Beta-bloqueadores e Farmacologia da Serotonina

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Aula 7 Beta-bloqueadores e Farmacologia da Serotonina – 17.09
Os beta-bloqueadores são fármacos com ação antagonista nos receptores beta-adrenérgicos.
Os receptores beta 1 são os principais receptores que irão mediar as respostas simpáticas no coração.
A ativação do beta 1 cardíaco tem efeito inotrópico e cronotrópico, aumentando a FC, a força de contração e o DC.
A inibição do beta 1 resulta em diminuição do DC e, consequentemente, da PA.
FÁRMACOS ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS SIMPATICOLÍTCOS – aqueles que inibem a função simpática.
Primeira geração – não seletivos que pegam beta 1 e beta 2
Segunda geração – seletivos pra beta 1 (antagonizam beta 1 com maior eficiência, mas também são capazes de se ligarem ao beta 2)
Terceira geração – podem ser beta 1 seletivos ou não seletivos, mas eles não tem ação somente no receptor beta (também podem ter ação no receptor alfa, indução de vasodilatação e redução da PA, regular estresse oxidativo – funções acessórias que contribuem no efeito terapêutico)
A importância farmacológica dos beta-bloqueadores está relacionada à ação beta 1.
A inibição de beta 2 vai interferir na musculatura lisa, na irrigação da musculatura esquelética e na broncodilatação (podendo até causar broncoconstrição, que seria um problema para pacientes asmáticas e portadores de DPOC).
Insuficiência cardíaca e pós IAM em que há necessidade de diminuição da carga do coração para não haver aumento da demanda de oxigênio – aumento do trabalho cardíaco, o coração demanda mais O2, o que pode ser complicado num quadro pós infarto.
Os betabloqueadores terminam com LOL.
Diminuição da velocidade de condução nos nós sinoatrial e átrio-ventricular.
O mecanismo pelo qual os beta-bloqueadores agem não é só pela redução do DC.
Alguns indivíduos hipertensos apresentam aumento da renina circulante.
O sistema renina-angiotensina-aldosterona promove aumento da PA.
A liberação da renina pelas células renais é estimulada pelo sistema nervoso simpático. 
Bloqueando os receptores beta adrenérgicos nos rins, haverá redução da produção de renina, interferindo hormonalmente na redução da PA.
Bloqueando receptores beta podemos controlar a quantidade de norepinefrina e os de terceira geração terão efeitos adicionais (óxido nítrico, regulação de canais de cálcio, ativação de beta 2, inibição de alfa 1...).
Celiprolol – bloqueia o beta 1 e estimula o beta 2 ao mesmo tempo (medicamento em estudo).
Síndrome de Ehlers_Danlos – alteração genética de colágeno e há aumento da elasticidade em diversos tecidos.
Pode levar à ruptura aórtica por perda da integridade da parede.
Bloqueando a glicogenólise e a lipólise, bloqueia a capacidade de estimulação simpática aumentar a glicose.
Sintomas de hipoglicemia – hálito cetônico, tremores, sudorese...
Os sintomas da hipoglicemia ficam “mascarados” com o uso de beta-bloqueadores.
Tremores podem ocorrer por ativação de receptores beta 2 da musculatura esquelética.
Pacientes diabéticos que fazem uso de beta-bloqueadores devem estar constantemente controlando e verificando a glicemia.
O carvedilol é um beta-bloqueador que tem efeito benéfico – não causa aumento de LDL nem de triglicerídeos.
PRIMEIRA GERAÇÃO (não seletivos que tem basicamente ação beta):
Pode gerar efeitos adversos no beta 2.
Angina – pacientes que precisam reduzir a demanda de oxigênio pelo músculo cardíaco.
Não reduz a dor durante a crise de enxaqueca, mas reduz o aparecimento de crises.
O hipertireoidismo pode ser caracterizado como aumento da atividade simpática – beta-bloqueador para reduzir aspectos dessa atividade simpática, principalmente no que diz respeito ao coração (evitar sobrecarga e elevação da FC). 
Altamente lipofílico – facilita atravessar a barreira hematoencefálica.
Biodisponibilidade de 25% (baixa) – fármaco de ingestão oral sujeito a metabolismo de primeira passagem (hepático).
Como o propranolol tem alta taxa de metabolismo hepático, devemos ter atenção no uso em pacientes com insuficiência hepática (pode não metabolizar, aumentar a concentração no organismo, podendo atingir doses tóxicas).
Hidrossolúvel – não ultrapassa a barreira hematoencefálica.
Glaucoma de ângulo aberto – aumento da pressão intraocular por aumento de humor aquoso na câmara anterior do olho.
Com bloqueio de receptores beta no corpo ciliar, temos redução da produção de humor aquoso – controle e ajuste do volume e pressão exercida pelo humor aquoso no olho.
No glaucoma de ângulo fechado a indicação é tratamento cirúrgico. 
O timolol não é seletivo, então ele pode apresentar efeito beta 2.
O colírio pode ser absorvido, ir pra circulação sistêmica e apresentar efeito beta 2 no paciente asmático.
Colinomiméticos – estimulam receptores muscarínicos que irão contrair o músculo ciliar.
Os fármacos que agem nos receptores precisam ter afinidade pelos receptores e os agonistas têm capacidade de ativar o receptor.
O agonista parcial não atinge 100% da resposta mesmo aumentando a dose administrada do fármaco (resposta de 1% a <100% são fármacos parciais).
O agonista parcial irá competir pelo sítio de ligação do receptor com o agonista pleno e vai atrapalhar a resposta do agonista pleno (irá agir como um antagonista).
O pindolol é um agonista parcial com eficácia baixa – ação beta-bloqueadora com pequena atividade simpática.
Utilizado em pacientes com propensão à bradicardia para prevenir bradicardia severa.
SEGUDA GERAÇÃO (seletividade beta 1, mas tem capacidade de se ligar a beta 2):
Dentro de uma dose terapêutica, irão se ligar preferencialmente a receptores beta 1 – cardioseletividade.
Em doses terapêuticas, o metoprolol possui afinidade de 50 a 100 vezes mais pelos receptores beta 1.
As enzimas CYP que realizam reações de fase 1 – mudam a estrutura do fármaco, inativando-o na maioria das vezes (a não ser que seja um pró-farmaco).
A CYP2D6 tem uma variabilidade grande entre os indivíduos da população – resposta diferente do indivíduo ao fármaco.
Mau metabolizador - CYP menos expressa ou de menor eficiência.
Enzimas de metabolismo não eficientes = acúmulo do fármaco por demora da metabolização tendo probabilidade de efeito tóxico.
Muitas vezes utilizado associado a um diurético.
Metabolizado no próprio sangue – muito rápido.
Utilizado em paciente com insuficiência cardíaca crônica.
TERCEIRA GERAÇÃO (além do antagonismo beta 1, possuem ação adicional vasodilatadora):
Pode inibir canais de cálcio – redução da contração cardíaca e de musculatura lisa.
Ação beta 2 agonista – redução das chances de ruptura da artéria.
Ação antioxidante – reduz a formação de radicais livres.
Algumas doenças cardiovasculares têm muitos componentes anti-inflamatórios.
Tendo mediadores inflamatórios, temos aumento de espécies reativas de oxigênio, que pode levar à lesão celular.
Ao bloquear o sinal de espécie reativa de O2, temos melhora em alguns casos.
Alguns beta-bloqueadores de terceira geração tem a capacidade (via beta 3) de produzir óxido nítrico (vasodilatação).
Proliferação de células musculares lisas – alguns insultos cardíacos em doenças cardiovasculares geram proliferação de células musculares e remodelamento que pode dificultar a função do coração ao longo do tempo.
A redução da proliferação de células musculares lisas e cardíacas proporciona melhora do paciente.
Bloqueio alfa 1 adrenérgico – favorece redução da resistência vascular periférica e redução da PA.
Aumento de NO – vasodilatação.
Beta 2 agonista – ação beta 2 agonista leve.
Bloqueio da entrada de cálcio – o cálcio é um potente íon que induz contração de musculatura cardíaca.
Bloqueio da entrada de cálcio favorece a vasodilatação e redução da PA.
Abertura dos canais de K+ - favorece a contração muscular.
Um isômero tem maior afinidade pelo receptor alfa e o outro isômero tem maior afinidade pelo receptor beta – antagonista.
A ação antagonista beta junto à ação antagonista alfa vai facilitar o efeito hipertensivo do labetalol tanto por redução do DC quanto por redução da resistência vascular.
Beta não seletivo.
Antagonista não seletivo – pegabeta 1 e beta 2.
Reduz DC e reduz RVP e, além disso, tem efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios.
Reduz espécie reativa de O2 – inibe o remodelamento do músculo vascular.
Sua ação vasodilatadora aumenta a eficácia como fármaco anti- hipertensivo.
Diminuição da demanda por O2.
Redução do DC para redução da pressão com que o sangue na aorta pra diminuir a chance de aumento da dissecção e possível rompimento aórtico.
Proteção do coração do paciente com hipertireoidismo.
Prevenção da enxaqueca – ação central. Fármacos que ultrapassam a barreira hematoencefálica.
Agem controlando a vascularização – vasodilatação.
Ansiedade de performance – gerada por descarga simpática.
A expressão de comportamentos do meio interno (taquicardia, sudorese...) aumentam a sensação de ansiedade (emoção). 
O uso off label de beta-bloqueadores reduz a ação da ansiedade, favorecendo a performance.
Fenômeno de Raynaud – diminuição de fluxo sanguíneo para a periferia e hipóxia.
O lúpus favorece o fenômeno de Raynaud.
A célula regula a quantidade de receptores dependendo do ligante.
Se bloqueamos os receptores beta, a célula vai aumentar a quantidade de receptores da célula (aumento da sensibilidade).
Retirando o beta-bloqueador de uma hora pra outra, teremos mais receptores e efeitos inotrópico e cronotrópico aumentado.
A retirada dos beta-bloqueadores deve ser feita de forma planejada (aos poucos) para que a célula vá ajustando a sensibilidade dela ao ligante.
O propranolol é beta-bloqueador não seletivo – pode causar broncoconstrição.
O verapamil é um inibidor de canais de cálcio. 
A prazosina é um antagonista alfa 1, que reduz a pressão arterial por vasodilatação (diminuição da RVP) e tem como efeito colateral a hipotensão ortostática.
A inibição de receptores alfa 1 não permite ajuste rápido de pressão.
O propranolol é não seletivo – beta 1 e beta 2.
Resposta – letra A.
FARMACOLOGIA DA SEROTONINA (5-HT):
A serotonina é importante no processo de comunicação celular.
Inicialmente foi identificada como uma molécula no plasma que levava à vasoconstrição.
Hoje em dia sabemos que ela é expressa em outros lugares e tem outras funções.
5-HT = 5-hidroxitriptamina
Células do SNC chamadas células enterocromafins ou cromafins intestinais – vão sintetizar serotonina (neuro-hormônio).
As plaquetas não produzem, mas acumulam serotonina por transportadores.
O triptofano (aminoácido precursor da serotonina) entra por ação de transportador da família SLC, será transformado em hidroxitriptofano e serotonina (5-HT).
A serotonina será colocada dentro da vesícula por ação do VMAT (transportador vesicular de monoaminas).
Depois será liberada e vai agir nos seus receptores.
Normalmente a serotinina é recaptada, mas ela também é alvo de degradação da MAO (monoamina oxidase).
O SERT é um transportador de serotonina específico que é um alvo farmacológico importante.
Fármacos que induzem a inibição da MAO irão aumentar a disponibilidade da serotonina (mas a MAO é inespecífica, degradando também outros neurotransmissores).
Os receptores da serotonina podem ser pré ou pós sinápticos e a maioria é acoplado à proteína G.
5-HT 1, 5-HT 2, 5-HT 4, 5-HT 5, 5-HT 6 e 5-HT 7 – acoplados à proteína G.
5-HT 3 – canal iônico.
Ainda existem subdivisões dentro de cada receptor.
Os neurônios do núcleo da rafe fazem sinapse em várias regiões do cérebro – neocórtex, cerebelo, amigdala, hipocampo...
Por ser precursora da síntese de melatonina, a serotonina também é reguladora de sono.
Um desbalanço da neurotransmissão serotoninérgica gera algumas patologias – depressão, por exemplo, apetite (obesidade).
Lorcaserina – proibido por desenvolvimento de câncer.
Ação em plaquetas – favorece a agregação plaquetária.
Contração do músculo liso vascular – vasoconstrição
Quando os receptores de serotonina são ativados, acontece um reflexo vagal que leva à bradicardia (receptores 5-HT 3).
A serotonina também controla a liberação de acetilcolina que também controla a peristalse – aumento da peristalse do TGI.
Ação indireta – aumentando serotonina na fenda sináptica, mas sem ser agonista e antagonista.
Muitas vezes antes do aparecimento da cefaleia ocorre uma fase chamada de aura.
O indivíduo que tem enxaqueca com a aura possui outras sintomatologias – sintomas visuais, diminuição da visão, visão borrada, halo preto, fotofobia, sensibilidade ao som.
Existem medicamentos desenvolvidos para tentar agir especificamente no peptídeo relacionado ao gene da calcitonina – inibindo o processo de extravasamento e ativação de terminações de dor.
Esses medicamentos, no entanto, apresentam efeitos adversos.
As triptanas diminuem não só a cefaleia, mas também os eventos associados à enxaqueca.
São medicamentos úteis durante a crise aguda da enxaqueca.
Os receptores 5-HT 1B e 5-HT 1D são pré-sinápticos – inibe a liberação dos peptídeos vasoativos, reduzindo o processo de vasodilatação.
Em gramíneas e trigo existem fungos Clavíceps purpúrea (esporão do centeio) que produzem alcaloides que se ligam a receptores de serotonina.
O LSD é um composto sintético que foi desenvolvido a partir dos moldes dos alcaloides do esporão do centeio.
Receptor H1 = receptor de histamina.
Efeitos adversos pelo antagonismo da resposta serotoninérgica.
SERT – transportador para recaptação específico de serotonina.
Existem outras classes que agem via transportador de serotonina, mas que não específicos para o SERT.
Os antidepressivos tricíclicos inibem o SERT e o NET também (noradrenalina).