Complicações DM2

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SP 03
Resultados laboratoriais: 
Hemograma: Anemia normocistica e normo 
Hematocrito 23% 
Hemoglobina 8g/% 
Glicose 189mg/, 
Hemoglobinagclicada 13% 
 Uréia 86mg/dl
Creatinina 2,8 mg/dl
Sódio 140 mEq/L
Ca 9,2 mg/dl (8,8 a 10,6)
Fosforo 4,5 mg/dl (2,5 a 4,5)
EAS: proteinuria, microalbuminuria ,
TFG: 29 mL/min – estágio 4
 ECG: Sobrecarga ventrivular esquerda
 Fundoscopia: artérias em fios de prata e fios de cobre, cruzamento av patológico, exsudatos algodonosos,
TD: Xerose: Deriva da palavra xeróse que em grego significa seco, sendo assim, o ressecamento patológico da pele (xerodermia). 
 Unhas half-and-half: 
Objetivos: 
Complicações microvascular do DM2 ok
Conceituar ITU
Neuropatia diabética
Nefropatia diabética
Insuficiência renal crônica
COMPLICAÇOES MICROVASCULARES DA DM2:
	As complicações crônicas do DM afetam muitos sistemas orgânicos e são responsáveis pela maior parte da morbidade e da mortalidade associada a essa doença. As complicações crônicas podem ser divididas em vasculares e não vasculares. As complicações vasculares do DM são subdivididas em microvasculares (retinopatia, neuropatia e nefropatia) e macrovascular ( doença arterial coronariana –DAC-, doença arterial periférica –DAP e doença vascular cerebral). As complicações não vasculares incluem problemas como gastroparesia, infecções e alterações cutâneas. 
	O risco de complicações crônicas aumenta com função da duração e do grau de hiperglicemia. Assim a hiperglicemia é um fator etiológico importante responsável pelas complicações do DM, porém o mecanismo pelo qual ela induz uma disfunção celular e orgânica é desconhecido. Pelo menos 4 teorias, que não são mutuamente exclusivas foram propostas para explicar de que maneira a hiperglicemia poderia induzir as complicações crônicas do DM. São elas:
➔	Aumento da atividade da via metabólica dos polióis; alguns tecidos não requerem insulina para o transporte da glicose e com isso a hiperglicemia existente no meio extracelular leva a um aumento da glicose intracelular. Esse excesso de glicose é metabolizado pela enzima aldose redutase a sorbitol, com consumo do cofator NADPH. O NADPH também é requerido pela enzima glutationa redutase na reação que regenera a glutationa reduzida (GSH)– importante antioxidante celular. Dessa forma a célula fica mais suscetível ao estresse oxidativo.
➔	Formação de produtos finais de glicosilação avançada (AGE); são formados como resultado das reações não enzimáticas entre os percursores dicarbonil derivados da glicose com os grupos amino das proteínas intracelulares e extracelulares. A taxa natural da formação do AGE é mais acelerada na presença de hiperglicemia. O AGE se liga a um receptor específico RAGE, o qual é expresso nas células inflamatórias, no endotélio e no músculo liso vascular. Os efeitos dessa ligação AGE-RAGE são:
- Liberação de citocinas e dos fatores de crescimento pró-inflamatórios dos macrófagos
-Geração de espécies reativas de oxigênio nas células endoteliais
- Atividade pró coagulante nas células endoteliais e nos macrófagos
- Proliferação das células musculares lisas vasculares e síntese da matriz extracelular.
Além dos efeitos mediado pelos receptores os AGEs podem interagir com proteínas da matriz extra celular. A ligação cruzada me moléculas de colágeno tipo I nos grandes vasos diminui sua elasticidade, o que pode predispor estes vasos ao rompimento pelo estresse e à lesão endotelial. A ligação cruzada do colágeno tipo IV induzida por AGE na membrana basal diminui a adesão das células endoteliais e aumenta o extravasamento de liquido. As proteínas cruzadas pelos AGEs são resistentes a digestão proteolítica. Os componentes da matriz modificados pelo AGE também aprisionam proteínas plasmáticas ou intersticiais, como LDL, acelerando a aterogênese.
➔	Ativação da proteinocinase C (PKC); ativada intracelular por íons de Ca e pelo segundo mensageiro diacil glicerol ( DAG). A hiperglicemia intracelular estimula a síntese de novo DAG a partir de intermediários glicolíticos, e causa, assim, a ativação da PKC, cujas consequências são:
- Produção do fator de crescimento endotelial vascular pró angiogênico (VEGF), implicando na neovascularização caracterizando a retinopatia diabética.
- Níveis elevados de vasoconstrictor endotelina-1 e níveis diminuídos do vasodilatador NO, decorrentes da expressão diminuída da óxido nítrico sintase endotelial.
- Produção de fatores pró fibrogênicos como (fator de crescimento transformante) TGF-β, levando à deposição aumentada de matriz extracelular e material da membrana basal.
-Produção de PAI-1, levando á fibrinólise reduzida e a possíveis episódios oclusivos vasculares.
- Produção de citocinas pró-inflamatórias pelo endotélio vascular.
➔	Aumento da atividade metabólica das hexosaminas, com geração de uridina difosfato-N-acetilglicosamina e a resultante alteração na expressão de mediadores como TGF-β e PAI-1
NEFROPATIA DIABÉTICA (ND):
Acomete cerca de 1/3 dos pacientes com DM2. 
Fisiopatologia: O acometimento glomerular inicia-se depois de 5 a 10 anos de doença. Sabe-se que além das alterações morfológicas, a hemodinâmica glomerular e a composição química dos componentes glomerulares encontram-se alterados. 
	A hiperglicemia crônica causa lesão renal por diferentes mecanismos, sendo eles: 
Fatores metabólicos:
- Os produtos finais da glicação avançada (AGE) podem promover alterações na estrutura e função dos componentes da matriz extra celular dos glomérulos (ECM) ao interagir com suas proteinas, contribuindo para ocorrência final de oclusão glomerular. 
- Na via dos poliois, a glicose é reduzida à sorbitol que causa dano celular por meio dos seguintes mecanismos: estresse hiperosmótico para as células, diminuição da mioinositol intracelular e redução da atividade da ATPase Na/K dependente. 
- O aumento da DAG ativa a PKC que gera diminuição da síntese de oxido nítrico pelo endotélio e aumenta a endotelina-1 causando anormalidades no fluxo; aumenta o inibidor do ativador de plasminogênio (PAI-1) diminuindo a fibrinólise e gerando oclusão vascular; estimula a formação de espécies reativas de oxigênio (que levam à sinalização da apoptose dos podócitos) , aumenta a expressão de genes pró-inflamatórios, via aumento do fator de transcrição NF-kB, estimula fatores de crescimento do endotélio vascular (VEGF) e citocinas (TGF-beta) que levam ao aumento da permeabilidade vascular e da angiogênese que contribuem para hipertrofia glomerular, além de inibir a produção de nefrina (molécula moduladora do rearranjo do citoesqueleto dos podócitos) levando à albuminuria. 
	Fatores hemodinâmicos:
	A glicose é reabsorvida junto com o sódio no túbulo proximal, logo no estado de hiperglicemia há aumento da reabsorção de sódio e água aumentando a volemia que promove a liberação do peptídeo natriurético atrial, cujo efeito é a dilatação da arteríola aferente, aumento o fluxo glomerular. Além disso, a hiperglicemia estimula e aumento do fluxo glomerular ativam o sistema renina-angiotensina-aldosterona, sendo que as células da arteríola eferente são muitos sensíveis à Angiotensina II, tornando-as vasocontrictas. Culminando no aumento da pressão hidrostática glomerular, potencializando o ritmo de filtração glomerular. 
Histologia: 
	A ND é marcada histológicamente pela expansão mesangial. Na sua fase inicial é caracterizada por acréscimo do número de células mesangiais, espessamento da membrana basal glomerular (MBG) e aumento do depósitos de componentes da matriz extracelular, principalmente colágeno IV, V e fibronectina. Posteriormente, ocorre perda generalizada da celularidade mesangial, com deposição de colágeno IV de forma nodular ou difusa, o que é denominado glomeruloesclerose difusa ou nodular. 
	A glomeruloesclerose cursa também com isquemia tubulointersticial,levando à fibrose intersticial e atrofia tubular. Essa isquemia no interstício renal favorece a ocorrência de necrose 
da papila renal. Existe uma lesão tubular quase que patognomônica da nefropatia diabética, denominada lesão de Armanni-Ebstein, caracterizada pelo acumulo de glicogênio e vacuolização das células da alça de Henle e do túbulo coletor. A arteioloesclerose hialina associa-se com frequência à glomeruloesclerose diabética na DM2, trata-se do espessamento da parede arteriolar por um material hialino, decorrente de proteínas extravasadas do plasma. 
Manifestações clinicas: 
	A nefropatia diabética produz sinais clínicos tardiamente, quando as possibilidades de intervenção já são limitadas. Portanto, a vigilância dos sinais laboratoriais, em especial a microalbuminuria pela reação albumina/creatinina, merece antenção especial. 
	Durante a fase proteinurica, a hipertensão arterial é comumente identificada. O edema generalizado (anasarca) pode ocorrer mesmo na ausência de proteinuria nefrotica ou hipoalbuminemia. Devido a ↓ da TFG , lembrando que a insulina é depurada pelos rins, ocorre episódios de hipoglicemia (DM auto controlado pela nefropatia) . 
	Quando a TFG se aproxima de 15ml/min sintomas habituais de síndrome uremica se manifestam: anorexia, náusea, vômitos, pericardite, polineuropatia periférica de predomínio sensitivo, encefalopatia, dispneia, edema e derrames cavitariso, HÁ de difícil controle, anemia. 
História natural: 
Estágio I – Fase inicial: Hipertrofia renal e hiperfiltração glomerular (TFG 120 -170ml/min). Essa fase não é preditora de nefropatia diabética, pois apenas 20 – 40% evolui para fase II ao longo dos próximos 10 anos. 
Estágio II – Fase silenciosa: Microalbuminuria (AUE 30 – 300mg/dia) apenas após exercício, infecção urinária ou doença febril aguda. 
OBS: A microalbuminuria não é detectada no EAS, somente através da razão albumina/creatinina (>30mg/g) na urina coletada pela manhã. 
Estágio III – Fase da nefropatia incipiente: Microalbuminuria persistente, ou seja , o resultado deve se repetir em pelo menos duas de três amostras de urina, colhidas num período de 3 a 6 meses. Esta fase já representa disfunção endotelial
Estágio IV – Fase de nefropatia clinica: Macroalbuminúria (QUE >300mg/dia) – também chamado de proteinuria ou albuminuria- em pelo menos duas dosagens e proteinuria (≥ 3,5g/24h) no exame sumario de urina (EAS) e hipertensão arterial. Além disso, nesta fase surge o primeiro sinal clinico, o edema periférico . Neste caso não é necessário biópsia renal para confirmar a doença. 
Estágio V – Fase da doença renal em estágio terminal: Também chamada fase de azotrenia. Caracterizada por diminuição drástica da TFG (<40ml/min) com inicio da elevação da creatinina serica (≥10mg/dl). Essa fase ocorre, em média, 4-6 anos após a fase da proteinuria declarada. Nesse momento, a evolução para a Síndrome Urêmica e rins em estado terminal é a regra, ocorrendo em média após 2-3 anos. 	
Fatores de risco: 
Duração do diabetes: Geralmente surge após 30 anos de doença
Microalbuminuria e HA
Genético
Mau controle glicêmico 
Tabagismo
Hipercolesterolemia
Obesidade
Obstrução urinaria
Infecção urinaria de repetição
Uso de fármacos nefrotóxicos
Diagnóstico: 
	Nos portadores de DM2, deve-se pesquisar albuminuria por meio de urinálise na primeira consulta e depois anualmente. Se o exame sumário de urina apresentar positividade para proteína, deve-se quantifica-la na urina das 24 h, em que valores >500mg/dia indicam nefropatia clinica. Caso a urinálise seja isenta de proteína, faz-se o rastreamento pra microalbuminuria, preferencialmente pelo método da medida da relação albumina-creatinina em uma amostra isolada ao acaso ou do período noturno.
Antes de rotularmos o paciente como paciente como portador de ND devemos excluir outras condições que possam determinar aumento da excreção urinaria de albumina. Além disso, como essa excreção sofre variação de um dia para o outro, recomenda-se realizar duas a três dosagens , em 3 a 6 meses, para confirmar ou não ND. 
Tratamento: 
TERAPEUTICO: 
Considerando-se a elevada morbidade da ND, torna-se prioritária a adoção de medidas preventivas para o seu aparecimento e progressão, medidas estas organizadas de acordo com o estágio da ND. 
Nos estágios I e II a lesão renal é praticamente reversível, desde que existam controle glicêmico e pressórico rigorosos e reversão da hipertrofia. Nestes casos o bloqueio do sistema renina-angiotensina tem sido útil, com uso de trandolapril (inibidor da enzima conversora de angiotensina- IECA) e o olmesartana (bloqueador do receptor de angiotensina- BRA). 
Quando há microalbuminuria, estágio III, deve-se procurar otimizar o controle glicêmico e se isso não for suficiente introduzir um IECA, mesmo em normotensos, além de controlar adequadamente os níveis pressóricos, se o IECA não for bem tolerado pode-se substituir por BRA. Assim, objetiva-se estabilizar a microalbuminuria e ter menor progressão pra macroalbuminuria. 
No estágio IV (nefropatia clinica) a intervenção terapêutica pode reduzir a velocidade de progressão da ND. 
CONTROLE DA GLICEMIA:
As metas especificas para o bom controle glicêmico propostos de ADA incluem glicemia pré-prandial e de jejum entre 90 e 130mg/dl, pós-prandial<180mg/dl e níveis de HbA1c<7%. A HbA1c tem sua acurácia reduzida da DRC, pois níveis aumentados de ureia formam um composta (hemoglobina carbamilada – HbCa) que pode ser difícil de distinguir da HbA1c. Além disso, a HbCa junto com a acidose metabólica, pode elevar falsamente os níveis de HbA1c. Por outro lado a hemólise, deficiência de ferro e redução de meia vida das hemácias podem reduzir falsamente a HbA1c. Dessa maneira é preferível utilizar a avaliação pela frutosamina em pacientes com uremia.
CONRTOLE DA PA:
Segundo a ADA a meta deve ser manter a PA< 130/80mmHg, desde que isso não resulte em hipotensão ortostática. Para pacientes com proteinuria>1g/24h e creatinina elevada, tem sido preconizado níveis tensionais mais baixos (125/75mmHg). Os medicamentos mais utilizados são IECA (captopril, atenolol) e BRA (losartana, valsartana. 
RESTRIÇÃO PROTEICA:
A ADA recomenda uma restrição preteica moderada, ou seja, uma dieta com 0,8g de ptn/kg/dia para paciente com ND clinica. Já o com ND avançado a redução da ingestão proteica deve ser 0,6 g de ptn/kg/dia. 
DISLIPIDEMIA:
Os níveis lipídicos desejáveis são triglicerídeos <150mg/dl, colesterol total<200mg/dl e LDL<100mg/dl. Através do suo das estatinas . 
RETINOPATIA DIABÉTICA:
 O comprometimento ocular pode se manifestar na forma da retinopatia, cataratas ou glaucoma. 
A retinopatia é o padrão mais comum, aparecendo em cerca de 5-8 anos do início da hiperglicemia. Ela pode ser apresentar duas formas: Retinopatia Não Proliferativa ou Retinopatia Proliferativa;
Na microcirculação da retina, a hiperglicemia pode contribuir para contribui para a perda de pericitos, que associada a menor adesão endotelial, contribui para formação de microaneurismas, favorecendo ao edema. Ocorre ainda expansão de zonas avasculares entre capilares, modificando o aporte sanguíneo, levando a instalação de áreas de hipóxia crônica, contribuindo para proliferação vascular.
Retinopatia Não Proliferativa (De Fundo): É a forma mais frequente de RD, sendo encontrada em 90% dos casos. A lesão inicial ocorre no endotélio da microvasculatura, tornando-o mais frágil, o que leva a formação de Microaneurismas.
O aumento da permeabilidade vascular permite o extravasamento de material proteináceo e lipídico, levando ao aparecimento de Exsudatos Duros.
Com o tempo e progressão da doença há edema, proliferação transluminal, e obliteração de pequenos vasos.
Assim se manifesta com hemorragias entrar-retinianas, exsudatos, microaneurismas, dilatações venosas e edema.
1. Exsudatos Retinianos: Podem ser “moles” (microinfartos) ou “duros” (depósitos de proteínas plasmáticas e lipídios).
2. Microaneurismas: São dilatações saculares dos capilares coroidaisda retina, que tendem a ocorrer em pontos focais de enfraquecimento, resultando da perda de perícitos.
	TIPO
	MANIFESTAÇÕES 
	LEVE
	Microaneurismas + Exsudatos Duros + Hemorragias em Chama de Vela
	MODERADA
	Mais que a RD Leve e menos que a RD Grave
	GRAVE (PRÉ-PROLIFERATIVA)
	Há mais de 20 hemorragias em cada um dos 4 quadrantes e/ou alterações
Microvasculares intrarretinianas em pelo menos 1 quadrante.
Retinopatia Proliferativa: É um processo que engloba a neovascularização, fibrose e retração dos vasos, que pode culminar em amaurose, caso haja comprometimento da mácula.
Pode surgir hemorragias vítreas devido a ruptura de capilares recém-formados, além disso, esses novos capilares podem puxar a retina para fora levando ao descolamento da retina por tração. Por fim a formação da fibrose leva a formação de glaucoma agudo.
Assim a amaurose pode ocorrer devido a deslocamento retiniano, hemorragia vítrea e glaucoma agudo.
Triagem: O diagnóstico é feito através de diversos métodos como: Fotografia de Fundo de Olho, Oftalmoscopia Indireta (Com ou Sem Dilatação com Tropicamida) e Biomicroscopia Indireta.
O exame de fundocopia deve ser feito em todo o paciente com diagnóstico de DM, após isso deve ser repetido anualmente para aqueles que não apresentam retinopatia e semestral para os que apresentarem retinopatia.
Tratamento: É preciso grande controle glicêmico e da HAS.
Na presença de RD Não-Proliferativa, é fotocoagulação a laser localizada, com o objetivo de prevenir que a lesão atinja a mácula. Além disso, pode ser feito em associação os fármacos antiangiogênicos, os anticorpos monoclonais anti-VEGF, que podem ser usados para o tratamento do edema macular no paciente diabético.
Já na RD Proliferativa o procedimento e fotocoagulação com laser panretiniana, com o objetivo de levar a regressão dos neovasos.
Caso a fotocoagulação não seja eficaz, como nas trações vitreomaculares, hemorragias vítreas e deslocamentos tracionais macular, é indicado a vitrectomia.
DOENÇA RENAL CRÔNICA (DRN):
A prevalência aumentada de diabetes mellitus e hipertensão arterial sistêmica (HAS), responsável por cerca de 70% dos casos de DRC, associada ao envelhecimento da população contribui para o aumento no número de pacientes com DRC. A doença tem caráter progressivo, e a evolução natural para falência renal e necessidade de TRS (diálise e transplante renal) tem sido o infortunado desfecho mais freqüentemente observado. No Brasil, a nefropatia hipertensiva e a glomeruloesclerose diabética são, respectivamente, as principais causas de DRC. 
O termo doença renal crônica (DRC) engloba um espectro de processos fisiopatológicos diferentes associados à “dano renal” (detectado pela presença de albuminuria ≥ 30mg/dia, ou alterações equivalentes) e/ou “perda da função renal” (definida como TFG<60ml/min/1.73m²) por um período maior ou igual a 3 meses.
A doença renal crônica é um processo patológico lentamente progressivo onde não ocorre regeneração do parênquima renal, e por isso, a perda de nefrons é irreversível. Exceção à regra, onde a doença renal crônica pode se instalar de forma aguda são: necrose cortical aguda e glomerulonefrite rapidamente progressiva. 
Na atualidade, o Estadiamento da DRC tem sido feito conforme o sistema proposto pelo KDIGO. Essa classificação permite estratificar o paciente quanto ao risco de complicações da DRC. É baseada na TFG e no grau de albuminuria, uma vez que este último parâmetro é capaz de predizer o prognóstico independentemente da TFG. 
Exemplos: G1A2 (TFG normal, porem presença de dano renal); G3aA1 (DRC leva a moderada); G5DA3 (falência renal “proteinurica” em dialise). 
	Todas as nefropatia crônicas, após um período de 3-20 anos, podem evoluir para a chamada Doença Renal em Fase Terminal (DRFT), em que se observam níveis residuais de TFG (<15% do normal). Neste momento, a histopatologia renal perde as características especificas da nefropatia inicial, apresentando uma alteração universal: fibrose glomerular e intersticial, aliada à atrofia do túbulos (ou seja, perda total dos nefrons). O paciente, então, apresenta diversos sinais e sintomas que compõem a Síndrome Uremica, e a terapia de substituição renal torna-se imprescindível para sua sobrevivência. 
OBS: Como já foi dito, para determinar o estágio da DRC, é necessário estimar a TFG. Que pode ser calculada por duas equações: 
1-	Equação estabelecida pelo estudo Modification of Diet in Renal Diasease :
TFG estimada (mL/min/1,73m²)= 1,86 x (Pcr)-1,154 x (idade)-0,203
Multiplicado por 0,704 se for mulher e 1,21 se for afroamericano. 
2-	Equação de Cockcroft-Gault
Depuração de creatinina estimada (mL/min)= (140 – idade x peso kg)/ 72 x Pcr (mg/dl)
Multiplicado por 0,85 se for mulher 
Obs: Pcr= concentração sérica de creatinina. 
Fisiopatologia:
	Com a diminuição da massa renal os nefrons remanescentes ficam sobrecarregados, a fim de excretar além das suas cargas básicas de solutos, excretar também os solutos que os nefrons perdidos excretariam, processo conhecido como hiperfiltração adaptativa. No entanto, em longo prazo, esse processo adaptativo (hiperfiltração e hipertrofia) mediado por hormônios vasoativos, citocinas e fatores de crescimento, tornam-se deletérias. A tensão mecânica constante sob a parede do capilar, devido o aumento da pressão e do fluxo sanguíneo, gera dano na arquitetura dos glomérulos, culminando com o aumento da permeabilidade e perda da seletividade da barreira glomerular. Além disso, o estiramento mecânico das células mesangiais e endoteliais predispõe a produção aumentada de TGF-beta, de componentes da matriz extracelular e angiotensinogênio (consequente aumento de angiotensina II). 
	Neste processo a angiotensina II interfere nas reações hemodinâmicas intraglomerulares, e também tem efeito imunomodulador, estimulando a síntese de diversos fatores de crescimento, induzindo a proliferação de células mesangiais e o acumulo de matriz extracelular. 
	Por fim, todo esse processo culmina com proteinuria, esclerose glomerular e agravamento da perda de massa renal. 
Síndrome uremica: Os principais mecanismos fisiopatológicos da síndrome uremica são: 
→ ACÚMULO DE TOXINAS NITROGENADAS DIALISAVEIS: A disfunção renal grave leva ao acumulo de substancias toxicas endógenas, algumas das quais podem ser filtradas pela membrana de dialise. As moléculas filtráveis são aquelas que tem peso molecular inferior a 500 daltons e passam pelos poros finos de dialise. 
	Atualmente, centenas de substâncias nitrogenadas com peso molecular <500 daltons, derivadas do metabolismo proteico, são encontradas em altos níveis na circulação de pacientes uremicos. Todas provavelmente tem efeito tóxico. São elas: 
- Uréia: é a substancia de maior concentração urinaria, e representa 80% de todo nitrogênio eliminado pela urina. Apresenta efeito toxico apenas quando em altas concentrações (>380mg/dl). Sua toxicidade é primariamente gastrointestinal (anorexia, náuseas e vômitos) e hematológicas (sangramento). É importante ressaltar que, apesar de baixa toxicidade, seus níveis elevam-se juntamente com os de outras substancias nitrogenadas toxicas e, por conseguinte, ela pode ser usada como marcados substituto da síndrome uremica. Os sinais e sintomas da síndrome uremica costumam ocorrer com ureia sérica > 180mg/dl em não diabéticos e > 140mg/dl em diabéticos. 
- Compostos guanidínicos: Depois da ureia são os de maior concentração no soro uremico. As principais substancias desse grupo são acido guanidinoacetico, acido guanidinosuccinico (inibe a ativação plaquetaria), metilguanidina e a creatinina (desprovida de efeito toxico). 
- Compostos aromáticos: Podem ser ácidos ou aminas, acido fenólico, benzoico, fanilacetico, indolacetico. Os fenóis e indois possuem carga negativa, portanto seu aumento contribui para o aumento do ânion gap na insuficiência renal. 
- Aminas alifáticas: 
- Poliaminas. 
→ PERDA DA FUNÇÃO ENDÓCRINA: Vários sinais e sintomas da Síndrome Uremica são causados por desequilíbrioshormonais. O principal parece ser a elevação dos níveis de Paratormonio (PTH).
	A produção de PTH pelas paratireoides é controlada por: calcitriol (forma ativa da vit. D) através de um feed back negativo; níveis séricos de fosfato; e níveis séricos de cálcio ionizado. Em fases precoces da DRC, quando a TFG <40ml/min, o fosfato começa a ser retido e precisa ser filtrado em excesso pelos nefrons remanescentes, um fenômeno sabidamente inibitório da produção de calcitriol pelas células tubulares proximais. A queda na produção de calcitriol estimula a produção de PTH. Quando a TFG <20ml/min surge a hiperfosfatemia (P>4,5mg/dl), um fator que também estimula a síntese de PTH. O PTH é considerado uma verdadeira toxina uremica e contribui para quase todos os sinais e sintomas da síndrome.
	Além disso, o rim possui função endócrina produzindo eritropoietina e calcitriol, que repercutem através da anemia uremica e osteodistrofia renal e na miopatia uremica. 
	A deficiência na produção de amônia (NH3) pelo parênquima renal contribui para acidose metabólica. E o déficit da produção de oxido nítrico para hipertensão.
Fatores de risco: Os fatores que aumentam o risco de desenvolver DRC, mesmo em indivíduos com TFG normal são: hipertensão, DM, doença autoimune, idade avançada, descendência africana, historia familiar de doença renal, episodio pregresso de lesão renal aguda e existência de proteinuria, sedimento urinário anormal ou anormalidade estruturais do trato urinário. 
Manifestações clinicas e laboratoriais da DRC e uremia: Dá-se o nome de síndrome uremica ao conjunto de sinais de sintomas que aparecem na insuficiência renal grave, quando a filtração glomerular esta < 30ml/min. 
Desequilibrio hidroeletrolítico: O rim é responsável pelo equilíbrio hidroeletrolítico e acido básico do corpo. Ou seja, ele é capaz de manter o conteúdo corporal de agua, eletrólitos e H+, a despeito da variação da ingesta. 
Na insuficiência renal crônica, à medida que a filtração glomerular se reduz, um mecanismo de adaptação faz aumentar a fração excretória de cada nefrina remanescente, de forma a manter a capacidade de excreção renal total e garantir o equilíbrio hidroeletrolítico. Entretanto, quando a filtração chega a valores muito baixos, compatíveis com a síndrome uremica, a regulação hidroeletrolítica torna-se limitada. 
O aumento da fração excretória de sódio é estimulado por uma retenção inicial de sódio, o que mantem o paciente em um estado hipervolemico. Que, por sua vez, estimula a liberação do peptídeo atrial natriurético e suprime o sistema renina-angiotensina-aldosterona, promovendo o aumento da fração excretória de sódio.
Os distúrbios hidroeletrolíticos mais comuns na síndrome uremica são: hipervolemia, hiponatremia, hipercalemia, acidose metabólica, hiperfosfatemia, hipermagnsemia, hipocalemia. 
Da mesma forma que o rim doente tem dificuldade para eliminar os “excessos”, também não é capaz de lidar com a falta nos estados de privação. Ou seja, não conseguem reduzir a fração excretora para níveis normais
→ Balanço de sódio: Quando a filtração glomerular está abaixo de 10ml/min, e na ausência de uma restrição adequada na dieta, ocorre a retenção renal de sódio e, consequentemente, o estado hipervolemico. Cujas consequências são: HAS, edema generalizado ( o edema renal distribui-se não só pelas áreas dependentes de gravidade – mmii e bolsa escrotal- mas também na face e região periorbitária).
→Balanço de água: O rim normal é capaz de eliminar quantidades variáveis de água livre, ao modificar, conforme a necessidade, a osmolaridade urinária. Quando a filtração glomerular está abaixo de 10ml/min um consumo de agua acima de 2-3L/dia já pode ser suficiente para promover retenção de água livre, diluindo o sódio plasmático – hiponatremia. 
→ Balanço de potássio: A retenção de potássio é comum apenas quando a filtração glomerular esta abaixo de 5-10 ml/min. A uremia inibe a entrada de potássio nas células, devido a queda da atividade da enzima NaK-ATPase da membrana celular. Por essa razão o paciente uremico não tolera uma carga aguda de potássio, pois perdeu a principal defesa imediata contra a hipercalemia – o tamponamento celular. Condições que predispõem a liberação de potássio das células pode acarretar hipercalemia em níveis perigosos, e são: infecção grave cirurgia, trauma, acidose metabólica, uso de beta bloqueadores. 
Desequilibrio acido básico: O rim saudável excreta 7–10 mEq de ácidos produzidos diariamente pelo metabolismo proteico. Essa excreção do H+ é realizada no nefron distal, por secreção tubular, regenerando no plasma 1 HCO3- para cada H+ secretado no lumem. 
Para que o H+ seja de fato excretado na urina ele precisa se ligar a uma base urinária, geralmente a amônia, formando o íon amônio. 
Na insuficiência renal crônica, quando a filtração glomerular está abaixo de 20ml/min a produção renal de amônia começa a cair. Com isso a eliminação urinaria de H+ torna-se prejudicada. Nesse momento começa a surgir uma acidose metabólica hiperclorêmica (ânion gap normal). 
O aumento de cloreto é para compensar a queda do bicarbonato, de forma a manter o equilíbrio eletroquímico do plasma. O pH dependera da compensação respiratória. A acidose metabólica crônica promove desmineralização óssea, pois o H+ é tamponado no osso, em troca da liberação de cálcio e fosfato.
Quando a filtração glomerular está abaixo de 5-10ml/min, surge a acidose com ânion gap aumentado. Neste caso o cloreto sérico está normal e o aumento do ânion gap é decorrente da retenção do ânion sulfato, proveniente da dissociação do ácido sulfúrico.
Um dos grandes problemas da acidose metabólica na uremia crônica é a aceleração do catabolismo proteico, que contribui para perda de massa muscular típica desses pacientes. 
Para evitar as complicações crônicas da acidose metabólica a reposição do bicarbonato de cálcio esta indicada quando o bicarbonato plasmático for ≤ 20 mEq/L. 
Manifestações gastrointestinais: O trato gastrointestinal é muito afetado pela uremia, com frequência respondendo pelos principais sintomas da síndrome, Em geral, a anorexia e o sintoma mais precoce, seguem-se náuseas, plenitude abdominal e vômitos. Estes podem ser explicados por dois fatores: gastrite uremica e a gastroparesia uremica. A disgnesia (percepção de gosto amargo na boca) é decorrente da transformação de ureia, por bactérias na saliva, em amônia. 
O comprometimento da mucosa intestinal, tanto no delgado como no cólon, pode levar a um quadro de diarreia uremica, bem como íleo uremico (distensão abdominal e cólicas). São causados pela inflamação da mucosa, com redução no tamanho das vilosidades, acrescida de uma série de outros fatores, como disautonomia, supercrescimento bacteriano e deficiência de vitamina D.
Hemorragia digestiva, tanto alta (hematêmese ou melena) quanto baixa (hematoquezia ou enterorragia), podem ocorrer como complicações da uremia. É explicado pela inflamação uremica da mucosa gastrointestinal, que pode evoluir com erosões ou ulcerações, e pelo distúrbio plaquetários da uremia. 
Manifestações neurológicas:
→ Envolvimento do sistema nervoso central: Estão entre as mais comuns e debilitantes complicações da síndrome uremica, podendo, até mesmo, levar ao óbito. Os sintomas mais graves costumam ocorrer quando a filtração esta abaixo de 10ml/min.
	Na uremia aguda o paciente pode apresentar desorientação, letargia, confusão mental, surto psicótico, delirium, associados a sinais de encefalopatia metabólica, como nistagmo, disartria, mioclonia espontânea – Encefalopatia uremica aguda. 
	Na uremia cronia, o distúrbio mental dente a ser insidioso e mais sutil nas fases inicias. Observa-se disfunção cognitiva progressiva, caracterizada por amnesia anterógrada, dificuldade de concentração, alteração do comportamento ou de personalidade, sonolência ou insônia. Alguns pacientes desenvolvem apraxia motora, afasia ou agnosia, uma síndrome demencial semelhante ao mal de Alzheimer. – Encefalopatiauremica cronica. 
→ Nervos periféricos: Trata-se de uma poli neuropatia axonal, sensorimotora, simétrica e com predomínio distal e de membros inferiores. Os sintomas iniciais são de parestesia nos pés, tipo agulhada, que costumam piorar a noite. O exame físico revela hipoestesia em bota. A perda dos reflexos tendinosos distais – hiporreflexia de Aquileu. Caso a uremia não seja prontamente tratada o quadro evolui com perda de força distal e atrofia muscular gerando dificuldade de marcha. A neuropatia pode atingir os membros superiores, levando a parestesia e hipoestesia na distribuição em luva. 
→ Sistema nervoso autônomo: Síndrome da disautonomia onde o controle da PA e FC podem estar alterados, levando à hipotensão postural, frequência cardíaca fixa. A perda da influência vagal sobre o sistema de condução cardíaco pode predispor a arritmias malignas e à morte. Outras manifestações são: anidrose, impotência, distúrbio gastrointestinal. 
Hipertensão arterial sistêmica: 
Manifestações cardíacas e pericárdicas: 
→ Doença vascular isquêmica: O estado inflamatório associado à perda da função renal é refletido pelos elevados níveis circulantes dos reagentes de fase aguda, como as citocinas inflamatórias e a proteína C reativa, com reduções correspondentes dos "reagentes negativos da fase aguda" como albumina e fetulna séricas. O estado inflamatório parece acelerar a doença vascular obstrutiva e os níveis baixos de fetuína podem predispor às calcificações vasculares mais rápidas, principalmente na vigência de hiperfosfaternia. Outras anormalidades detectadas nos pacientes com DRC podem agravar a isquemia miocárdica, como a hipertrofia ventricular esquerda e doença da microvascular. A reserva coronariana, definida como aumento do fluxo sanguíneo coronariano em resposta às demandas aumentadas, também fica reduzida. Há quantidades reduzidas de óxido nítrico disponível em razão da concentração elevada de dirnetil-1-arginina assimétrica e da remoção mais rápida pelas espécies reativas do oxigênio.
→ Insuficiencia cardíaca congestiva : A função cardíaca anormal resultante da isquemia miocárdica, da hipertrofia ventricular esquerda e da miocardiopatia avançada, somada à retenção de sal e água que pode ocorrer com a DRC, frequentemente causa insuficiência cardíaca ou até mesmo episódios de edema pulmonar. A insuficiência cardíaca pode ser devida à disfunção sistólica, diastólica ou ambas.
→ Hipertensão e hipertrofia ventricular esquerda: Hipertensão é uma das complicações mais comuns da DRC. Em geral, a hipertensão começa nos estágios iniciais da DRC e está assaciada a desfechos adversos, inclusive ao desenvolvimento de hipertrofia ventricular e à deterioração mais rápida da função renal.
→ Doença pericárdica: A dor torácica agravada pela respiração e acompanhada de atrito pericárdico é típica de pericardite. A pericardite está associada à uremia avançada e, com o advento da diálise iniciada no momento adequado, esta complicação não é tão comum quanto antes. Hoje, a pericardite é detectada mais comumente nos pacientes mal dialisados que não seguem o tratamento prescrito, que nos indivíduos que iniciaram a diálise.
Anormalidades hematológicas: 
→ Anemia: A anemia normocítica e normocrômica começa a partir do estágio 3 da DRC. A causa primária nos pacientes com DRC é a p rodução insuficiente de eritropoietina (EPO) pelos rins afetados. Outros fatores incluem deficiência de ferro, inflamação aguda ou crônica com aumento da demanda de ferro ("anemia da doença crônica"), hiperparatireoidismo grave com fibrose subsequente da medula óssea e abreviação da sobrevida das hemácias em condições urêmica. 
	A anemia da DRC está associada a algumas consequências fisiopatológicas adversas, inclusive fornecimento e utilização reduzidos de oxigênio aos tecidos, aumento do débito cardíaco e dilatação e hipertrofia ventriculares. As manifestações clínicas incluem fadiga e diminuição da tolerância aos esforços, angina, insuficiência cardíaca, distúrbios da cognição e acuidade mental, bem como depressão das defesas contra infecção.
→ Homeostasia anormal: Os pacientes nos estágios mais avançados da DRC podem ter prolongamentos do tempo de sangramento ( TS>5min), atividade reduzida do fator III plaquetário, agregação e adesividade plaquetárias anormais, bem como consumo de protrombina alterado. As manifestações clínicas incluem tendência aumentada aos sangramentos e às equimoses, sangramento prolongado das incisões cirúrgicas, menorragia e sangramento GI espontâneo.
Osteodistrofia renal: É um distúrbio da síndrome uremica que leva à alteração da matriz do osso e sua desmineralização, predispondo o paciente à dor óssea, fraturas patológicas e deformidades. 
→ Osteíte Fibrosa Cística: osteopatia de alto metabolismo (alto turn over), decorrente do hiperparatireoidismo secundário. O ↑ de PTH ativa a neoformação óssea onde o osso neoformado perde sua arquitetura composta por laminas paralelas de colágeno mineralizado – osso lamelar- e ganha uma nova arquitetura, caracterizada pela desorganização das fibras colágenas mineralizadas. 
	O sinais e sintomas são: dor óssea, principalmente da região lombar pelo acometimento vertebral, e no quadril, joelhos, MMII e costelas. As fraturas patológicas e as deformidades osseas, sendo as principais cifoescoliose toracolombar. Nas crianças surge uma síndrome semelhante ao raquitismo – raquitismo renal. 
	O exame de sangue pode revelar hiperfosfatemia grave (P>6,5mg/dl), PTH intacto muito elevado (>450pg/ml), fosfatase alcalina sérica elevada. Nos achados radiológicos temos; depósitos teciduais e vasculares de Ca, reabsorção subperiosteal das falanges das mãos , crânio em sal e pimenta, coluna em camisa “Rugger Jersey” e tumor marrom. O diagnóstico definitivo é feito através da biópsia óssea (padrão-ouro)
→ Osteomalácia: É uma osteopatia de baixo turn over, caracterizado pelo aumento do volume de osteoide não mineralizado. Sua principal causa no paciente com DRC é a intoxicação por alumínio, mas pode ocorrer também por deficiência de calcitriol e acidose metabólica. Seu diagnóstico é feito pela biópisa óssea. 
Manifestações cutâneas: A pele do paciente costuma ser seca (xerose uremica) e hiperpigmentada (principalmente em áreas expostas ao sol), devido a redução da vitamia A cutânea (a despeito dos níveis plasmáticos aumentados dessa vitamina) e ao acumulo de urocromos (escorias pigmentadas), respectivamente. Pode ocorrer também a neve uremica, o aparecimento de um pó branco decorrente do excesso de compostos nitrogenados, este é um dos únicos sintomas da pele que desaparecem com a dialise. Os cabelos tornam-se quebradiços, secos e podem perder a coloração. As unhas apresentam um discromia bem demarcda de tom marrom ou róseo na metade distal da unha – unhas half-and-half. O prurido uremico é multifatorial, pode ocorrer principalmente pelo aumento de PTH (hipersensibiliza as terminações nervosas). 
Envolvimento articular: Podem apresentar quadros agudos de monoartrite, oligoartrite, periartrite e tenossinovite. As duas principais causas de monoartrite são: deposito de cristais e artrite séptica. 
Dislipidemia: A dislipidemia mais comum no paciente uremico é a hipertrigliceridemia isolada, ↓ HDL e ↑ LDL, (tipo IV), detectada em 80% dos pacientes. Essa dislipidemia é causada pela inibição de disversas enzimas do metabolismo lipídico. (altera a degradação) 
As estatinas podem ser usadas com o objetivo de manter o LDL<100mg/dl.
Hipercatabolismo: O paciente uremico costuma ter catabolismo proteico aumentado, ao mesmo tempo em que ingere pouca quantidade de proteína, devido à anorexia. A consequência é um desnutrição proteico-calorica. O perfil nutricional se reflete nos níveis séricos de albumina e na relação entre as concentrações de aminoácidos essenciais e não essenciais. 
Disturbio imunológico: O paciente encontra-se em um estão de imunodeficiência moderada. Diminui as funções dos neutrófilos, predispondo a infecções bacterianas e fungicas. Uma discreta linfopenia pode ocorrer, porem,mantendo-se a mesma proporção entre linfócitos CD4 e CD8. A imunidade humoral dependente de linfócito B, geralmente esta deficiente de maneira desproporcional para alguns agentes, aumentando as chances de infecções virias, como: hepatite B e Influenza. A vacinação contra esses agentes, portanto, é mandatória. 
Diagnóstico: Muitos pacientes podem ser assintomáticos ou oligossintomáticos, e o diagnóstico da doença renal crônica inclui necessariamente a realização de exames complementares.
Anamnese: 	Os elementos específicos da história clínica que sugerem doença renal incluem relatos de hipertensão (que pode causar DRC ou, mais comumente, é uma consequência da doença), diabetes rnelito, anormalidades do EAS e distúrbios gestacionais corno pré-eclampsia ou abortamento precoce. Também é importante obter a história detalhada dos fármacos utilizados: por exemplo, os pacientes podem não referir espontaneamente o uso de analgésicos. Outros fármacos a serem considerados incluem agentes anti-inflamatórios não esteroides, ouro, penicilarnina, antimicrobianos, quimioterápicos, antirretrovirais, inibidores da bomba de prótons, catárticos intestinais contendo fosfato e lítio, assim corno exposição prévia a radiocontraste. Durante a avaliação da síndrome urêmica, as perguntas sobre apetite, emagrecimento, náuseas, soluços, edema periférico, cãibras musculares, prurido e pernas inquietas são particularmente úteis. A história familiar detalhada de doença renal e a avaliação das manifestações referidas aos outros sistemas do organismo, inclusive auditivo, visual, tegumentar e outros, podem levar ao diagnóstico de uma forma hereditária de DRC ou exposição ambiental coletiva aos agentes nefrotóxicos.
Exame físico: O exame físico deve enfatizar a pressão arterial e as lesões dos órgãos-alvo secundárias à hipertensão. Desse modo, devem ser realizados exames do fundo de olho e do precórdio (batimento ventricular esquerdo, quarta bulha). Outras anormalidades do exame físico dos pacientes com DRC são edema e polineuropatia sensorial. A detecção de asterixe ou atrito pericárdico que não possa ser atribuído a outras causas geralmente indica a existência de síndrome urêmica.
Determinação do nível de função renal: O ritmo de filtração glomerular (RFG) é considerado o melhor índice de função renal, baseado na evidência de que a filtração glomerular guarda intrínseca relação com as demais funções do néfron. A técnica mais utilizada para sua avaliação é a medida da depuração (clearance) plasmática de certos compostos, endógenos ou exógenos, pelos rins. 
 	A creatinina sérica é o marcador mais utilizado para estimar a função renal, é acessível na maioria dos laboratórios 
Marcadores laboratoriais de lesão renal: O exame de urina é o primeiro e mais importante teste não-invasivo a ser feito na avaliação inicial de paciente com suspeita de doença renal crônica. Devem-se pesquisar anormalidades no sedimento urinário que sejam indicativas de doenças glomerular, tubulointersticial ou vascular renal. A análise microscópica do sedimento compreende basicamente a pesquisa de células, cilindros e cristais.
A hematúria é definida como a presença de quantidade anormal de eritrócitos na urina, acima de 3 a 5 eritrócitos por campo microscópico de aumento de 400 vezes ou até 3.000 hemácias por mililitro, quando a análise é feita por meio de câmaras de contagem. Hemácias com origem no parênquima renal são dismórficas e indicativas de glomerulonefrites proliferativas ou nefrites hereditárias.
A presença de grande número de leucócitos, acima de 10 por campo ou 10.000/mL, define piúria e indica inflamação no trato urinário. Embora a infecção seja a causa mais comum de leucocitúria, vale ressaltar situações clínicas em que há leucocitúria com cultura de urina negativa (leucocitúria estéril), tais como tuberculose de trato urinário, infecção por clamídia, doença glomerular proliferativa difusa, litíase renal, nefrite intersticial aguda (linfomononucleares e eosinófilos) e doença renal ateroembólica (eosinófilos).
A cilindrúria, definida como a excreção aumentada de cilindros na urina, nem sempre significa doença renal. Diversas situações clínicas, como desidratação, exercício extenuante, uso de diurético e febre, podem provocar cilindrúrias transitórias, que remitem em um período que varia de 24 a 48 horas após desaparecer o estímulo inicial. A excreção aumentada de cilindros hialinos e granulosospode não ser indicativa de doença renal, no entanto a excreção de todos os outros cilindros (céreos, celulares, gordurosos e cilindros pigmentados) é anormal e indicativa de patologia renal. 
A urina normal pode conter vários tipos de cristais, como os de ácido úrico, de fosfato ou de oxalato de cálcio, mas nem sempre sua presença tem significado diagnóstico.
A excreção urinária de proteínas é um indicador sensível de lesão glomerular. A identificação de proteínas na urina pode ser feita inicialmente por meio de fitas reagentes. As fitas, ou dipstik, se torna positivo apenas quando a excreção de proteínas excede de 300 a 500 mg/dia. As fitas são sensíveis para detectar a presença de proteínas de carga negativa, como a albumina, e praticamente não detectam proteínas da família das imunoglobulinas. As fitas reagentes também são ineficazes para o diagnóstico de microalbuminúria, cuja definição estabelece nível de excreção de albumina de 30 a 300 mg/dia, abaixo do limiar de sensibilidade do método.
A microalbuminúria é um marcador precoce de doença renal e sua medida deve ser solicitada na população de risco para DRC, em especial se a proteinúria for negativa no exame de amostra isolada de urina. Uma vez diagnosticada a presença de proteínas na urina, o segundo passo é quantificar a proteinúria em urina de 24 horas, dado importante tanto para o diagnóstico diferencial entre as doenças glomerulares quanto para o seguimento e a avaliação de resposta terapêutica. O índice proteinúria/ creatininúria (mg/mg) é um método alternativo para estimar a excreção de proteínas e são considerados normais os valores abaixo de 0,2, enquanto os valores acima de 3,5 sugerem proteinúria em nível nefrótico.
USG renal : A ultrassonografia dos rins é o exame de imagem mais útil porque permite verificar a presença dos dois rins, determinar se são simétricos, obter uma estimativa das dimensões renais e excluir a existência de massas renais e indícios de obstrução. Como é necessário algum tempo para que os rins diminuam de tamanho em razão da doença crônica, a detecção de rins pequenos bilateralmente reforça o diagnóstico de DRC de longa duração com um componente irreversível de retração fibrótica. Se as dimensões dos rins forem normais, é possível que a doença renal seja aguda ou subaguda. As exceções a essa regra são a nefropatia diabética, amiloidose renal, nefropatia obstrutiva cronica, rins policísticos, nefropatia falciforme, esclerodermia renal e nefropatia pelo HIV.
Biópsia renal: A avaliação da histologia renal é um importante instrumento para o diagnóstico, determina o prognóstico e direciona a terapêutica dos pacientes com doença renal. Saber a causa da doença renal tem importância prognóstica também no transplante renal, Entretanto, no momento do diagnóstico de DRC, habitualmente, o grau de fibrose glomerular é demasiado avançado para definir o aspecto histológico da doença de base; nessa situação, o córtex renal também está reduzido de tamanho, e o risco de sangramento, decorrente do procedimento percutâneo da biópsia renal, não compensa os potenciais benefícios e, na maioria das vezes, contra-indica o procedimento.
	São contraindicações: hipertensão descontrolada, infecção urinária em atividade, diátese hemorrágica (inclusive tratamento anticoagulante) e obesidade grave.
	A biópsia percutânea orientada pela ultrassonografia é a abordagem preferível, mas a técnica cirúrgica ou laparoscópica pode ser considerada, especialmente para os pacientes com rins únicos, nos quais a visualização direta e o controle do sangramento são cruciais. Nos pacientes comDRC nos quais a biópsia renal é indicada (p. ex., suspeita de processo concomitante ou superposto em atividade, como nefrite intersticial, ou nos casos de perda acelerada da TFG), o tempo de sangramento precisa ser determinado e, se estiver aumentado, deve-se administrar desmopressina pouco antes do procedimento.
Tratamento: 
Fase precoce da nefropatia cronica (Estágios G1, G2 e G3a)
A conduta visa prevenir ou retardar a progressão da insuficiência renal e prevenir o aparecimento de doenças cardiovasculares. O controle da PA, com um alvo < 140/90mmHg é a medida mais eficaz. As drogas de escolha são IECA e antagonistas da angio II. Estes medicamentos reduzem a hiperfiltração dos nefrons remanescentes, reduzindo a hipertensão intraglomerular e também reduzem a proteinuria, cujo o objetivo é atingir níveis <0,5-1g/dia, ou caso isso não seja possível, redução de pelo menos 50-605 do valor inicial. 
Além disso, deve-se combater qualquer outro fator de risco cardiovascular, como: obesidade, sedentarismo, tabagismo, dislipidemia, DM. 
Outra conduta se baseia na restrição proteica, cujo o objetivo é reduzir a produção de escorias nitrogenadas e a redução da sobrecarga de filtração glomerular. Esta dieta deve ser conduzida por um nutricionista devido o risco de desnutrição destes pacientes. Nos estágios iniciais da DRC devemos tentar manter uma ingesta proteica de 0,8g de proteína/kg de peso/dia, podendo reduzi-la até 0,6 quando os pacientes desenvolverem acidose metabólica, hiperfosfatemia ou manifestações uremicas. Nos estágios finais da doença, quando o paciente já tiver iniciado a terapia de substituição renal, esse valor deve ser aumentado, devido ao risco ainda maior de desnutrição. 
Fase inicial da síndrome uremica (G3b, G4)
 Estes pacientes ainda tem diurese normal e creatinina plasmática entre 2,0 – 3,0mg/dl. O tto visa basicamente o controle da HAS (mais grave nesta fase), da anemia e da osteodistrofia renal. A HAS exige terapia do diuréticos de alça (furosemida) em altas dose, casos refratários indicam associar outro anti-hipertensivo ( os IECA e Inibidores da angio II devem ser feitos com muito cuidado, pelo risco de hipercalemia e retenção aguda de descorias nitrogenadas).
Alguns pacientes nesta fase possuem dificuldade de conservação renal de sódio, sendo propensos a hipovolemia e agudização da insuficiência renal, por isso deve-se tomar cuidado com a restrição excessiva de sódio. 
O tto da anemia baseia-se na reposição de Eritropoetina recombinante por via subcutânea, devendo ser iniciado quando os níveis de hemoglobina < 10g/dl. Antes de iniciar este tto deve-se avaliar os estoques corporais de ferro para que o organismo responda adequadamente ao tratamento (saturação de transferrina <20% ou ferritina <100ng/ml necessita de reposição de ferro por 5 semanas antes da primeira dose de eritripoetina)
O tto da osteodistrofia renal baseia-se na redução dos níveis séricos de fosfato e no aumento dos níveis séricos de calcitriol. Portanto a primeira medida é a restrição de fosfato na dieta (<800mg/dia), através da restrição proteica, caso essa medida não seja suficiente está indicado o uso de quelantes orais de fosfato, administrados junto as refeições. Nos casos refratários deve-se acrescentar a reposição de calcitriol . A cirurgia de paratireoidectomia subtotal esta indicada nos casos de dor refrataria, fraturas recorrentes, prurido refratário ou calcifilaxia. 
OBS: Todas os medicamentos depurados nos rins devem ter suas doses ajustadas. 
Doença renal em fase terminal (G5)
 O paciente apresenta TFG<15ml/min/1,73m²; creatinina serica> 6-8mg/dl e ureia serica >120-180mg/dl. Neste momento a indicação de um método de substituição renal é indiscutível. O transplante renal é preferível, apresentando melhor prognostico quando comparado à diálise. A dieta neste momento deve ser restrição proteica menos acentuada (1,2 -1,3g/kg/dia), para evitar a desnutrição. Em relação aos distúrbios hidroeletrolíticos e acidobásicos o paciente deve fazer restrição de: sódio – 100mEq/dia, para reduzir a hipervolemia; potássio – 40mEq/dia evitar hipercalemia; água – 1000 -15000ml/dia para diminuir a hiponatremia. Quando bicarbonato sérico estiver persistentemente < 20 mEq/L deve-se repor oralmente com bicarbonato de sódio. A reposição de sulfato ferroso e ácido fólico está indicado em todos os pacientes em programa de hemodiálise. 
ITU NO PACIENTE DIABÉTICO:
O risco de desenvolver infecção urinária é aproximadamente duas vezes maior em pacientes com DM que na população geral. O motivo para isso não é completamente compreendido, mas disfunção vesical associada à neuropatia autonômica, mais frequente em pacientes com longa duração do DM, pode contribuir para tal condição, pelo desenvolvimento de estase urinária. A presença de glicosúria possivelmente contribui para essa associação, embora não haja fortes evidências.
As infecções urinárias que acometem pacientes com DM são causadas pelos mesmos germes (Escherichia coli é o agente bacterianomais frequente (70%), seguida por Klebsiella, Proteus e Pseudomonas), têm a mesma apresentação clínica e tratamento que na população geral. No entanto, pacientes com DM apresentam frequência mais elevada de recorrência, e as complicações de tais infecções são mais comuns.
Dentre elas, há destaque para a necrose papilar (cujo diagnóstico é estabelecido pela tomografia helicoidal), o abscesso renal ou perinéfrico, a pielonefrite xantogranulomatosa e a cistite ou pielonefrite gangrenosas. A pielonefrite enfisematosa é um tipo raro de infecção necrosante do parênquima renal que cursa com a formação de gás intra ou perirrenal. Surge como uma pielonefrite aguda com comprometimento rápido do estado geral e dos parâmetros hemodinâmicos, por vezes com hematúria ou flutuação no flanco. A tomografia computadorizada é o exame diagnóstico de eleição, Para tratamento, deve-se usar antibioticoterapia de largo espectro. O tratamento antimicrobiano pode incluir fluoroquinolonas + metronidazol, carbapenêmicos ou piperacilina + tazobactam B. Por vezes, intervenção cirúrgica é necessária, incluindo nefrectomia. A cirurgia deve ser realizada apenas quando o paciente estiver estável.
Como complicações de infecção urinária são mais comuns em pacientes com DM que na população geral, recomenda-se fazer exame de imagem em pacientes com infecções urinárias graves, ausência de resposta ao tratamento clínico ou rápida recorrência após retirada de antibióticos.
 A bacteriúria assintomática (BA) é 2 a 4 vezes mais comum em pacientes com DM que na população geral, e representa um fator de risco para o desenvolvimento de infecções urinárias.
A bacteriúria assintomática (BA) pode ser definida como duas ou mais urinoculturas positivas com um mesmo germe, com contagem de colônias maior ou igual a 105 UFC/ml, obtidas a partir do jato urinário intermediário, na ausência de qualquer sintoma urinário. Quando coletada por cateterismo vesical, é possível considerar uma contagem maior ou igual a 103 UFC/ml como diagnóstica. Nesses casos, a urinocultura é suficiente. A maioria dos pacientes com BA não apresenta complicações e não necessita de antibioticoterapia. Uma exceção a essa regra é a presença de BA em gestantes, que deve ser prontamente tratada, pois tem repercussões fetais.19
Em pacientes não gestantes com DM, não é recomendado o tratamento da BA.
NEUROPATIA DIABÉTICA
→ PERIFÉRICA: A neuropatia diabética periférica (NDP) é definida como “presença de sintomas e/ou sinais de disfunção dos nervos periféricos em indivíduos com diabetes mellitus (DM), após a exclusão de outras causas. O diagnóstico requer uma “avaliação clínica cuidadosa, uma vez que a ausência de sintomas não pode ser equacionada como ausência de neuropatia”. A PND afeta 50% dos portadores de DM tipo 2 (DM2).
As formas mais comuns são as polineuropatias simétricas generalizadas, que incluem a sensoriomotora crônica (PNSD), inquestionavelmente a mais frequente de todas as formas de NDP, seguindo-seas autonômicas (PNAD) e mais raramente a sensorial aguda (PNSAD), enquanto as formas focais e multifocais são as menos frequentes.
Os fatores de risco para NDP são idade, duração da doença, controle glicêmico, , hipertensão, tabagismo, obesidade, dislipidemia. 
Patogênese: O desenvolvimento de PND é multifatorial. Assim, a hiperglicemia é o centro de qualquer esquema patogênico para o desenvolvimento. 
	Os efeitos metabólicos da hiperglicemia crônica e as consequências da isquemia nos nervos periféricos são, provavelmente, os dois mecanismos fundamentais que levam a dano e disfunção neuroaxônica. os efeitos fisiopatológicos da hiperglicemia são amplos e variáveis, incluindo ativação da via poliol, geração de espécies reativas ao oxigênio (ROS) pelo estresse oxidativo e espécies reativas ao nitrogênio diante do estresse nitrosativo, além de acúmulo de produtos finais da glicação avançada (AGE). 
	O fluxo excessivo de glicose pela via poliol ou pela via sorbitol é reduzido a sorbitol pela enzima aldose redutase, antes de ser oxidada pela desidrogenase sorbitol em frutose, um potente agente glicosilador. A acumulação intracelular de sorbitol leva à redução de mioinositol e taurina no nervo, assim como a rompimento da atividade da Na+/K+-ATPase na membrana, levando ao acúmulo de sódio do nervo, transporte axônico prejudicado e danos estruturais aos nervos. 
	A hiperglicemia acelera a glicação do grupo amino livre em proteínas, lipídios e ácidos nucleicos, com alteração em sua estrutura molecular e funções. A membrana basal das células endoteliais torna-se glicosilada, contribuindo, assim, para uma vasodilatação prejudicada. Há também formação e acúmulo excessivos de AGE, em decorrência da redução da depuração dessas macromoléculas. Além disso, AGE se ligam a seus receptores em macrófagos, gerando a produção de citocinas inflamatórias (interleucina-1, fator de necrose tumoral-alfa), fatores de crescimento (fator de crescimento semelhante à insulina, fator de crescimento derivado das plaquetas, fator tissular de crescimento-beta) e moléculas de adesão (moléculas de adesão à celular vascular-1; VCAM-1).
	Um endpoint comum para muitas vias patogênicas é o comprometimento da perfusão do nervo, a hipoxia e os defeitos energéticos no nervo.
	Os múltiplos mecanismos citados podem resultar em produção excessiva de ROS, especialmente o ânion superóxido pela cadeia mitocondrial de transporte de elétrons. A disponibilidade de óxido nítrico (NO) endotelial está reduzida, uma vez que o superóxido se liga a NO para formar o forte oxidante peroxinitrito, o qual é diretamente tóxico para as células endoteliais. Estas últimas elaboram NO, um potente vasodilatador, que antagoniza trombose, tem propriedades anti-inflamatórias, é importante na sinalização celular e pode inibir o crescimento de células do músculo liso vascular. O NO também inibe a produção de um potente peptídio vasoconstritor, a endotelina-1 (ET-1). Além disso, existe uma resposta defeituosa aos efeitos vasodilatadores da substância P, do peptídio relacionado com o gene da calcitonina (CGRP), da bradicinina, da histamina e do polipeptídio intestinal vasoativo (VIP). Portanto, o DM resulta em desequilíbrio de substâncias vasoativas, prejudicando a perfusão microvascular. 
	A dislipidemia tem papel importante, sobretudo no DM2. Os ácidos graxos livres (AGL) podem causar dano direto às células de Schwann e têm também efeitos sistêmicos com a liberação de citocinas inflamatórias pelos adipócitos e macrófagos. As LDL podem ser modificadas por oxidação ou glicação e se ligam a receptores extracelulares (incluindo o receptor de LDL oxidada LOX1, TLR-4 e RAGE), desencadeando cascatas de sinalização que ativam a NADPH oxidase e levam ao estresse oxidativo. Adicionalmente, o colesterol pode ser oxidado a oxisteróis que são capazes de causar apoptose em neurônios.
Outro fator envolve a sinalização da insulina. A redução, diante da deficiência (DM1) ou da resistência à insulina (RI, DM2) contribui para a patogênese da PND. Nos neurônios, a RI resulta da inibição da via de sinalização do PI3K/Akt, semelhante à RI observada no músculo e tecido adiposo. O rompimento dessa via pode conduzir à disfunção mitocondrial e estresse oxidativo, resultando em mais lesão nas fibras nervosas e agravamento da PND. Em pacientes com DM1 a redução do peptídeo-C pode levar à disfunção do nervo pela redução da atividade sódio-potássio ATPase e a óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) que reduz o óxido nítrico (NO), com diminuição do fluxo sanguíneo endoneurial. 
 
Classificação: Para fins clínicos, a classificação de Thomas é a recomendada pela ADA, pelo CT41 e NeurALAD (Grupo de Neuropatia da ALAD). 
	Classificação das neuropatias diabéticas segundo Thomas
	Neuropatia da hiperglicemia – rapidamente reversível
	Polineuropatias simétricas generalizadas - irreversíveis
	- Polineuropatia sensitivo-motora crônica
	- Autonômicas
	- Sensitivo-aguda
	Focais e multifocais- reversíveis
	- Cranianas
	- Troncular (tóraco-abdominal)
	- Focal de membros (compressivas)
	- Proximal motora (amiotrofia femoral)
	Polineuropatia inflamatória desmielinizante crônica 
Focais e multifocais: As ND focais e multifocais são raras e serão comentadas de modo sumarizado. 
Cranianas (III, IV, VI, VII pares cranianos): a paralisia do III par é a mais comum. Diplopia aguda, ptose e pouca disfunção pupilar (presente entre 14%-18% dos pacientes diabéticos) com cefaleia ipsilateral são as características. Os estudos sobre diagnóstico e tratamento são limitados a relatos de casos, não é possível fornecer ao paciente uma recomendação clara além de tranquilização em termos de recuperação. Neuropatia facial ou paralisia de Bell ocorre mais frequentemente em pacientes com DM: há fraqueza aguda unilateral dos músculos faciais, alargamento da fissura palpebral, irritação secundária da córnea, diferentes graus de perturbação no paladar e hiperacusia.
Compressivas: a síndrome do túnel do carpo não é uma neuropatia específica, mas ocorre mais frequentemente no DM. O nervo mediano do carpo é o mais afetado (5,8%), seguindo-se a compressão do nervo ulnar (2,1%) e do radial (0,6%). Há parestesia dolorosa nos quartos e quintos dígitos, com irradiação até o antebraço ou braço, perda de massa muscular hipotenar e interóssea. A compressão do nervo fibular, no tarso, pode ser mascarada pela freqüente limitação da mobilidade articular da articulação do tornozelo. Testes eletrofisiológicos (TEF) e velocidade de condução nervosa (VCN) são importantes para confirmar e avaliar a extensão do dano compressivo. Saliente-se que há recorrência pós-cirúrgica.
Proximal motora femoral (amiotrofia): mais comum entre homens idosos diabéticos. Há característica fraqueza da musculatura da coxa, unilateral, dor intensa, perda sensitiva rara, reflexo patelar e aquileu ausentes, dor intensa e recuperação lenta (12 meses). Ocorre envolvimento das raízes lombosacras, plexo e nervo femoral (radiculoplexopatia lombo-sacra) e a elevação de proteínas no líquor indica alterações vasculares e inflamatórias, com possibilidade de origem autoimune. Estudos demonstraram uma vasculite epineural e um infiltrado inflamatório composto por células B e T no nervo cutâneo intermediário da coxa. Terapia imunossupressora tem sido recomendada utilizando dose intravenosa inicial, seguida por doses orais elevadas de corticosteroides ou imunoglobulina intravenosa.
Troncular (tóraco-abdominais): início súbito, com dor lancinante ou em queimação (semelhante à neuralgia herpética), de provável origem vascular, às vezes acompanhada de alterações sensitivas cutâneas, fraqueza da musculatura tóraco-abdominal, causando saliência da parede abdominal anterior. Pode simular um quadro de infarto do miocárdio
Polineuropatia inflamatória desmielinizante crônica (PNIDC): Evolui com comprometimento motor de instalação rápida. Deve se afastar processos infecciosos (ex. Síndrome de Guillan Barré); a intervenção com imunoglobulinasendovenosas tem mostrado boa resposta.
Polineuropatias generalizadas simétricas:
Neuropatia sensitiva aguda: polineuropatia sensorial aguda (PNSAD) é a forma atípica das polineuropatias simétricas generalizadas. É rara, tem início agudo ou subagudo, e o quadro de dor intensa acompanhada de perda ponderal súbita e significativa é o aspecto marcante, constituindo a caquexia neuropática, associada a depressão e a disfunção erétil (sexo masculino), com resposta clínica e recuperação do peso observada em 12 meses. 
PNSAD pode ocorrer em DM de diagnóstico recente ou com piora do controle glicêmico (p. ex., cetoacidose diabética), não está relacionada com alterações estruturais e pode haver recuperação pela euglicemia, denotando a reversibilidade da PNSAD. Alguns pacientes apresentam sintomas neuropáticos durante o processo de rápido controle glicêmico (p. ex., “neurite insulínica”), termo ainda usado, embora possa ocorrer com o uso de antidiabéticos orais.
Os sintomas, intensos, são referidos como: queimação, dor lancinante, choques, agulhadas e alodinia (dor a um estímulo indolor; por exemplo, toque de lençói s, pijamas), nem sempre ocorrendo nos pés e nas pernas, o que já foi também observado na PNSAD em pacientes com pré-DM, e hiperalgesia ao exame clínico. Quando há sinais neurológicos, eles são leves e não há alterações da VCN, o que atesta o envolvimento provável de fibras finas, mais precocemente comprometidas.
Polineuropatia sensoriomotora crôniva (PNSD) é a forma típica das polineuropatias simétricas generalizadas. De caráter insidioso e irreversível, apresenta comprometimento simétrico e distal, sensoriomotor. A PND está claramente associada à exposição crônica à hiperglicemia, portanto, à duração do DM, como também às complicações diabéticas microvasculares (retinopatia e nefropatia) e a fatores de risco cardiovascular (hipertensão, obesidade e dislipidemia, notadamente hipertrigliceridemia).
É importante ter em mente que a ausência de sintomas não afasta a existência da PND, requerendo-se, sempre, um exame clínico. Por outro lado, entende-se que os sintomas neuropáticos, por apresentarem menor reprodutibilidade, não devem ser usados como critério diagnóstico isolado, mas merecem receber intervenção terapêutica para melhorar a qualidade de vida dos pacientes. 
Alguns fatores são apontados para explicar a PND-S: fluxo glicêmico, aumento do fluxo sanguí neo epineural, perda das fibras nervosas intraepidérmicas e vasoconstrição alterada da pele dos membros inferiores. Outro ponto muito debatido é o da evolução dos sintomas em relação à piora da PND, com relatos de diminuição ou piora à medida que aumenta a gravidade da PND. Caracteristicamente, os sintomas da PND se exacerbam à noite.
As fibras finas são precocemente afetadas e representam 80 a 90% das fibras nervosas, as quais são responsáveis por várias funções como condução da dor, controle do fluxo sanguíneo periférico, temperatura e função sudomotora. As fibras amielínicas (tipo C) conduzem a transmissão de modo mais lento, enquanto as levemente mielinizadas (A-delta) o fazem mais rapidamente. As fibras grossas são em menor número e, dentre outras funções, controlam a propriocepção, tendo importante papel na posição segmentar e no equilíbrio. O dano às fibras finas acarreta dor, úlceras e alterações autonômicas.
Os nervos mais longos são comumente comprometidos, explicando a maior altura como fator de risco e o envolvimento inicial dos membros inferiores a partir dos dedos dos pés, com evolução no sentido distal–proximal, até atingir os segmentos superiores. Em contrapartida, a clássica distribuição em bota e luva (pés e pernas e mãos) é relativamente rara e é observada em casos mais graves. As fibras motoras são atingidas em estágios avançados, com hipotrofia dos músculos interósseos dos pés e das mãos, além de deformidades características: dedos em garra e em martelo, proeminências das cabeças dos metatarsos (veja o Pé Diabético | Avaliação e Tratamento). Outra manifestação atribuída ao comprometimento de fibras grossas é a limitação da mobilidade articular. 
Os pacientes diabéticos estão mais familiarizados com a dor nociceptiva e têm dificuldade em descrever a DNP, que se distingue das demais formas de relato de dor por surgir em repouso, melhorar com os movimentos e as atividades e, caracteristicamente, ter exacerbação noturna. Isso possivelmente é explicado pela menor competição com outros estímulos dolorosos nesse período e/ou pela in fluência do ritmo circadiano no limiar doloroso. As parestesias são geralmente descritas como formigamentos ou furadas ou agulhadas. Em outras situações, há extrema intolerância a estímulos simples e habitualmente indolores (p. ex., contato das roupas, cobertores, lençóis), caracterizando a alodinia, ou resposta intensa àqueles de mínima intensidade dolorosa (p. ex., durante a verificação da sensibilidade dolorosa), a hiperalgesia. O envolvimento periférico autônomo ocasiona respostas vasomotoras e de temperatura, referidas como sensação de esfriamento/congelamento e aquecimento, geralmente alternada, denotando alteração funcional da microcirculação (disautonomia) que leva à anidrose e a pele seca favorece as calosidades, que é um dos fatores de risco independentes para a ulceração. O envolvimento de fibras motoras traduz-se por queixas de cãibras e fraqueza muscular em tornozelo relatado como perda de equilíbrio e quedas. Além da diminuição da massa muscular dos pés e pernas, e de deformidades típicas: dedos em garra ou martelo, proeminência de cabeças de metatarsos, arco plantar acentuado, resultando em pressões plantares aumentadas. A DNP crônica, com duração > 6 meses, pode apresentar redução dos sintomas após um período de 3,6 anos, com associação de maior deterioração da função nervosa periférica. Contudo, isso não constitui um padrão obrigatório de evolução. 
Avaliação da dor: Vários métodos são usados para quantificar a dor como escalas visuais, questionários de dor, e escores.
 A escala visual analógica (EVA) é um das mais validadas, práticas e simples: uma linha de 100 mm é traçada e marcada nos dois polos com as expressões "sem dor" e "pior dor possível" a resposta é marcada na linha e obtém-se o escore da intensidade da dor que norteia a terapêutica instituída. Sugere-se intervir com escore ≥ 40 mm e uma redução entre 30 e 50% na intensidade do sintoma é uma meta realística, pois nem sempre se consegue um alívio total.
Os testes neurológicos básicos envolvem a avaliação de sensibilidade, pesquisa de reflexos tendinosos e medidas de pressão arterial (deitado e em pé) e de frequência cardíaca.
• Avaliação de sensibilidades dolorosa (palito ou agulha), tátil (algodão ou monofilamento de Semmes-Weinstein a 10 g), térmica (quente/frio) e vibratória (diapasão de 128 Hz ou bioestesiômetro)
• Pesquisa de reflexos tendinosos (aquileu, patelar e tricipital)
• Medida de pressão arterial sistêmica em posições deitada e ortostática (hipotensão postural: queda da pressão arterial sistólica > 20 mmHg 1 min após assumir posição ortostática)
• Frequência cardíaca de repouso: sugestiva de disautonomia cardiovascular quando o valor estiver acima de 100 bpm.
Além do diagnóstico precoce e adequado, faz-se também necessário avaliar a gravidade da PND e, para isso, a anormalidade da VCN (velocidade de condução nervosa) é o critério mínimo recentemente recomendado por ser confiável, objetivo e mensurável. Se ela não for efetuada, o Painel de Toronto refere-se como PND possível ou provável. A PND possível é definida por “sintomas (sensações diminuídas, dormência, queimação, formigamentos ou pontadas, dor nos dedos, pés ou pernas) ou sinais (diminuição simétrica distal das sensibilidades ou reflexos aquileus comprovadamente diminuí dos ou ausentes). A PND provável diz respeito “à presença de dois ou mais sintomas e sinais de diminuição dasensibilidades ou ao achado de reflexos aquileus inquestionavelmente diminuí dos ou ausentes. A PND confirmada se estabelece se existe“anormalidade de VCN e um ou mais sintomas ou um ou mais sinais neuropáticos. Se a VCN estiver normal, uma medida do comprometimento de fibra fina está indicada.
Dentre as medidas de fibra fina, destacam-se a biopsia de nervo, que é altamente especializada, e a biopsia de pele, a qual quantifica a densidade da fibra nervosa intraepidérmica.
Tratamento: 
Medidas gerais: 
→ Controle metabólico: O controle da glicemia e a variabilidade glicêmica previnem a PND, a PNAD e a dor neuropática. Estilo de vida, hipertensão arterial, dislipidemia e obesidade constituem fatores de risco cardiovascular e também requerem intervenção.
→Mudanças no estilo de vida: Neste item, incluem-se cessação do tabagismo e da ingestão de bebidas alcoólicas, além dos cuidados durante atividades físicas (p. ex., o uso de calçados adequados se há insensibilidade e/ou deformidades em pés; caminhadas extenuantes ou corridas podem ser proscritas em casos de deformidades graves, como neuro-osteo artropatia de Charcot ou calosidades).
→Exclusão de outras causas de neuropatia: Outras causas de neuropatias devem sempre ser consideradas, tais como hipotireoidismo, alcoolismo, deficiência de vitamina B12, hanseníase, sífilis, AIDS, porfiria, anemia perniciosa, malignidades, doenças hereditárias, lesões traumáticas prévias, vasculares, compressivas, degenerativas (esclerose múltipla) etc.
→Abordagem fisioterapêutica: A utilização de órteses (talas para imobilização, fixação do tornozelo) é útil nas neuropatias compressivas (túnel do carpo, pé caí do). A atividade fisioterapêutica supervisionada pode ser útil como medida adjuvante à terapia medicamentosa.
Tratamento medicamentoso: A abordagem medicamentosa da PND requer a distinção entre os fármacos que atuam sobre os mecanismos patogênicos e aqueles que agem aliviando os sintomas neuropáticos e melhorando a qualidade de vida, porém não interferem na patogênese da PND nem da PNAD
Tratamento sintomático: 
→Analgésicos simples e anti-inflamatórios: Para as neuropatias compressivas, o uso de anti-inflamatórios não hormonais deve ser muito cauteloso e por curto período, pela possibilidade de agravar um dano renal preexistente. A aplicação local de glicocorticoides, acupuntura ou TENS podem aliviar a dor. Contudo, o tratamento definitivo é a cirurgia com secção do ligamento transverso do carpo, que, infelizmente, nem sempre é bem-sucedida. O uso de analgésicos simples limita-se aos quadros de dor leve (escore < 40 mm) e pode ajudar no alívio do sintoma, porém as respostas são pouco expressivas. 
→Antidepressivos tricíclicos: Os possíveis mecanismos de alívio da dor pelos ADT incluem a inibição da norepinefrina e/ou recaptação da serotonina nas sinapses centrais de sistemas de controle descendente da dor e do antagonismo do receptor N-metil-D-aspartato, que medeia a hiperalgesia e a alodinia. A imipramina (comp. 25 mg) e a amitriptilina (comp. 25 mg) são os recomendados e as respostas são superiores as dos demais medicamentos com ação semelhante. A titulação baseia-se na resposta clínica e na tolerabilidade aos EA (boca seca, sonolência, tontura, aumento da pressão ocular), atentando-se para o prolongamento do intervalo QT, a contraindicação em NAC particularmente em pacientes com angina instável, IAM, insuficiência cardíaca, histórico de arritmias e alterações da condução. 
→Inibidores seletivos da recaptação de serotonina: Neste grupo, incluem-se fluoxetina (20 a 40 mg/dia), sertralina (50 a 100 mg), paroxetina (40 mg/dia), citalopram (20 a 40 mg) etc. Atuam inibindo a recaptação pré-sináptica de serotonina, porém não da norepinefrina (NE), e não têm efeito pós-sináptico. Embora causem menos efeitos colaterais que os antidepressivos tricíclicos, têm-se mostrado menos eficazes no alívio dos sintomas e, portanto, não fazem parte das atuais recomendações.
→Inibidores seletivos da recaptação de serotonina e norepinefrina: Neste grupo estão duloxetina e venlafaxina, que atuam na recaptação de ambas, serotonina e norepinefrina, nas vias descendentes que conduzem os impulsos da dor. Os efeitos colaterais mais frequentes da duloxetina incluem náuseas, sonolência, tonturas, constipação intestinal, boca seca e diminuição do apetite, geralmente moderados e transitórios. Recomenda-se iniciar com a dose de 30 mg/dia, durante 4 a 5 dias, observando-se resposta entre 24 h a 7 dias. A duloxetina não causa ganho de peso, mas pode ocorrer um leve aumento da glicemia. Está particularmente indicada para pacientes com coexistente depressão, ansiedade, fibromialgia ou dor musculoesquelética crônica.
→Anticonvulsivantes: Anticonvulsivantes têm sido usados para tratamento da dor neuropática há muitos anos. Gabapentina (comp. 300, 400 e 600 mg) está estruturalmente relacionada com o ácido aminobutírico (GABA), um neurotransmissor envolvido na modulação de sinais de dor. Ela se liga à subuni dade alfa-2-delta de canais de cálcio, reduzindo o seu fluxo, o que resulta em menor liberação do neurotransmissor no neurônio pré-sináptico. A gabapentina melhora a DPN e o padrão do sono. A gabapentina é bem tolerada e os EA mais comuns são tonturas e sonolência.
→Opioides: Os opioides têm sido recomendados como medicamentos de segunda linha, O tramadol (comp. 50 mg) é um analgésico não narcótico, capaz de modular a inibição serotoninérgica e noradrenérgica da dor; de acordo com os dados mais recentes, possibilita manutenção do alívio da dor por até 6 semanas. Para dores mais intensas, podem ser necessários opioides mais fortes como o cloridrato de oxicodona de liberação controlada (comp. 10, 20 e 40 mg) na dose de 10 a 100 mg/dia (média de 40 mg/dia). Há relatos de bons resultados com a combinação a gabapentina ou antidepressivos
Tratamento baseado na patogênese: 
→ Antioxidantes
→ Inibidores da aldose redutase
Tratamento não farmacológico: os pacientes muitas vezes buscam alternativas não farmacológicas, que podem ser úteis como adjuvantes no manuseio da PND. Nesse contexto, apoio psicológico, estimulação nervosa elétrica transcutânea, acupuntura, entre outras terapias, têm sido tentados
Neuropatia autonômica: A Neuropatia Autonômica do Diabetes (NAD) pode comprometer todos os sistemas do organismo. As manifestações clínicas mais proeminentes, no entanto, são geralmente relacionadas à Neuropatia Autonômica Cardiovascular (NAC), sendo por isso abordadas com maior ênfase. As manifestações clínicas da NAC ocorrem quando há doença avançada e duração prolongada do diabetes, sendo, geralmente, intolerância ao exercício, taquicardia de repouso e hipotensão ortostática. Um paciente é classificado como portador de NAD, que é uma polineuropatia de fibras finas, quando apresenta testes autonômicos alterados.
Uma NAC subclínica pode ser documentada por reflexos cardiovasculares anormais, na ausência de sintomas e já pode ser detectada 1 ano após o diagnóstico de DM2 e 2 anos após o diagnóstico de DM1 ou agudamente, como decorrência do controle glicêmico intensivo, situação em que as alterações são reversíveis
Fatores preditivos para a sua ocorrência são o controle glicêmico, presença de neuropatia diabética periférica, nefropatia e retinopatia, controle da pressão arterial, obesidade, tabagismo e níveis de colesterol e triglicerídios. A NAD é apontada como uma possível causa de morte súbita.
PATOGÊNESE:
As complicações neurológicas do DM são resultantes da entrada excessiva de glicose em células neuronais e endoteliais. O aumento dos níveis de glicose nestas células determina alterações nos níveis de lipídios, polióis, produtos da glicação protéica não-enzimática e de alguns fatores de crescimento. Nas células endoteliais, o fluxo de glicose pela via dos polióis diminui a disponibilidade de NADPH, o que limita a atividade da sintase do óxido nítrico, levando à sua depleção. A consequência é alteração do fluxo sanguíneo do nervo, o que, por sua vez, diminui a capacidade do nervo em tamponar radicais livres, além de esgotar as reservas energéticas disponíveis. Esta falha energética promoveria o início da ND.
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