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Porfirias As porfirinas são compostos cíclicos que se ligam facilmente a íons metálicos como o ferro Heme – metaloporfirina predominante no ser humano Hemoglobina, citocromos e catalase Lipídios INTRODUÇÃO - DEFINIÇÃO Lipídios INTRODUÇÃO - ESTRUTURA Estrutura em anel: porfirinas são moléculas cíclicas formadas pela ligação de 4 anéis pirrol. Cadeias laterais: as várias porfirinas variam quanto a natureza das cadeias que estão ligadas ao anel pirrol. Distribuição das cadeias laterais: as cadeias laterais podem ser ordenadas em 4 formas diferentes I ao IV Heme: produto final da via sintética da via das porfirinas. 1 átomo de ferro no centro do anel tetrapirrol. PORFIRINAS - BIOSSÍNTESE Sítio de biossíntese do heme – fígado Formação do ácido delta- aminolevulínico (ALA), C e N provenientes da glicina e succinil-CoA Reação catalisada pela ALA sintase Inibição do produto final pela hemina, heme oxidado – Fe+2 em Fe+3 PORFIRINAS - BIOSSÍNTESE Formação de porfobilinogênio A desidratação de 2 moléculas de (ALA) pela ALA desidratase é sensível a metais pesados – chumbo -Elevação de ALA e anemia Formação de uroporfirinogênio Resulta da condensação de 4 moléculas de porfobilinogênio, formando 1 anel pirrol Formação do Heme: o uroporfirinogênio III é convertido em Heme por descarbox. e oxidação. Introd. Fe+2 na protoporfirina IX. Lipídios PORFIRINAS - BIOSSÍNTESE PORFIRIAS As porfirias são causadas por defeitos hereditários (ou ocasionalmente adquiridos) na síntese do heme, resultando no acúmulo de porfirinas ou precursores `Porfiria Inermitente Aguda: aumento da síntese de ALA sintase - acúmulo de ALA e porfobilinogênio Enzima deficiente: uroporfirinogênio 1 sintetase Sintomas: dor abdominal e distúrbios neuropsiquiátricos Crises precipitadas por drogas: barbitúricos, etanol aum. síntese do sistema micros. P450, que contém heme. Escurecimento da urina após exposição à luz solar PORFIRIAS PORFIRIAS Porfiria cutânea tardia – atinge o fígado e tecidos eritróides Ocorre devido a deficiência da enzima uroporfirinogênio descarboxilase Uroporfirina se acumula na urina O acúmulo de porfirinas leva a sintomas cutâneos Fotossensibilidade, aumento da produção de pêlos, feridas Medicamentos precipitam crises Comportamento maníaco Rei George III Inglaterra PORFIRIAS Muitas drogas e compostos orgânicos que destroem o grupo Heme do Citocromo P450 hepático, têm muito em comum com um dos principais componentes do alho, o dialquilsulfito, que além de tudo é volátil. Isso sugere que a ingestão ou aspiração de alho aumenta a severidade de um ataque de porfiria, pois o complexo Heme, modificado pela destruição do Citocromo P450 hepático, é um potente inibidor da enzima ferroquelatase, portanto o alho não só destrói o grupo Heme, mas também decompõe o aparato biossintético do mesmo. PORFIRIAS PORFIRIAS Degradação do Heme Hemácias vida – 120 dias Removidas pelo sistema retículo endotelial – baço Formação de Bilirrubina: No macrófago o heme na presença da enzima heme oxigenase, NADPH e O2, ocorre a formação da biliverdina que é reduzida (biliverdina redutase e NADPH + H+) formando bilirrubina (vermelho-alaranjada) PORFIRIAS Degradação do Heme A bilirrubina é pouco solúvel no plasma sendo transportada ao fígado pela albumina. No hepatócito a bilirrubina é associada a 2 moléc. de ácido glicurônico, sendo transportada para os canalículos biliares. Catalisada pela bilirrubina glicuronil- transferase Bile no intestino origina urobilinogênio (incolor). Uma parte é reabsorvida e transportado aos rins – urobilina (amarelo). No intestino, é oxidado pelas bactérias formando estercobilina (marron) PORFIRIAS PORFIRIAS Icterícia: Cor amarela na pele e escleras, excesso de bilirrubina no sangue – bilirrubina não conjugada Icterícia hemolítica: o fígado conjuga e excreta/dia 3000mg de bilirrubina, produção normal é de 300mg/dia. Anemia falciforme ou malária produz bilirrubina mais rápido do que o fígado é capaz de excretar Icterícia Hepatocelular: lesão ás céllulas hepáticas (cirrose ou hepatite) ocasiona diminuição na captação e produção de bilirrubina conjugada. AST e ALT aumentados Icterícia em neonatos: baixa atividade da bilirrubina glicuronil transferase, com aumento de bilirrubina não conjugada. Encefalopatia tóxica. Luz fluorescente converte bilirrubina em isômeros mais polares. PORFIRIAS
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