Anticonvulsivantes

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Anticonvulsivantes
Antes de tratar um paciente tem que determinar se ele realmente precisa desse medicamento.
Tratamento crônico: pelo menos 2 anos de tratamento
Não necessariamente por um paciente ter uma convulsão o coloca em um quadro de paciente epiléptico.
Epilepsia é uma situação crônica de alterações cerebrais caracterizado por crises epilépticas periódicas e imprevisíveis.
Epilepsia: distúrbio neurológico crônico da função cerebral caracterizado pela ocorrência periódica e imprevisível de crises epilépticas
Deflagrações rítmicas de vários potenciais de ação em um determinado neurônio em uma velocidade maior que o normal.
Convulsões tônico-clônicas: generalizadas. Porém podem ocorrer em determinadas áreas específicas do cérebro e não de maneira generalizada.
O indivíduo tem tendência a sofrer convulsões recorrentes (isto é, um paciente que teve uma convulsão não apresenta necessariamente epilepsia)
Impacto negativo da doença sobre a vida das pessoas afetadas:
Discriminação 
Estigma social
Insegurança determinada pela imprevisibilidade das crises
Crises epilépticas ou convulsões
Alteração transitória do comportamento decorrente das deflagrações rítmica, sincrônicas e desordenadas de populações de neurônios cerebrais, decorrentes de anormalidade na função dos canais iônicos e das redes neurais
Sintomas motores
Perda de consciência
Alterações sensoriais, olfato e visão
Alterações emocionais
Memória, linguagem e discernimento
*Depende da localização: esses potenciais de ação deflagrados podem ocorrer em diversas partes do SN, gerando um sintoma de acordo com a parte acometida
Paciente com epilepsia: paciente que apresenta várias crises epilépticas
Fisiopatologia dos distúrbios convulsivos:
O nosso SNC é constituído de centenas de neurotransmissores, excitatórios (glutamato) e inibitórios (GABA). Existe uma regulação entre esses fatores excitatórios e inibitórios e quando ocorre ou um aumento da excitação glutamatérgica ou uma diminuição da gabaérgica, pode gerar essas crises.
Fatores excitatórios: glutamato
Fatores inibitórios: GABA
Fatores etiológicos: 
Lesões de determinada área do cérebro como tumor, malformação do desenvolvimento ou lesão decorrente de traumatismos ou AVE
Genética
Uso de drogas
Stress, muita luminosidade
Fisiopatologia dos distúrbios convulsivos: GABA é o principal neurotransmissor inibitório do SNC. Ele é sintetizado em um neurônio gabaérgico. No neurônio pós-sináptico tem receptores GABA A e GABA B, que são canais iônicos ligante-dependentes, ou seja, para serem ativados/abertos eles precisam do GABA (ligante). Os principais são o GABA A: canal iônico permeável ao cloro, ou seja. O GABA se liga a esse receptor e tem um influxo de cloreto (pois tem mais cloro fora do que dentro da célula). Quando entra muita carga negativa dentro da célula hiperpolariza-a e dificulta com que haja um potencial de ação neurônio inibido.
Glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC. Um neurônio glutamatérgico sofre um potencial de ação e vai liberar o glutamato na fenda sináptica. No neurônio pós-sináptico existem dois receptores pro glutamato: AMPA e NMDA.
AMPA e NMDA: receptores de glutamato. Também são ligantes-dependentes e quando o glutamato se liga a eles, permite um influxo de cátions (principalmente sódio e cálcio). Quando recebem o glutamato abrem os canais de cátions, aumentando a carga positiva dentro da célula, despolariza a célula e torna muito mais fácil a ocorrência de potenciais de ação neurônio ativado.
Fármacos anticonvulsivantes: aumentar a neurotransmissão GABAérgica ou diminuir a glutamatérgica.
Aumentam a liberação da GABA
Bloqueiam os canais de sódio e potássio nos neurônios que liberam glutamato, não permitindo que o neurotransmissor seja liberado; bloqueiam os canais de cálcio voltagem-dependentes (o cálcio que estimula a fusão da vesícula contendo glutamato na membrana do neurônio) bloqueiam a neurotransmissão de glutamato; 
Existem fármacos que bloqueiam um outro tipo de canal de cálcio (que não é voltagem-dependente). Esse canal permite que o cálcio (com carga positiva) entre na célula para deflagrar um potencial de ação.
Existem fármacos que bloqueiam os canais de sódio. Esses canais tem 3 formas: em repouso (fechado); estado ativado (aberto); estado inativado (fechado).
Epilepsia: vários potenciais de ação ocorrendo um determinado momento na célula de maneira descontrolada neurônio está muito ativo
Potencial de ação: começa a ter um determinado influxo de sódio, aumentando o potencial de membrana desse neurônio, ativando um limiar. Quando esse limiar é ativado, canais de sódio voltagem-dependentes reconhece essa alteração de voltagem, é ativado, ocorre influxo de sódio, despolariza a célula, ocorre o potencial de ação. Quando ocorre esse potencial de ação, o neurônio vai liberar seu neurotransmissor. Depois disso o canal de sódio se fecha e abre o de potássio, fazendo com que o potássio (carga positiva) saia da célula (repolarização). Porém, esse canal de potássio é lento e demora a entender que o potencial de membrana já voltou ao normal, então ele fica um pouco de tempo mais aberto do que devia (hiperpolarização). Agora a célula se encontra no seguinte estado: mais sódio dentro da célula do que fora e mais potássio fora do que dentro, devido ao desequilíbrio iônico, a bomba de sódio-potássio entra em ação: colocando o sódio para fora e o potássio para dentro da célula. Agora o potencial de membrana é o de repouso e as concentrações de sódio e potássio intra e extracelulares estão regularizados.
Em pacientes com epilepsia esses potenciais de ação estão ocorrendo de forma muito mais rápida, provavelmente porque o período refratário fica reduzido.
O estado inibido ocorre no período refratário, momento no qual o neurônio pode receber qualquer estímulo que não vai ocorrer uma nova despolarização (um novo potencial de ação); a célula ainda não está pronta, pois a bomba de sódio potássio precisa agir para deixar o potencial e membrana correto de novo.
Período refratário impede a descarga repetitiva anormal nas células neuronais
Ou seja, nos pacientes com epilepsia seria bom aumentar o período refratário: bloqueando a bomba de sódio-potássio, bloqueando o canal de sódio, ativando (deixando aberto) o canal de potássio. Infelizmente, não consegue-se fazer essa ação sobre os canais de potássio, mas tem fármacos que conseguem bloquear os canais de sódio, reduzindo o número de potenciais de ação. Esses canais tem 3 formas: em repouso (fechado); estado ativado (aberto); estado inativado (fechado).
Repouso: quando o canal está pronto para receber um novo potencial de ação
Ativado: quando recebeu o estímulo (alteração de voltagem de membrana)
Inativado: durante o período refratário, ou seja, pode acontecer o que for que não vai ocorrer um novo potencial de ação. A maioria dos fármacos bloqueiam os canais de sódio na sua forma inativada, ou seja, aumentando o período refratário.
Nível celular: regulação mediada pelos canais iônicos
Inativação dos canais de Na+
Hiperpolarização mediada pelos canais de K+
Redes neurais: regulação mediada pelas comunicações neurais. Cada neurônio faz sinapse com milhares de outros neurônios, mas de maneira organizada. 
Na epilepsia, as vias rotuladas são perdidas e um neurônio pode ativar outra via que não precisaria ser ativada. 
Especificidade da sinalização neuronal restringe os efeitos de determinado potencial de ação a uma área definida.
Classificação das convulsões:
Parcial: aquela que fica restrita a uma determinada área do SNC
Sintomas dependem da área que foi atingida
Pode se transformar em uma generalizada: convulsões tônico-clônicas 
Generalizada: atua sobre os dois hemisférios
Primária: quando a deflagração aconteceu em áreas que já mandam a ativação para ambos os hemisférios. Normalmente são áreas talâmicas, pois o tálamo é uma região que consegue passar essa informação para dois hemisférios
Secundária: porque é secundaria à parcial. Quando por algum motivoa convulsão, que começou em determinada área do cérebro, atinge uma área como o tálamo, ou seja, áreas que conseguem mandar informações para todo o cérebro.
Crises parciais: a despolarização inicia-se localmente e costuma assim permanecer
Ocorre em 3 etapas especificas:
Iniciação em nível celular através de um aumento da atividade elétrica
Sincronização dos neurônios circundantes
Propagação para regiões adjacentes do cérebro pode gerar uma generalizada
Sintomas: variam de acordo com a localização: movimento repetitivo involuntário (córtex motor), parestesias (córtex sensorial), luzes piscando (córtex visual)
Crises generalizadas: são aquelas que começam de modo geral e envolvem ambos os hemisférios. As generalizadas tendem a ser complexas, mas ambas as parciais quanto as generalizadas podem ser classificadas em:
Simples: quando não acontece perda de memoria
Complexa: quando acontece perda de memoria b
Subclassificação:
Convulsões generalizadas primarias: surge de regiões centrais do cérebro e, a seguir, propaga-se rapidamente para ambos os hemisférios
Convulsões generalizadas secundarias: ocorre quando as convulsões parciais se tornam generalizadas através de sua propagação ao longo de conexões difusas, afetando ambos os hemisférios cerebrais.
Convulsão tônico-clônica (convulsão do tipo grande mal)
Pode ser primária ou secundária.
Envolve contração da musculatura de todo o corpo, seguido de um episódio de contrações involuntárias dos quatro membros.
Fase tônica: perda súbita do influxo de GABA levando a descarga rápida e aumentada (porque acaba que a excitação glutamatérgica fica mais evidente) cuja manifestação se dá por contração dos músculos agonistas e antagonistas. Ocorre uma contração/rigidez muscular.
Fase clônica: restauração mediada pelo GABA + oscilação mediada por AMPA e NMDA (glutamato). O padrão oscilatório resulta em movimentos clônicos ou de contração involuntária do corpo. Com o decorrer do tempo, passa a prevalecer a inibição mediada pelo GABA e o paciente torna-se flácido e permanece inconsciente durante o período pós-ictal, até normalização da função cerebral.
Crises de ausência (convulsão do tipo pequeno mal)
Crise do tipo generalizada. Não vai ter as alterações da postura corporal, o paciente terá “apagões”.
Interrupções súbitas da consciência, frequentemente acompanhadas de olhar fixo e perplexo e sintomas motores ocasionais, como piscar rápido e estalar dos lábios. Sem perda do controle postural
Acredita-se que as crises de ausência resultam da sincronização anormal das células tálamo-corticais e corticais, via ativação do canal de cálcio do tipo T (não é o canal de cálcio voltagem-dependente, é o canal que quando por si só o cálcio entra, ele já consegue modular o potencial da membrana para que ocorra o potencial de ação)
Farmacoterapia dos distúrbios convulsivos:
Fármacos que aumentam a inibição mediada pelos canais de sódio
Fármacos que inibem os canais de cálcio
Fármacos que aumentam a inibição mediada pelo GABA
Fármacos que inibem os receptores de glutamato
De um modo geral, os anticonvulsivantes apresentam muitas interações medicamentosas, pois são ou indutores ou inibidores de enzimas hepáticas.
Fármacos que aumentam a inibição mediada pelos canais de sódio:
Bloqueiam os canais de Na+ de modo dependente do uso, ou seja, não bloqueiam qualquer canal de sódio, bloqueia apenas os canais de sódio que estão hiperativados (atuam preferencialmente sobre os neurônios que disparam rapidamente). Bloqueiam o canal de Na+ na sua forma inativada (refratária)
Diminui a velocidade de recuperação do canal de seu estado inativo para o estado fechado aumento do limiar dos potenciais de ação e impede a descarga repetitiva, reduzindo a ocorrência de crises convulsivas. Vai ficar muito mais difícil para a célula atingir o limiar e deflagrar o potencial de ação.
Exibem acentuada especificidade para o tratamento de convulsões parciais e generalizadas secundarias (tônico-clônicas). Exercem pouco efeito sobre as crises de ausência.
Principais representantes: Fenitoína, Carbamazepina, Oxcarbamazepina, Lamotrigina, ácido valproico, locasamida
Fenitoína:
Eficaz em todos os tipos de crises epilépticas parciais e tônico-clônicas
Ações farmacológicas: anticonvulsivantes
Farmacocinética:
Administração oral
Ligação as proteínas plasmáticas: 95%
Metabolização hepática (cinética de saturação)
Interações medicamentosas:
Cloranfenicol, cimetidina, dissulfram e isoniazida (inibidores do Cyp-P450) aumenta a fenitoína
Carbamazepina (indutor do Cyp-P450) diminui fenitoína
Fenitoína (indutor do Cyp-P450) aumentam o metabolismo de diversos fármacos (contraceptivos orais, quinidina, doxiciclina, ciclosporina, metadona e levodopa). Vários fármacos que sofrem metabolismo por essa enzima vão ter seu metabolismo aumentado.
Efeitos adversos: ataxia, nistagmo, incoordenação, confusão, hiperplasia gengival, anemia, hirsutismo, traços faciais mais grosseiros e exantema cutâneo sistêmico
Carbamazepina:
Fármaco de escolha para as convulsões parciais e tônico-clônicas
Ações farmacológicas:
Anticonvulsivantes
Estabilizadores do humor (pacientes maníaco-depressivos refratários ao carbonato de lítio)
Farmacocinética:
Administração oral
Absorção lenta e errática
Ligação as proteínas plasmáticas: 75%
Meia-vida: inicialmente de 10 a 20h, porem é ainda mais reduzida com tratamento crônico (devido a indução do sistema P450), exigindo o uso de várias doses ao dia
Escolha mais interessante do que a fenitoína para pacientes com interações medicamentosas potenciais
A própria enzima que a carbamazepina estimula seu metabolismo também estimula sua degradação, reduzindo a biodisponibilidade da carbamazepina, por isso que com o tempo reduz sua meia-vida importante em pacientes com polifarmácia, por isso é mais indicada que a fenitoína.
Efeitos adversos: sonolência, vertigem, ataxia, diplopia e borramento visual, náuseas, vômitos, toxicidade hematológica grave (anemia aplásica, agranulocitose) e reações de hipersensibilidade.
Lamotrigina:
Eficaz no tratamento das convulsões parciais e tônico-clônicas e nas crises de ausência (terceira escolha, pois atua nos canais de cálcio do tipo T).
Terceira escolha no tratamento das crises de ausência, depois da etossuximida e do ácido valproico
Ações farmacológicas: anticonvulsivantes
Mecanismo de ação: bloqueio dos canais de Na+ e Ca2+ tipo T
Farmacocinética:
Administração via oral
Totalmente absorvido pelo TGI
Metabolização hepática: glicuronidação
Meia-vida: 24-30h
Efeitos adversos: tontura, ataxia, borramento visual, diplopia, náuseas, vômitos, exantema
Fármacos que inibem os canais de cálcio:
Bloqueiam os canais de Ca2+ (canais do tipo T ou canais de cálcio ativado por alta voltagem – HVA).
Atuam especificamente em canais de cálcio a nível neuronal.
Canal do tipo T: ativado pela hiperpolarização paroxística nas crises de ausência
Crises de ausência
Canais HVA: papel no controle da entrada de Ca2+ na terminação pre-sinaptica e, por conseguinte, regula a liberação de neurotransmissores
Convulsões parciais com ou sem generalização secundaria (tônico-clônicas)
Principais representantes: etossuximida, ácido valproico, gabapentina, pregabalina
Etossuximida:
Primeira escolha para as crises de ausência. Não é efetivo no tratamento das convulsões parciais ou generalizadas secundarias.
Mecanismo de ação: reduz as correntes dos canais de Ca2+ do tipo T
Farmacocinética:
Administração oral
Absorção completa. Pico de concentração máxima em 3h
Não se liga as proteínas plasmáticas
Meia-vida: 40-50h
Metabolização hepática: 75%
Excreção renal: 25%
Efeitos adversos: 
Queixas do TGI: náuseas, vômitos e anorexia
Efeitos centrais: sonolência, letargia, tontura, cefaleia
Ácido valproico: como consegue abranger um monte de mecanismos que podem levar a convulsão, é muito utilizado quando não se sabe a etiologia e tipo da convulsão
Eficaz nas convulsões parciais, tônico-clônicas e crises de ausência
Um dos agentes mais efetivosno tratamento de pacientes com síndrome da epilepsia generalizada alternativa à fenitoína e carbamazepina
Segunda escolha nas crises de ausência
Múltiplos mecanismos de ação:
Bloqueia canal de Na+
Bloqueia canais de cálcio do tipo T
Aumenta a atividade da ácido glutâmico descarboxilase (enzima responsável pela síntese de GABA)
Farmacocinética:
Administração oral
Absorção rápida e completa
Pico de concentração plasmática:1-4h
Ligação as proteínas plasmáticas: 90%
Metabolismo hepático: 95%
Excreção renal: 5%
Efeitos adversos:
TGI: anorexia, náuseas e vômitos
SNC: sedação, ataxia e tremor
Gabapentina:
Usados em convulsões parciais com ou sem generalização secundaria
Não parece ser um agente antiepiléptico efetivo para a maioria dos pacientes
Mecanismo de ação:
Análogo estrutural do GABA aumenta a inibição mediada pelo GABA
Efeito anticonvulsivante mediado pela inibição (bloqueio) dos canais de cálcio HVA (de alta voltagem) diminui neurotransmissão glutamatérgica (efeito mais importante que o efeito de análogo ao GABA)
Farmacocinética:
Administração oral
Bem absorvidos pelo TGI
Não se ligam as proteínas plasmáticas 
Meia-vida: 6h
Excreção completa pelos rins
Não há relatos de interações conhecidas com outros anticonvulsivantes
Efeitos adversos: sonolência, tontura, ataxia, nistagmo e fadiga
Fármacos que aumentam a inibição mediada pelo GABA:
Aumentam a sensibilidade do receptor de GABA ao GABA endógeno
Os fármacos se ligam em uma parte do receptor diferente da porção em que se liga o GABA, permitindo que o GABA endógeno se liga e faça seu efeito (influxo de cloreto)
Atuam sobre os receptores GABA-A potencialização a inibição GABA-ÉRGICA
Potencializam a neurotransmissão inibitória mediada pelo GABA impedem os potenciais de ação repetitivos
Eficazes no tratamento de convulsões tônico-clônicas parciais e generalizadas secundárias
Principais representantes: benzodiazepínicos, barbitúricos, levetiracetam, vigabatrina, tiagabina, estiripentol, rufinamida, zonisamida.
Benzodiazepínicos:
Muito mais seguros que os barbitúricos (a pessoa pode tomar muitos que não morre). A diferença é que os benzodiazepínicos aumentam a afinidade do GABA pelo seu receptor, ou seja, quando ele se liga ao receptor, o GABA endógeno se liga muito mais fácil ao receptor, tendo o influxo de cloreto (aumenta a frequência de abertura). Já os barbitúricos, quando se ligam ao receptor, eles conseguem ativar independente do GABA, e o canal fica mais tempo aberto e o influxo de cloreto ocorre por mais tempo e em forma de enxurrada.
Efetivos no tratamento das convulsões parciais e tônico-clônicas
Utilizados para interrupção aguda das convulsões não são usados cronicamente
Clonazepam: 4ª escolha no tratamento das crises de ausência
Mecanismo de ação: aumentam a afinidade do GABA pelo receptor de GABA-A e intensificam a regulação do canal de GABA-A na presença de GABA aumenta o influxo de Cl- por aumentar a frequência de abertura do canal
Ações farmacológicas:
Sedativos e ansiolíticos
Anticonvulsivantes
Farmacocinética:
Administração via oral
Boa absorção oral
Concentração plasmática máxima: 1-4h
Ligação as proteínas plasmáticas: 85-99%
Meia-vida: variável (formação de metabólicos ativos)
Efeitos adversos: tontura, ataxia e sonolência, letargia, perda da coordenação motora
Principais representantes: Diazepam, lorazepam, midazolam, clonazepam
Barbitúricos:
Efetivos no tratamento das convulsões parciais e tônico-clônicas
Mecanismo de ação:
Liga-se a um sitio alostérico do receptor de GABA-A e, portanto, potencializa a ação do GABA endógeno aumenta a duração de abertura dos canais de Cl- promovendo seu influxo
Ações farmacológicas:
Anticonvulsivantes (em doses menores)
Hipnótico (em doses maiores)
Farmacocinética:
Administração oral
Biodisponibilidade oral: 95%
Metabolismo hepático. Indutor enzimático.
Tempo de meia-vida: longo (até 7 dias)
Eliminação renal: 25%
Efeitos adversos: sedação, alteração de humor (depressão)
Principal representante: fenobarbital
Outros moduladores da transmissão GABA-érgica
Vigabatrina: inibe a enzima GABA transaminase (responsável pela inativação do GABA)
Tiagabina e Rufinabida: inibe a captação de GABA pelos neurônios e células da glia (aumenta a concentração extracelular de GABA)
Estiripentol: aumenta a liberação de GABA e prolonga os eventos sinápticos medicados por GABA de maneira semelhante ao fenobarbital.
Zonisamida: potencializa a função de GABA e também bloqueia os canais de Na+ e Ca2+ tipo T
Fármacos que inibem os receptores de glutamato:
Bloqueiam os receptores de glutamato (NMDA e AMPA), que promovem o influxo de cátions para dentro da célula.
Efetivos na maioria das formas de atividade convulsiva
Bloqueiam a neurotransmissão excitatória do SNC
Principais representantes: Felbamato e Topiramato
Felbamato:
Eficaz nas convulsões parciais e tônico-clônicas generalizadas primárias
Mecanismo de ação:
Inibem receptores NMDA em um sitio especifico (subunidade NR2B), o que permite seu uso em virtude de não apresentar efeitos adversos comportamentais observado com o uso de outros agentes
Farmacocinética:
Administração oral
Boa absorção pelo TGI
Biodisponibilidade oral: 90%
Meia-vida: 20h
Ligação às proteínas plasmáticas: 20-25%
Metabolismo hepático
Excreção renal
Efeitos adversos: 
Não apresenta efeitos sedativos comuns aos outros fármacos antiepilépticos
Anemia aplásica fatal e insuficiência hepática restrito a pacientes com epilepsia refratária
Não são a primeira linha de escolha pois seus efeitos adversos podem ser fatais, usado por último caso o paciente seja refratário a todos os outros medicamentos
Topiramato:
Eficaz nas convulsões parciais e tônico-clônicas generalizadas primárias
Mecanismo de ação:
Bloqueia os canais de Na+ e Ca2+
Aumenta a ação do GABA
Bloqueia os receptores AMPA
Farmacocinética:
Administração oral
Rapidamente absorvidos pelo TGI
Ligação às proteínas plasmáticas: 10-20%
Metabolismo hepático
Meia-vida: 24h
Efeitos adversos: bem tolerados. Sonolência, fadiga, perda ponderal e nervosismo.
Alogarítimo para tratamento das epilepsias:
Tentar determinar a causa da epilepsia, na esperança de descobrir uma lesão estrutural ou metabólica reversível
Determinar se o tratamento deve ser iniciado e quando isto deve ser feito
Diagnóstico e tratamento precoces dos distúrbios convulsivos com um único fármaco apropriado oferecem as melhores condições de alcançar períodos longos sem convulsões com o menor risco de toxicidade
Farmacoterapia:
Estipular monoterapia na menor dose efetiva
Aumentar a dose de acordo com a necessidade
Inserir novo fármaco com mecanismo de ação diferente
Duração do tratamento: geralmente são mantidos por no mínimo 2 anos
Se o paciente estiver sem convulsões deve considerar a redução gradativa e interrupção do tratamento
TABELAS ESTÃO NO GOODMAN