GENÉTICA DO CÂNCER

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GENÉTICA DO CÂNCER 
Definição: conjunto de distúrbios com característica comum de crescimento celular descontrolado, que leva a formação de 
uma massa de células, “neoplasia” ou tumor. 
Segundo INCA: é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento desordenado 
(maligno) de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo espalhar-se (metástase) para outras regiões do corpo. 
Nomenclatura: 
- A neoplasia é identificada pelo tecido ou célula que está proliferando 
1. Sufixo –OMA é empregado na denominação de qualquer neoplasia, benigna ou maligna 
2. A palavra CARCINOMA – tumor maligno que reproduz epitélio de revestimento. ADENOCARCINOMA – tumor de 
glândulas 
3. A palavra SARCOMA – neoplasia maligna mesenquimal 
4. A palavra BLASTOMA – sinônimo de neoplasia; quando usado como sufixo indica que o tumor reproduz estruturas 
com características embrionárias 
CAUSAS DO CÂNCER 
• Alterações genéticas dos sistemas de regulação celular 
são a base principal da carcinogênese. 
• A maioria dos eventos que causa o câncer ocorre nas 
células somáticas. 
• A frequência destes eventos pode ser alterada pela 
exposição a agentes carcinógenos. 
• Em resposta a sinais ambientais, a célula pode continuar 
a dividir-se, pode diferenciar-se ou morrer (apoptose) 
• O retinoblastoma é um tipo de câncer familiar comum 
• Um processo multifatorial: agentes químicos, físicos e 
virais, condições imunológicas; 
• As causas do câncer são variadas, podendo ser externas 
ou internas ao organismo, estando ambas inter-
relacionadas. 
o As causas externas relacionam-se ao meio ambiente e aos hábitos ou costumes próprios de um ambiente 
social e cultural. 
o As causas internas são, na maioria das vezes, geneticamente pré- determinadas, estão ligadas à capacidade 
do organismo de se defender das agressões externas. 
Características das células cancerosas: 
• são pouco especializadas (desdiferenciadas) e com forma arredondada; 
• dividem-se continuamente; 
• invadem os tecidos adjacentes; 
• podem instalar-se noutros locais do organismo, onde chegam através da corrente sanguínea ou linfática, originando 
novos tumores que se chamam metástases. 
Eventos moleculares que podem direcionar a tumorigênese 
1. Substituições de base única (Mutações pontuais) 
a. Missense 
b. Nonsense 
c. Ins/Del 
d. Silenciosa 
e. Splice 
2. Inserções/Deleções de pequenos ou grandes fragmentos de DNA 
3. Rearranjo de DNA 
4. Aumento no número de cópias (Amplificações) 
5. Redução no número de cópias 
6. Aneuploidias 
7. Aquisição de sequências exógenas (vírus) 
8. Mudanças epigenéticas 
OBS: 
• Nenhum único defeito gênico “causa” câncer. 
o As células dos mamíferos têm múltiplas garantias para protegê-los contra os efeitos potencialmente letais 
de mutações dos gene 
o somente quando vários genes são afetados um câncer invasivo se desenvolve. 
o Logo, é melhor pensar em mutação em genes que contribuem para tumorigênese, em vez de causar câncer. 
Câncer surge: 
 Mutações germinativas Mutações somáticas 
 
Genético x Hereditário 
“Todo câncer pode ser considerado genético, mas nem todo é hereditário” 
• Por alterações genéticas entende-se mutações (alterações na sequência de nucleotídeos do DNA) ou causas 
epigenéticas (alterações na expressão de determinados genes) presentes em algumas células somáticas do indivíduo. 
• Por causas hereditárias entende-se as alterações herdadas pela linhagem de células germinativa, ou seja, alterações 
presentes em todas as células do indivíduo. 
Um processo de multietapas 
Genoma do Câncer 
• Para as formas mais comuns de câncer: 
o Pequeno número de “montanhas” (genes 
alterados em alta porcentagem de tumores) 
o Grande número de “colinas” (genes alterados 
infrequentemente) 
o ~140 genes que, alterados, promovem 
tumorigênese (gene drivers) 
• Tumor típico: 
o 2 a 8 mutações nestes gene drivers 
o restante: passengers mutations 
• Mutações “Driver” : mutações que conferem vantagem de crescimento na célula a qual a mutação ocorreu. 
• Mutações “Passenger” : mutações não sujeitas à seleção positiva. Biologicamente neutras ou não conferem 
vantagem de crescimento 
o expressão não tem efeito no processo neoplásico 
Principais classes de genes alterados 
1. Proto-oncogenes 
2. Genes supressores de tumor 
3. Genes de reparo do DNA 
!)Proto-oncogene 
Os proto-oncogenes codificam proteínas que estimulam o crescimento e a 
divisão celular e têm uma função essencial nas células normais, por 
exemplo, durante o desenvolvimento embrionário e na reparação de 
tecidos lesados. 
✓ Proto-oncogene (versão normal) – ONCOGENE (versão mutada) 
Promovem a divisão celular 
✓ Previnem a morte celular (apoptose) 
✓ Mutações que transformamm um proto-oncogene em um 
oncogene: 
o Tornam o gene constitutivamente ativo . Mutações que o tornam ativo sobre condições nas quais o gene 
tipo-selvagem (normal) não o é. 
o Normalmente são mutações ganho de função e dominantes 
1. Ex: 
▪ translocações cromossômicas (proteína de fusão ou um gene sobre o controle do 
promotor de outro gene) 
▪ amplificação gênica (aumenta o número de cópias de um determinado gene) 
▪ mutações intragênicas – missense (substituição de algum aminoácido que torna a proteína 
mais ativa 
• Oncogenes 
o Resultam da mutação de proto-oncogenes. 
o Quando indevidamente ativados, promovem uma proliferação celular excessiva que conduz ao 
desenvolvimento de um câncer. 
o A maioria dos oncogenes age como mutações dominantes (1 mutação é suficiente para o desenvolvimento 
do câncer) com ganho de função que levam a desregulação do controle do ciclo celular. 
o Em contraste com os genes supressores de tumor, a maioria dos oncogenes não apresenta mutações 
germinativas que causam síndromes de câncer hereditário. Em vez disso, são observadas mutações 
somáticas que levam ao câncer esporádico. 
2) Genes supressores de Tumor 
• Genes que controla a divisão celular e deste modo ajudam na prevenção de tumores. 
• Eles normalmente bloqueiam a proliferação celular descontrolada que pode levar ao câncer. Isso é feito pela 
participação em vias que regulam o ciclo celular. 
• Também podem controlar a proliferação celular através de seus efeitos sobre a transcrição ou em interações célula-
célula. 
• Os genes supressores de tumores podem estar na origem do cancro quando sofrem mutações como as seguintes: 
o Delecções, que causam a sua perda; 
o substituição de bases do DNA que resulta numa proteína onde se verifica perda de função relativamente à 
proteína normal. 
• Codificam reguladores negativos do ciclo celular; 
• Codificam reguladores positivos de apoptose; 
• Seus produtos atuam ainda no reparo de DNA danificado; 
 
Proteínas supressoras: p53 
• A p53 reconhece o mau pareamento no DNA e ativa a p21. 
• A p21 se liga a CDK-ciclina e impede sua atividade de quinase. 
• Para reativá-la, sinais independentes fosforilam o complexo. 
• TP53 : (17p13) segundo principal gene supressor de tumor descoberto 
• Mutado em ~ 50 % dos tumores humanos 
• Mutagênese aumentada: quando a célula perde TP53 ela também perde o controle do ciclo celular que é necessário 
para reparo do DNA lesado  aumento de células com mutações 
• Perda da apoptose: importante ativador da morte celular programada  muitas células falham em entrar em 
apoptose em resposta a lesões no DNA. 
3)Genes de reparo do DNA 
• Diminuem a frequência de mutações aleatórias no DNA 
• Responsáveis por reparar erros durante a replicação normal do DNA ou mesmo erros induzidos por exposição à 
agentes mutagênicos. 
• Reparam errosem grandes processos como a recombinação e segregação cromossômica. 
• Os produtos destes genes mantêm alterações genéticas à uma taxa mínima 
• Mutações: . 
o Reduzem a atividade do produto gênico ou inativam . 
o Provocam mutações nos outros genes (proto-oncogenes e supressores de tumor) em alta taxa 
 
CARACTERÍSTICA GENES SUPRESSORES DE 
TUMOR 
ONCOGENES 
Função da versão normal Regula o crescimento e 
proliferação celular, algumas 
podem induzir a apoptose. 
Promove o crescimento 
e a proliferação celular 
Mutação (no nível celular) Recessiva (ambas as cópias do gene 
inativadas) 
Dominante (apenas uma 
cópia do gene mutado) 
Efeito da Mutação Perda de função Ganho de função 
Mutações germinativas resultando 
em síndromes de câncer 
hereditário 
Visto na maioria dos genes 
supressores tumorais 
Visto somente em alguns 
oncogenes 
 
Fatores Biológicos: VÍRUS 
Sequências Exógenas : Vírus tumorais 
10-12% dos cânceres humanos são causados por infecções oncovirais 
 80% destas ocorrem no mundo em desenvolvimento 
1. Oncovírus são necessários mas não suficientes para desenvolvimento do câncer 
2. câncer aparece no contexto de infecção persistente anos à decadas após infecção aguda 
3. sistema imune pode ter papel protetor ou deletério, alguns cânceres causados por vírus aparecendo no 
contexto de imunosupressão e outros com inflamação crônica 
Contribuem com genes resultando em crescimento celular anormal 
• Câncer Cervical, anal, oral, pênis, vagina – HPV (human papilloma viruses, HPV16, 18) 
• Linfoma de Burkitt – EBV (Epstein-Barr virus) 
• Carcinoma Hepatocelular – HBV e HCV (Hepatitis B vírus ou Hepatite C vírus) 
• Leucemia/Linfoma adulto de célula T – HTLV-1 (Human T cell lymphotropic virus) 
• Sarcoma de Kaposi – KSHV (Kaposi´s sarcoma herpes virus) 
Alterações epigenéticas 
O fenômeno epigenético pode ser definido como mudança no material genético (especialmente no DNA e na cromatina) que 
altera a regulação da expressão gênica de maneira que esta é passada para as células filhas dentro das células somáticas), 
porém não é caracterizada como mutação, pois não envolve mudança na seqüência de DNA. Tem como principais mecanismos 
de repressão transcricional a metilação do DNA e a acetilação das histonas. 
• Silenciamento epigenético por CpG: Radicais metil sobre genes supressores tumorais; 
• Aumento de transcrição mediado por transacetilases de histonas: Superexpressão de oncogenes; 
• Tumores não-familiares; 
• Exposição crônica à agentes inflamatórios; 
Ex.: Alterações da cromatina, Modificações de histonas, Padrões de metilação (ilhotas CpG);] 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O ciclo celular 
• Para célula começar a se reproduzir, deve haver 
uma proteína chamada de fator de crescimento 
(liberada por estímulos) 
o Essas proteínas são reconhecidas por 
receptores celulares (podem ser de 
membrana ou intracelulares) que são 
específicos 
• Para o ciclo ocorrer e a célula se multiplicar, precisa 
de um grupo de proteínas que vai regular a 
passagem de G1 para S, para G2, para M. 
o Esse grupo de proteínas é composto por ciclinas e 
CDKs (Kinase dependente de ciclina). 
• Kinases são proteínas responsáveis pela fosforilação de outras 
proteínas (adicionam fosfato à proteína) 
o A fosforilação de uma proteína pode ativá-la ou 
inativa-la, dependendo da proteína. 
o O CDK, por ser uma proteína de ciclina, só vai realizar 
sua função (fosforilar proteínas) quando estiver 
associado a uma ciclina 
• Cada etapa do ciclo celular vai ter uma ciclina diferente, que 
se associa a um CDK diferente 
• Esse complexo ciclina+CDK fosforila proteínas e isso dispara 
o ciclo celular para a célula se dividir. 
• O fator de crescimento, citado acima, é o que desencadeia a 
produção de ciclina e permite que o ciclo celular ocorra. 
• Fator de crescimento chega aos receptores das células (maioria dos receptores de fator de crescimento possuem 
função kinase) e ativa uma cascata de sinalização intracelular (Proteína A ativa proteína B que ativa C...)que vai ativar 
um fator de transcrição específico para a produção de ciclina. 
o Esse fator de transcrição vai se ligar a enhancers no DNA ( No sítio de ligação para ele), no gene que produz 
ciclina, fazendo com que a célula produza ciclina (une-se ao CDK e dispara o ciclo celular) 
• Se houver algo errado nesse ciclo, pode-se disparar a produção de proteínas que podem bloquear esse processo (ciclo 
celular) 
o Ex: pode estimular a produção de uma proteína chamada P53, que bloqueia o ciclo celular ou induz apoptose 
celular 
• P53, normalmente é um mecanismo de defesa que age quando houver algo de errado com a célula (ex : muito dol, 
falta de vitamina) 
Checkpoints: pontos de controle 
• Só permite que a célula prossiga para o próximo estágio do ciclo celular quando a fase anterior estiver concluída com 
sucesso; 
• Quando algo errado é verificado, ativam proteínas que inibem a atividade das CDK-ciclinas; 
 
Mutações Silenciosas: realmente silenciosas? 
Mutações silenciosas não alteram os aminoácidos e são, geralmente, 
consideradas não-funcionais no câncer. 
 Supek et al. agora apresenta uma análise sugerindo que tais mutações 
silenciosas podem ser oncogênicas por alterar splicing dos transcritos 
e, portanto, afetar a função das proteínas. 
 
Metástase 
Tumores benignos 
A maioria dos tumores primários são benignos e não causam danos ao hospedeiro, exceto em raros casos onde a expansão 
dessa massa celular localizada pressione algum órgão ou tecido vital (ex: nervos, vasos sanguíneos). 
• Alguns tumores benignos podem causar problemas clínicos devido à liberação de altos níveis hormonais balanço 
fisiológico 
Exemplo: adenoma de Tireoide – pode levar à hipertireoidismo 
Adenoma de Hipófise – grande liberação de GH acromegalia 
• Neoplasia benigna: as células crescem como uma massa compacta e as mesmas permanecem em seu sítio de origem. 
• Características macroscópicas: circunscrito, frequentemente encapsulado, tecidos normais “empurrados” 
Tumores malignos 
• O crescimento das células é descontrolado. 
• Neoplasia maligna: as células podem se espalhar para os tecidos vizinhos e também à sítios distantes (ex: tumor de 
mama – metástase para cérebro e osso). 
• Histologicamente: difícil de diferenciar um tecido do outro. 
• Características macroscópicas: crescimento infiltrativo, sem capsula, destrutivo para os tecidos normais.