MATURAÇÃO E ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T

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maturação e ativação de linfócitos t 
 
* Progenitores de linfócitos T surgem na medula óssea durante a hematopoiese ® continuação do 
desenvolvimento no timo e transformação em efetores nos órgãos linfoides secundários. 
 
* Necessidade de desenvolver linfócitos T: 
® Desenvolvimento no timo assegura a diferenciação adequada dos linfócitos T ® envolve 
múltiplas etapas; 
® Maioria dos linfócitos T morre durante o processe de seleção tímica ® permite que apenas 
LT autotolerantes alcancem a circulação para se tornarem efetores; 
® Processo de seleção ocorre para garantir a saída de linfócitos T capazes de reconhecer 
peptídeos antigênicos não-próprios ligados às moléculas MHC-próprias; 
® O desenvolvimento de linfócitos T envolve a interação com células do estroma tímico: 
timócitos influenciam a organização das células epiteliais, induzindo uma estrutura epitelial 
reticular que circunda timócitos em desenvolvimento. 
 
* Linfócitos T: 
® Alfa-beta são 90-95% ® restante é gama-delta; 
® LT alfa-beta são subdivididos em duas subpopulações com base em seus marcadores 
celulares: 
Þ CD4+: LT auxiliar ® divididos em Ta1/Th1 (Ta2/Th2); 
Þ CD8+: LT citotóxico. 
 
* Complexo receptor do linfócito T (TCR): 
® TCR: molécula que interage com o antígeno ® forma predominante: alfa e beta; 
® CD3 e zeta: moléculas transdutoras de sinais indutores da expressão gênica no núcleo; 
® TCR e CD3 estão associados de forma coesa na superfície celular; 
® CD3 é um marcador exclusivo dos linfócitos T; 
® Todo linfócito T maduro apresenta TCR (alfa-beta ou gama-delta) e CD3 em sua superfície; 
® Moléculas coreceptoras/acessórias do TCR (CD4+ e CD8+) podem ser expressas no linfócito 
T maduro ® no sangue e na maioria dos tecidos, a proporção de CD4+/CD8+ é 2/1; 
® LT gama-delta: 
Þ Cadeias de TCR são diferentes das cadeias gama e delta do CD3; 
Þ Não expressam molécula coreceptora CD4+ ® algumas podem expressar CD8+; 
Þ Pele, pulmão e intestino; 
Þ Aumentam de número durante processos infecciosos; 
Þ Funções não conhecidas ® sabe-se que algumas interagem com MHC classe I e exercem 
função citotóxica. 
 
* Diferenciação de linfócitos T no timo: 
® Durante o amadurecimento dos timócitos, a ocorrência dos eventos de rearranjo gênico 
determina se um LT expressará alfa-beta ou gama-delta como seu receptor e a especificidade 
do TCR para um epítopo antigênico; 
® Linfócitos T maduros reconhecem um antígeno apenas quando esse está associado ao MHC 
(restritos ao MHC); 
® Linfócitos T maduros deixam o timo quando não respondem mais aos próprios 
componentes; 
® Células coticoepiteliais e células dendríticas interdigitantes determinam interações com os 
linfócitos T necessárias para o amadurecimento. 
 
Bárbara Oenning da Gama 
* Rearranjo dos genes para o TCR: 
® Estágios iniciais de diferenciação do linfócito T: rearranjo das cadeias beta e gama do TCR; 
® Sucesso da cadeia gama ® cadeia delta inicia seu rearranjo; 
® Ao apresentar o TCR gama-delta, o linfócito T deixa o timo; 
® Sucesso da cabeia beta ® cadeia alfa inicia seu rearranjo; 
® Linfócito T alfa-beta expressa as duas moléculas coreceptoras (CD4 e CD8 – timócitos duplo 
positivo) no córtex tímico ® timócitos passam por múltiplas etapas de seleção tímica. 
 
* Seleção tímica: 
® Primeiro estágio: linfócitos T restritos ao MHC próprio: 
Þ Seleção positiva: TCR do linfócito T CD4+ e CD8+ interage com os antígenos próprios 
apresentados em moléculas MHC de células epiteliais no córtex tímico. 
ž Se não houver interação, ocorre a apoptose do linfócito. 
Þ Seleção negativa: interação de alta afinidade do TCR dos linfócitos T CD4+ e CD8+ com 
antígenos próprios apresentados pelo MHC classe I e II das células dendríticas 
interdigitais promove apoptose do linfócito T. 
ž Interação com baixa afinidade permite a sobrevida do timócitos, continuando sua 
diferenciação em CD4+ ou CD8+. 
® Ponto final da via de diferenciação de linfócitos T alfa-beta no timo: 
Þ Timócitos interagem com células dendríticas que emitem sinais inibitórios a expressão de 
CD4 ou CD8 por mecanismos não conhecidos; 
® Timócitos imaturos duplo-negativos ® timócitos imaturos duplo-positivos ® timócitos 
maduros; 
® Linfócitos maduros deixam o timo como células T CD4+ ou CD8+. 
 
Ou seja, o linfócito T maduro da circulação passou por seleção tímica positiva e negativa. 
 
* Diferenciação de linfócitos T fora do timo: 
® Linfócitos T maduros vão para a circulação ® migração para órgãos linfoides secundários ® 
movimentação nos tecidos em resposta aos antígenos não-próprios; 
® Interação entre TCR e MHC apresentando antígenos não-próprios promove a diferenciação 
do linfócito T em efetor ou de memória. 
 
* Ativação dos linfócitos T CD4+: 
® Contato entre TCR e antígeno MHC classe II + interações cognatas entre CD4+ com a região 
invariante da molécula MHC classe II + interações de pares coestimulatórios (CD40 com 
CD40L, B7 com CD28 ou CTLA-4); 
® Interação de CD2 com o CD58 ® aumenta o tempo para o TCR reconhecer o conjunto 
MHC-peptídeo; 
® Interação LFA-1 com CD54 (ICAM-1) ® aumenta o tempo para o TCR reconhecer o 
conjunto MHC-peptídeo; 
® Superantígenos (proteínas de origem viral ou bacteriana, endógena ou exógena): antígenos 
apresentados pelas APCs não ligados na fenda peptídica ® interagem com a porção beta do 
TCR: 
Þ Ativação de alta porcentagem de CD4+ ® liberação enorme de citocinas pela ativação 
policlonal de linfócitos T. 
® Eventos intracelulares de ativação do CD4+: 
Þ Se estendem da superfície ao núcleo celular; 
Þ Ligação MHC-peptídeo ao TCR ® transmissão de uma sequência de sinais intracelulares 
através do CD3; 
Þ Ativação de tirosinas-quinases que promovem a ativação de fatores de transcrição; 
Þ Genes de citocinas e de receptores de citocinas são transcritos e traduzidos em proteínas. 
Bárbara Oenning da Gama 
® Sinais para a proliferação e diferenciação de linfócitos T: 
Þ Ativação de linfócito T ® transcrição de receptores para IL-2 (CD25) ® em 24 horas, a 
célula aumenta de tamanho e produz IL-2; 
Þ IL-2 liga-se ao receptor do linfócito T que gerou outros linfócitos T ® desencadeamento 
da divisão celular; 
Þ Linfócitos T deixam de expressar receptores que os mantém nos linfonodos ® passam a 
expressar outras moléculas que permitem interações com células endoteliais ® linfócitos 
T ativados migram para locais de infecções com antígenos. 
® Funções de pares coestimuladores: 
Þ Primeiro par: CD40 e CD154 ® interação crucial para a ativação do linfócito T, induz a 
interação com o segundo par; 
Þ Segundo par: B7 e CD28 ® aumenta e sustenta os sinais de ativação do linfócito T; 
Þ Sinal negativo para linfócito T: B7 e CTLA-4 ® inibição da transdução de sinais. 
® Definição de subgrupos CD4+ pela produção de citocinas: 
Þ O antígeno determina o padrão de citocinas produzido pelo CD4+; 
Þ Citocinas produzidas pelo CD4+ afetam a função de vários tipos celulares; 
Þ Cada subgrupo possui diferentes funções efetoras; 
Þ Linfócitos T helper são subdividos em Th0, Th1 e Th2: 
ž Diferenciação de Th0 ® geração de Th1 e Th2; 
ž Th1: induzido por vírus e bactérias ® ativa as células envolvidas na imunidade 
celular (LT CD8+, células NK e macrófagos); 
ž Th2: induzido por alérgenos e parasitas ® ativa eosinófilos e estimula a produção de 
IgE pelos linfócitos B. 
® Linfócitos T CD4+ de memória: 
Þ Durante a resposta imunológica ao antígeno, a maioria dos linfócitos T morre por 
apoptose ® sobreviventes formam os linfócitos T de memória; 
Þ Apresenta moléculas de expressão diferentes do linfócito T não sensibilizado; 
Þ Não necessita da interação coestimulatória entre B7 e CD28 para induzir ativação 
completa. 
 
* Linfócitos T CD8+: 
® Mata células infectadas por patógenos ® célula alvo pode ser APC, célula dendrítica ou 
qualquer outra célulado organismo: 
Þ Morte mediada por linfócitos T citotóxicos ocorre por duas vias: 
ž Interação da molécula ligante Fas do linfócito T citotóxico com o receptor Fas da 
célula alvo ® apoptose; 
ž Liberação de perforinas e granzimas do linfócito T citotóxico ® exocitose. 
® Reconhecimento do complexo MHC-peptídeo classe I pelo TCR do linfócito T citolítico 
resulta na morte da célula que está apresentando o peptídeo não-próprio; 
® São ativados após a interação de pares de moléculas coestimulatórias; 
® Podem ser ativados sob influência de citocinas produzidas pelo CD4+; 
® Reconhecimento de lipídeos por linfócitos T: 
Þ Moléculas CD1 são glicoproteínas de superfície celular que não pertencem ao MHC e que 
variam entre as células; 
Þ Expressas em APCs que apresentam lipídeos e glicolipídeos aos linfócitos T. 
 
Bárbara Oenning da Gama