FARMACOLOGIA DO SNC

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FARMACOLOGIA DO SNC
Desordens neurológicas e psiquiátricas são manifestações de perturbações na homeostase neuroquímica.
de 20 neurotransmissores e vários receptores para cada nt.
Terapias no SNC geralmente tratam o sintoma e não a causa.
Balanço inibição x estímulo (antagonista x agonista).
ANESTÉSICOS
Diminuição da reatividade da membrana de modo a reduzir dor ou reduzir consciência, sem diminuir processos corporais que envolvam a respiração.
GERAIS
Criação de um estado cirúrgico reversível caracterizado pela perda de consciência e sensação de dor. Podem ser agentes inalatórios ou intravenosos.
Em geral, ativam canais GABA (hiperpolarizam) ou bloqueiam receptores NMDA de glutamato.
Ideal: não inflamável, indução e recuperação rápidas e agradáveis, índice terapêutico elevado, ANALGESIA, RELAXAMENTO MUSCULAR, bloqueio de reflexos viscerais, AMNÉSICO, ausência de efeitos tóxicos.
Inalatórios: desflurano, isoflurano, óxido nitroso e sevoflurano. Éter e clorofórmio não são mais usados.
Concentração mínima alveolar: concentração do agente anestésico que deixam 50% dos pacientes imóveis durante uma cirurgia. É medido como a porcentagem do agente no ar inspirado. Medida direta da potência da droga. 
Obs.: óxido nitroso tem efeitos anestésicos fracos; é usado como adjuvante para melhorar agentes anestésicos coadministrados.
Coeficiente de partição sangue-gás: função da solubilidade do agente no sangue. Medida da rapidez com que o agente anestésico se equilibra entre os pulmões e o sangue e, por último, o cérebro.
Baixo coeficiente (desflurano): se equilibra rapidamente.
O coeficiente é inversamente relacionado com a taxa de indução e recuperação da anestesia. Coeficiente baixo = rápida indução e rápida recuperação.
TODOS OS ANESTÉSICOS GERAIS INALATÓRIOS DIMINUEM PRESSÃO ARTERIAL, DEPRIMEM RESPOSTAS VENTILATÓRIAS AO CO2, AUMENTAM PRESSÃO INTRACRANIANA E RELAXAM MÚSCULOS ESQUELÉTICOS.
Óxido nitroso é um anestésico fraco - não usa para anestesia geral. Usado em odontologia porque faz analgesia e sedação em concentrações possíveis de serem atingidas sob pressão atmosférica.
Halotano - induz e recupera rapidamente. Hepatotóxico. Não é analgésico. Relaxa útero e broncodilata. Depressão cardíaca, hipertermia maligna (bloqueio neuromuscular). Ressaca.
Isoflurano - poucos efeitos cardíacos. Depressão respiratória, bloqueio neuromuscular. Enflurano é similar mas menos tóxico.
Sevoflurano - indução anestésica, nefrotóxico.
Desflurano - indução e recuperação rápidas. Tosse e broncoespasmo.
Intravenosos: cetamina, metohexital, propofol e tiopental
Ação rápida.
Classe predominante: barbitúricos (tiopental, metohexital) - agem estimulando a atividade de canais de cloreto estimulados por GABA -> influxo de cloreto hiperpolariza neurônio e diminui o firing. Diminuem taxa metabólica cerebral e pressão arterial.
Propofol: rápida indução e recuperação, menos ressaca. Ação também por receptores GABA estimulados e de glutamato diminuídos. Propriedades antieméticas: diminui náusea e vômitos pós-operatórios. Metabolismo extra-hepático: aumenta depuração.
Etomidato: rápida indução e duração curta. AUMENTA PRESSÃO (uso em pacientes com risco de hipotensão). Aumenta atividade GABA.
Cetamina: anestésico dissociativo que liga ao receptor de glutamato tipo NMDA. Isso bloqueia o receptor-canal iônico. Pode causar alucinações e delírio e sonhos vívidos na recuperação. Forte efeito amnésico. Menos depressão respiratória (respiração espontânea?); estimula frequência cardíaca, pressão sanguínea e débito cardíaco por ações simpatomiméticas. Útil para pacientes com risco de hipotensão; desaconselhável para pacientes com risco de infarto do miocárdio. PROPRIEDADES ANALGÉSICAS. 
LOCAIS
Benzocaína, bupivacaína, cocaína e lidocaína
Administração direta onde a ação é necessária. Atuação via canais de sódio voltagem dependentes responsáveis pelo disparo de potenciais de ação.
São componentes prontamente ionizáveis (bases fracas) que cruzam as membranas celulares no estado não ionizado, se tornam protonados e ficam presos dentro da célula, interagindo com a porção intracelular do receptor de sódio. Bloqueiam reversivelmente potenciais de ação da condução neural.
Mais usados: lidocaína e bupivacaína.
Cocaína é usada em cirurgias nasais por causa de efeitos vasoconstritores.
Benzocaína: aplicações variadas.
Vasoconstrição prolonga efeitos.
Efeitos adversos: inquietação, tremores e convulsões (SNC).
Sistema cardiovascular: diminui excitabilidade, força de contração, velocidade de condutância e PA.
Raquianestesia: injeção no esp. subaracnóideo (anestesia abaixo do abdome, cesárea).
Injeção no esp. epidural e peridural - parto normal.
Atualmente: na anestesia usa-se uma combinação de fármacos, visando a utilização de propriedades favoráveis de cada um deles, diminuindo efeitos colaterais.
Pré-medicação (analgésico + ansiolítico) -> indução -> manutenção -> recuperação.
Midazolam ou diazepam: pré-sedativo, ansiolítico, manutenção.
ANTICONVULSIVANTES
Epilepsia: doença caracterizada por episódios convulsivos (descargas neuronais episódicas).
Sem causa reconhecida, mas pode se desenvolver após dano cerebral como trauma, derrame, infecção, tumor, etc.
Nem todos os episódios epilépticos são convulsões. Pode ser um simples lapso de atenção. Depende da área cerebral afetada.
TIPOS DE CONVULSÃO:
Parcial: a descarga permanece localizada. Sintomas dependem da região envolvida. Podem ser contrações musculares involuntárias, experiências sensoriais anormais, descargas autonômicas, efeitos no humor e comportamento (epilepsia psicomotora). Confinado a um hemisfério. Lesões localizadas.
	Convulsão parcial complexa: perda de consciência.
Pode se tornar generalizada (simples com generalização secundária).
Generalizada: envolvem todo o cérebro. Atividade elétrica anormal em ambos os hemisférios. Perda de consciência imediata.
	Tônico-clônica: contração forte inicial de toda a musculatura. Espasmo extensor rígido e choro involuntário. Parada respiratória, defecação, micção, salivação. Cianose.
	Ausência: parada do que estava fazendo, olhos fixos no nada, sem distúrbios motores. Recuperação rápida sem efeitos posteriores. 
	Mioclônica (breve contração) e atônica (relaxamento).
DROGAS ANTICONVULSIVANTES
Usadas para epilepsia e para desordens com convulsões não epilépticas.
Visam inibir a descarga neuronal anormal.
Mecanismos principais: estímulo da ação gabaérgica; inibição da função de canais de sódio; inibição da função de canais de cálcio; inibição glutamatérgica.
Estímulo da ação gabaérgica: fenobarbital, benzodiazepínicos, tiagabina, vigabatrina
Ativação de receptores GABA-A, facilitando a abertura de canais de cloreto mediada por GABA.
Vigabatrina: inibe irreversivelmente a enzima que inativa o GABA (GABA transaminase);
Tiagabina: inibidor de transportadores de GABA, GAT1 (inibe remoção do GABA da sinapse).
Inibição da função de canais de sódio: carbamazepina, fenitoína, lamotrigina, lacosamida, ácido valproico
Afetam a excitabilidade da membrana por ação nos canais de sódio voltagem dependentes.
Propriedade uso-dependência: bloqueiam preferencialmente a excitação de células que estão disparando repetitivamente. 
Inibição de canais de cálcio: etosuximida e valproato
Tratamento de crises de ausência bloqueiam canais de cálcio do tipo T ativados por baixa voltagem.
Gabapentina e pregabalina: reduzem a entrada de cálcio.
CARBAMAZEPINA
Tratamento de convulsões parciais ou tônico-clônicas. Não trata crises de ausência.
Outros: dor neuropática e estabilizador de humor.
Toxicidade hepática e hematológica.
Indutor enzimático.
Oxcarbamazepina dá origem a composto similar a carbamazepina com menor potencial de indução enzimática.
Teratogênica.
FENITOÍNA
Todos os tipos de convulsões parciais e tônico-clônicas. Não trata crises de ausência.
Não é sedativa; não deprime SNC.
Meia-vida de 20 a 80 horas (conforme dose).
Monitoramento plasmático: dose efetiva semcausar efeitos adversos em demasia - range muito estreito. Variação individual da concentração plasmática atingida com cada dose.
Efeitos adversos: hirsutismo (aumento de pelos), hiperplasia gengival, anemia megaloblástica, leucopenia e síndrome de Stevens-Johnson.
VALPROATO (***)
Eficaz em convulsões parciais ou generalizadas, incluindo crises de ausência.
Outros usos: estabilizador de humor e antimaníaco. Aumenta GABA no cérebro pois inibe sua inativação pela GABA transaminase.
Efeitos adversos: queda de cabelo, aumento de peso, trombocitopenia, leucopenia, introlerância gastrointestinal, teratogênese.
Indutor do metabolismo hepático.
Interação com carbamazepina: 
Oxidação da carbamazepina forma um metabólito tóxico que mais tarde é convertido em um produto não tóxico. O ácido valproico inibe a segunda conversão, o que faz um acúmulo de metabólito tóxico no organismo.
FENOBARBITAL
Barbitúrico - prolonga o tempo de abertura dos canais de Cl-.
Convulsões parciais e tônico-clônicas.
Causa sedação, irritabilidade, hiperatividade em crianças, agitação e confusão em idosos.
BENZODIAZEPÍNICOS
Moduladores alostéricos positivos: facilitam ligação do GABA ao GABA-A. Aumentam frequência de abertura dos canais de cloreto.
Clonazepam - crises de ausência e convulsões mioclônicas em crianças. Também inibe canais de cálcio tipo T.
Diazepam - tratamento do estado de mal epiléptico. Rápida tolerância ao efeito anticonvulsivante.
Efeitos adversos: depressão cardiovascular e respiratória, sonolência e letargia, hipotonia e tontura, agressividade, hiperatividade e dificuldade de concentração em crianças, anorexia.
Outros usos: transtornos de ansiedade e insônia.
Inibição da transmissão glutamatérgica (lamotrigina, felbamato, fenobarbital)
TOPIRAMATO
Bloqueio de canais de sódio, intensificação da ação do GABA, bloqueio de receptores AMPA.
Paciente não ganha peso; há risco de teratogênese.
ETOSSUXIMIDA
Contra crises de ausência. Pode piorar convulsões tônico-clônicas.
Bloqueia canais de cálcio tipo T (geradores do firing rítmico em neurônios relé do tálamo).
Efeitos adversos: náusea, anorexia, letargia, tontura.
ANTIPSICÓTICOS
Doenças psicóticas: vários desordens. Antipsicóticos: convenção para tratar esquizofrenia.
Drogas usadas também para tratar mania e outros distúrbios comportamentais agudos; maior parte é antagonista dopaminérgico, podendo atuar também sob receptores de serotonina.
Esquizofrenia
Sintomas positivos: ilusões (paranoicas), alucinações (vozes), desordens de pensamento (ilusão de grandeza, conclusões irracionais), comportamento anormal e desorganizado (movimentos estereotipados, desorientação e agressividade), catatonia.
Sintomas negativos: contato social diminuído ou inexistente, falta de respostas emocionais, anedonia, relutância para tarefas cotidianas.
Cognição: déficit na função cognitiva (atenção, memória).
Ansiedade, culpa, depressão e auto-punição também podem estar presentes, podendo levar a tentativa de suicídio.
Causas: fatores genéticos + ambientais.
Via mesolímbica (ATV -> Núcleo Accumbens, amígdala e hipocampo) muito ativa: sintomas positivos. Ativação de receptores D2 de dopamina.
Via mesocortical (ATV -> Córtex pré-frontal) pouco ativa: sintomas negativos. Receptores D1.
Receptores D2: auto-receptores pré-sinápticos inibitórios. Aumenta DA na sinapse: síntese diminui.
Nos cérebros de esquizofrênicos: redução da expressão de transportador para recaptação de glutamato + função diminuída de receptores NMDA.
	Baixa função NMDA: reduz atividade da via mesocortical; em neurônios gabaérgicos vai diminuir a sua excitação, o que diminui a inibição do input cortical excitatório na ATV e aumenta a atividade da via mesolímbica.
DROGAS ANTIPSICÓTICAS
Classificadas em típicas (convencionais, primeira geração) ou atípicas (segunda geração).
Efeitos antipsicóticos devidos principalmente ao bloqueio de receptores D2.
Segunda geração é altamente específica para estes receptores + outros receptores como 5HT-2A.
Antagonistas D2 que dissociam rapidamente do receptor (hit and run) e agonistas parciais de D2 reduzem efeitos colaterais motores extrapiramidais.
Antagonismo de D2 na via mesolímbica: alívio dos sintomas positivos.
Bloqueio de D2 = bloqueio da inibição dopaminérgica -> aumenta dopamina - ocorre dessensibilização. Na via mesolímbica, diminui atividade e melhora sintomas positivos.
Também vai bloquear estes receptores em outros locais. Efeitos: motores, aumenta secreção de prolactina, reduz prazer e pode piorar sintomas negativos.
Tratamento demora para fazer efeito e requer bloqueio de 80% dos receptores D2.
Receptores 5HT-2A quando estimulados, inibem a liberação de neurotransmissores. Dessa forma, esses receptores na via nigroestriatal controlam a liberação de dopamina, tornando-se alvos para tratamento da esquizofrenia.
As drogas como olanzapina e risperidona diminuem os efeitos inibitórios da 5-HT e aumentam a liberação de dopamina: redução de efeitos colaterais motores extrapiramidais. Na via mesocortical: melhora dos sintomas negativos.
Antipsicóticos convencionais: 
Bloqueio D2; redução de sintomas positivos. O antagonismo bloqueia comunicações nigrostriatais levando a sintomas motores similares a do Parkinson.
Efeitos colaterais extrapiramidais: distonia aguda (protrusão da língua), pseudo parkinsonismo, acatisia, síndromes tardias (discinesia). 
Via mesocortical: reduz atividade da via - piora de sintomas negativos.
Via nigroestriatal: aumenta dopamina (inibitória) em n. gabaérgicos: inibe inibição - estímulo motor.
Haloperidol, clorpromazina, flufenazina, proclorperazina e tioridazina.
Antipsicóticos atípicos:
Antagonistas D2 e 5HT-2A.
Tratamento de sintomas negativos e positivos.
Clozapina: pode levar a agranulocitose fatal (uso autorizado com exames de sangue regulares).
Risperidona: alívio de sintomas positivos > sintomas negativos. Efeitos extrapiramidais.
Quetiapina: efeitos antidepressivos.
Olanzapina. 
ARIPIPRAZOL (3ª geração): agonista parcial de D2 e 5HT-1A - estabilizador de dopamina. Antagonista 5HT-2A. Sendo agonista parcial D2: em altas concentrações impede a ligação de DA ao receptor - diminui DA na via mesolímbica, melhorando sintomas positivos. Por ser antagonista 5HT-2A, melhora também sintomas negativos.
ANTIDEPRESSIVOS
Desordem afetiva - de humor. Associada a outras condições psiquiátricas como ansiedade, disfunções alimentares e drogadição.
Sintomas emocionais: low mood, pensamentos negativos, miséria, apatia e pessimismo; baixa auto-estima, sentimento de culpa, inadequação e feiura; indecisão, perda de motivação; anedonia, perda do sentimento de recompensa.
Sintomas biológicos: retardamento de pensamento e ação, perda de libido, distúrbios de sono e perda de apetite.
Episódio depressivo maior: 5 dos seguintes sintomas presentes em 2 semanas, sendo que um deles é (1) humor deprimido ou (2) perda de interesse ou prazer
humor deprimido
perda de interesse ou prazer
perda ou ganho de peso
insônia ou hipersonia
agitação ou retardo psicomotor
fadiga
sentimento de inutilidade ou culpa
redução da capacidade de pensamento e concentração
pensamento recorrente de morte, suicídio e tentativa de suicídio
Fatores: ambientais, psicológicos e biológicos.
Unipolar: humor muda sempre na mesma direção.
Bipolar: depressão alternada com mania (exuberância, entusiasmo e autoconfiança, ações impulsivas, irritabilidade, impaciência e agressão, ilusão de grandeza).
TEORIA MONOAMINÉRGICA: diz que a depressão é ocasionada por um déficit funcional de transmissores monoaminérgicos - noradrenalina e serotonina em algumas regiões do cérebro. Mania resulta de funcionalidade excessiva.
Humor: dado por dopamina, noradrenalina e serotonina.
Efeitos neuroquímicos de antidepressivos aparecem rapidamente. Efeitos antidepressivos levam mais tempo.
Fármacos antidepressivos:
Inibidores: de recaptação (seletivos ou não seletivos) ou de metabolização (IMAO).
Antagonista dereceptores monoaminérgicos: pré-sinápticos ou pós-sinápticos.
Outros.
INIBIDORES:
DE RECAPTAÇÃO:
seletivos para serotonina: fluoxetina, paroxetina, citalopram-escitalopram, clorimipramina*, sertralina. Menos perigosos em overdose; menos efeitos colaterais anticolinérgicos. Efeitos indesejados: náusea, anorexia, insônia, perda de libido, ansiedade, sintomas extrapiramidais.
seletivos para dopamina: amineptina. Efeitos: antiparkinsoniano, piora psicose, potencial de abuso;
seletivos para noradrenalina: reboxetina, atomoxetina, nortriptilina*, desipramina*, maprotilina*. Tremores, taquicardia, disfunção ereção-ejaculação;
não-seletivos: NA e 5-HT - venlafaxina, duloxetina, imipramina*, amitriptilina*;
não-seletivos: NA e DA - bupropiona. Não induz euforia e até o momento não possui potencial para abuso.
* tricíclicos: além de receptores para recaptação de aminas, ATC afetam receptores como muscarínico, histamínico e 5-HT(?). Efeitos: em indivíduos não deprimidos - sedação, confusão, incoordenação motora. Efeitos antimuscarínicos: boca seca, visão borrada, constipação e retenção urinária. Hipotensão postural. Overdose: arritmias; doses terapêuticas aumentam risco de morte cardíaca.
Metabolização por CYP450 -> interações com outras drogas.
DE METABOLIZAÇÃO:
inibidores da monoamina oxidase (IMAOs): fenelzina, tranilcipromina e iproniazida. Inibição irreversível da enzima. MAO-A: serotonina. MAO-B: dopamina e feniletilamina. 
IMAO-B: selegilina (Parkinson).
Maioria dos IMAOs atuam nas duas formas; efeito antidepressivo associado a IMAO-A (moclobemida é seletiva para MAO-A).
Na parede intestinal, a MAO inativa aminas endógenos e ingeridas (tiramina). Efeitos: euforia, excitação, aumento da atividade motora, hipotensão, aumento do apetite, insônia.
REAÇÃO DE QUEIJO: aminas produzidas por fermentação (tiramina) são ingeridas. São normalmente metabolizadas pela MAO (pouca tiramina alcança circulação). Com a inibição da MAO, mais tiramina é absorvida (aumenta efeito simpatomimético), resultando em hipertensão aguda, dor de cabeça e até hemorragia intracraniana. Administração de aminas simpatomiméticas como efedrina (descongestionante nasal) também pode causar hipertensão em pacientes que usam IMAOs.
OUTROS:
ANTAGONISTAS ALFA-2:
Mirtazapina: liberação de 5-HT.
AGONISTAS MELATONINÉRGICOS, ANTAGONISTAS 5-HT2C, QUETAMINA.
ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS
ANSIEDADE
Sintomas de antecipação a estímulo estressante ocorrem de maneira a interferir com atividades produtivas.
	Transtorno de ansiedade generalizada: estado de ansiedade excessiva sem razão.
	Transtorno de ansiedade social: medo de interagir com outras pessoas
	Fobias: medo de situações ou objetos específicos
	Transtorno do pânico: ataques repentinos de medo com sintomas somáticos;
	Transtorno de estresse pós-traumático: ansiedade pela lembrança de situações passadas
	Transtorno obsessivo compulsivo: comportamento ritualístico por ansiedade irracional.
Alterações fisiológicas causadas pela ansiedade:
SNA Simpático: aumento do inotropismo e cronotropismo, tremores e sudorese, alterações respiratórias
SNA Parassimpático: hipersecreção gástrica, aumento da motilidade intestinal, urgência de micção e defecação.
Aumento do tônus muscular
INSÔNIA
Dificuldade em iniciar o sono ou em se manter dormindo. Piora da qualidade do sono. Patologia: >1 mês. Usa hipnóticos.
Sono: estado normal da consciência, além da vigília. 5 fases do sono = 1 ciclo.
Insônia pode ser primária (sem causa evidente); secundária à condição física (dor, dispnéia); secundária a distúrbio psiquiátrico (ansiedade, depressão, esquizofrenia, crise maníaca); transitória (estresse ou alteração do ritmo diurno); insônia crônica sem causa definida (por doenças neurológicas, cardiovasculares e gastrointestinais).
DROGAS USADAS:
Antidepressivos: inibidores seletivos da recaptação de serotonina (fluoxetina, paroxetina e sertralina) e duais para NA e 5-HT (venlafaxina e duloxetina).
Benzodiazepínicos: ansiedade aguda.
Buspirona: agonista do receptor 5HT1A, trata ansiedade generalizada.
Gabapentina, pregabalina, tiagabina, valproato e levetiracetam (anticonvulsivantes): trata ansiedade generalizada.
Antipsicóticos (olanzapina, risperidona, quetiapina e ziprasidona): TEPT, TAG.
Antagonistas beta-adrenérgicos (propanolol): usados em algumas formas de ansiedade quando sintomas físicas (suor, tremor e taquicardia) estão presentes.
Outros: anti-histamínicos (anti-H1), melatonina.
Graus de depressão do SNC: sedação ou efeito ansiolítico (depressão com sonolência, relaxamento muscular e diminuição da ansiedade); hipnose (semelhante ao sono fisiológico com diminuição de REM); anestesia geral; coma.
BENZODIAZEPÍNICOS
Mecanismo de ação: atuam seletivamente em receptores GABA-A, que medeiam transmissão sináptica inibitória no SNC. Benzodiazepínicos aumentam a resposta gabaérgica pois facilitam a abertura de canais de cloreto ativados por GABA. Se ligam a sítios regulatórios (modulação alostérica aumenta afinidade do GABA pelo receptor). Aumenta frequência de abertura do canal.
Flumazenil = ANTAGONISTA BENZODIAZEPÍNICO. Usado para reverter overdose de BZD.
Principais efeitos dos BZD: redução de ansiedade e agressão (ansiolítico), indução de sono (hipnótico), redução do tônus muscular, anticonvulsivante, amnésia anterógrada.
Primeiro BZD: clordiazepóxido (bala mágica).
Depois: diazepam (Valium). 
Possuem benzeno + anel diazepínico.
Receptores GABA-A possuem 5 subunidades, sendo que elas podem ser de vários tipos, com várias isoformas. Diferentes isoformas: diferntes efeitos.
Tratamento da insônia: zolpidem (não é benzodiazepínico estruturalmente, mas age no mesmo complexo receptor GABA-A), zopiclone. Aumento do tempo total de sono; não afeta sono REM; não apresenta efeitos residuais durante o dia.
BZD: fármacos lipofílicos que cruzam a BHE para chegar ao SNC, absorção rápida no TGI, ligação a proteínas plasmáticas.
Ação ultracurta (HIPNÓTICOS): triazolam, midazolam, zolpidem
Ação curta (HIPNÓTICOS E OU ANSIOLÍTICOS): lorazepam, oxazepam, temazepam, lormetazepam. 3 a 8 horas.
Ação média (HIPNÓTICO, ANSIOLÍTICO E ANTIDEPRESSIVO): alprazolam, nitrazepam. 10 a 20 horas.
Ação longa (ANSIOLÍTICO, RELAXANTE MUSCULAR, ANTICONVULSIVANTE): diazepam, clonazepam, clordiazepóxido e flurazepam. 1 a 3 dias.
Outros: estazolam e quazepam (insônia); clorazepato e bromazepam (ansiedade).
Tolerância desenvolvida por down-regulation (internalização de receptores GABA) ou por indução enzimática (aceleramento do próprio metabolismo).
Dependência: suspensão abrupta de tratamento crônico leva a efeitos rebote (síndrome de abstinência) - insônia, ansiedade, irritabilidade, anorexia, tremores, entre outros.
BZDs são utilizados também como pré-anestésicos, no tratamento de espasticidade crônica e síndrome de abstinência.
Vantagens: não são depressores gerais do SNC, menor potencial para dependência, sem sedação.
BARBITÚRICOS
Uso obsoleto como ansiolítico. Ainda usado em anestesia, epilepsia e insônia.
Produzem depressão geral do SNC por potencializarem a ação do GABA.
Os barbitúricos aumentam o tempo de abertura do canal de cloreto ativado por GABA.
Ação prolongada: fenobarbital (1 a 2 dias) - convulsão.
Ação curta: pentobarbital, secobarbital, amobarbital (3 a 8 horas) - insônia.
Ação ultracurta: tiopental (20 minutos) - anestesia.
Interação com etanol e outros depressores. Induz enzimas hepáticas (CYP) - interações medicamentosas.
Causa dependência e tolerância e produz depressão respiratória, podendo levar a depressão cardiovascular e morte.
AGONISTAS DE RECEPTORES 5HT-1A (Buspirona)
Buspirona é agonista total de receptores 5HT-1A pré-sinápticos e agonista parcial de receptores pós-sinápticos.
5HT-1A são autorreceptores inibitórios.
Hipótese dual da serotonina: esse NT desempenha papel duplo na regulação da ansiedade.
5-HT aumenta ansiedade condicionada quando presente na amígdala - TAG.
5-HT inibe a ansiedade incondicionadaquando presente na substância cinzenta periaquedutal dorsal (SCPD) - transtorno do pânico*.
Efeitos colaterais: tonturas, náuseas, vômitos e cefaléia.
Não há redução de coordenação motora ou sedação; não tem ação anti-epiléptica, nem dependência e tolerância cruzada com outros ansiolíticos; não atuam na síndrome do pânico* ou outros fobias.
ANTIDEPRESSIVOS
IMAOs, tricíclicos, SSRIs, segunda geração.
Aumenta serotonina na fenda (estimula receptor 5HT-1A inibitório = menos serotonina?)
Uso em transtorno de ansiedade social, pânico, TAG e insônia.
ANTAGONISTAS BETA-ADRENÉRGICOS
Beta-bloqueadores: componentes autonômicos da ansiedade (taquicardia, tremor, sudorese, palpitações); ausência de depressão do SNC (ausência de dependência); contra-indicado na asma, diabetes e ICC.
Utilizado em situações que promovem ansiedade.
Propanolol: uso como anti-hipertensivo, em angina e arritmia. Efeitos colaterais: asma.
Outros: Melatonina
Serotonina é precursor; produzida na gl. pineal em resposta a ausência de luz; regulador do ciclo circadiano
Anti-histamínicos
Anti-H1 - efeito antialérgico e antiinflamatório. 
Anti-H2 - inibe secreção ácida gástrica.
Anti-H3 - uso clínico em distúrbios do SNC.
1ª geração: hidroxizina, prometazina, difenidramina - atravessam BHE e promovem sedação intensa.
2ª geração: não atravessa BHE; mais seletivos para receptores H1. Loratadina, ebastina.
DEPENDÊNCIA DE DROGAS
Drogas psicotrópicas podem ser classificadas como depressoras (álcool, hipnóticos, ansiolíticos benzodiazepínicos, inalantes, opioide), estimulantes (cocaína, anfetaminas, nicotina, xantina) ou perturbadoras (maconha, mescalina, LSD, anticolinérgicos) do SNC.
Abuso de drogas: qualquer uso que fere normas sociais ou legais de uma dada época e sociedade. Tanto drogas lícitas quanto ilícitas.
Objetivos do uso: para ter sentimentos, sensações e experiências; para reduzir ansiedade, preocupações, medos, depressão, solidão.
SENSAÇÕES BOAS: drogas de abuso ativam vias cerebrais relacionadas a motivação e prazer. Diretamente ou indiretamente liberam dopamina. Serotonina e glutamato também estão envolvidos.
Dependência: síndrome biopsicossocial manifestada por um padrão de comportamento no qual a procura e o uso da droga tem prioridade extrema sobre outros comportamentos anteriormente valorizados.
Memória de experiências anteriores com a droga: craving (desejo). Pode ser desencadeado por estresse ou por lembrança do ambiente onde a experiência ocorreu, por objetos que foram usados, etc. Reforço = quando craving gera a nova administração da droga pelo indivíduo.
Cessação do uso + craving: efeito psicológico aversivo -> auto-administração da droga.
Dependência física: caracterizada pela síndrome de abstinência.
Tolerância: diminuição do efeito farmacológico após administração repetida da droga.
REFORÇO = capacidade da droga em provocar efeitos que levam o usuário a desejar usá-la novamento -> dependência. Quanto maior o efeito reforçador, maior a probabilidade de ocorrer uso abusivo.
Velocidade de reforço depende da via de administração.
Estágios do ciclo da adição:
1) Impulsão. Droga -> uso agudo -> intoxicação. Propriedade reforçadora: sistema de recompensa (vias dopaminérgicas: mesocortical e mesolímbica).
	Reforço positivo: estabelece e sustenta um hábito devido a capacidade da droga de produzir efeitos agradáveis e sensações prazerosas. Ativação principalmente da via mesolímbica (direta ou indiretamente) pelas drogas.
2) Compulsão. Uso crônico -> retirada = afeto negativo. Uso para não ter sintomas da abstinência. Retirada da droga: diminui atividade do sistema DA mesolímbico e da serotonina no núcleo accumbens; ativa eixo HPA (CRF) e sistema aversivo cerebral; ativa vias noradrenérgicas.
Uso repetido: acumula mudanças nas funções neuronais - alteração de síntese proteica. Neuroadaptações, aprendizagem, reversibilidade. Ajuste das células ao constante aumento de nts. Adaptação do sistema de recompensa, homeostase e tolerância: diminuição do prazer.
3) Preocupação, antecipação. Estado patológico: adição. Craving. Vulnerabilidade para recaída. Redirecionamento de circuitos cerebrais, do sistema DA para Glutamato. Alterações funcionais e estruturais 
Pode haver sensibilização: acentuação da resposta com a repetição da mesma dose da droga.
INTERVENÇÃO FARMACOLÓGICA ATUAL
Fármacos: que interferem nas propriedades reforçadoras; que reduzem o craving; auxiliam na retirada da droga; psicoterapia.
Drogas opioidérgicas
Terapia de substituição. 
METADONA: 
desintoxicação em dependentes de heroína e morfina. Agonista de receptores opioides. Longa duração. Liga a proteínas plasmáticas. Desenvolvimento lento de tolerância.
BUPRENORFINA:
trata dependência de opioides. Apresenta menos sintomas de abstinência do que a metadona. Agonista de receptores opioide mi e kappa, antagonista delta opioide.
DISSULFIRAM:
tratamento de dependência de álcool. Efeito aversivo associado a ingestão concomitante de álcool.
Tratamento de dependência de nicotina
Terapia de reposição da nicotina (goma de mascar ou adesivos): menor síndrome de abstinência, irritação dérmica. Reduz craving.
BUPROPIONA: antidepressivo e antagonista nicotínico. Inibe recaptação de DA e NA. Diminui a administração de nicotina e alivia síndrome de abstinência.
VARENICICLINA (Champix): agonista parcial - antagonista da nicotina. Efeitos colaterais: sintomas neuropsiquiátricos (alterações de humor e pensamento suicida).
Álcool
NALTREXONA; NALMEFENO: protótipo anti-compulsão. Antagonista competitivo de receptores opioides. Diminui recaídas, craving e número de drinques.
Álcool estimula atividade opioide endógena por diferentes mecanismos: libera DA no núcleo accumbens.
ACAMPROSATO (Campral): diminui liberação de glutamato, influxo de cálcio e excitabilidade de receptores NMDA. Aumenta taurina.
O receptor NMDA contribui para os efeitos de intoxicação, cognitivos e indutores de dependência do álcool. 
Esse fármaco reduz o craving na abstinência quando há exposição a situações de alto risco de ingerir bebidas alcoólicas.
TOPIRAMATO: anticonvulsivante. Aumenta atividade GABA, inibe atividade glutamatérgica. Tratamento para álcool e cocaína.
RIBONABANTO: anti-craving para nicotina, álcool, cocaína. É antagonista canabinoide. Não aprovado pelo FDA.
CANABIDIOL: fitocanabinoide não psicotomimético. Estimula receptores 5-HT1A, aumenta anandamida endógena (maconha endógena); pouco seletiva.
BACLOFEN: agonista GABA-B. Diminui liberação de glutamato e aspartato. Reduz craving de cocaína.
PROPRANOLOL: diminui associação de pistas que levam a administração da droga. Diminuiu recaídas para cocaína.
Vacinas: conjugação dos anticorpos com a molécula de nicotina impedem passagem pela BHE.
Psicoterapia: fortalece controle inibitório e função executora, diminui respostas condicionadas, reforçadores naturais (suporte social).
DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
Neurônios mortos em adultos não são trocados. Processos patológicos que causam morte neuronal = consequências irreversíveis.
Erros de dobramento: conformações anormais de proteínas -> não funcional, de maneira que elas tendem a formar agregados insolúveis porque porções hidrofóbicas da cadeia polipeptídica ficam expostas.
Conformações errôneas acontecem eventualmente ao longo da vida; com o passar dos anos gera acúmulo. Os agregados levam a morte neuronal.
Lesões agudas: levam a necrose e resposta inflamatória. 
Excitotoxicidade: muito glutamato -> sobrecarga de cálcio.
Geração de estresse oxidativo: causa e consequência de inflamação - dano neuronal.
DOENÇA DE PARKINSON
Desordem progressiva de movimento: supressão de movimentos voluntários; rigidez muscular; tremor; dano cognitivo.
Associações com demência, depressão e disfunções autonômicas. Sintomas não-motores podem aparecer antes (estágios -20 anos e -10 anos: constipação, hiposmia, etc).
Alterações neuroquímicas: baixo nível de dopamina na substâncianegra e corpo estriado (via nigroestriatal) - perda de neurônios dopaminérgicos na SN e degeneração de terminais nervosos no estriado.
Lesão celular no trato nigroestriatal levou a hiperatividade dos neurônios dopaminérgicos restantes e aumento de receptores de dopamina (hipersensibilidade).
Agregado de proteínas (corpos de Lewy) + excitotoxicidade + disfunção mitocondrial + estresse oxidativo + inflamação + apoptose.
MPTP: destruição irreversível de neurônios dopaminérgicos na via NE (nigroestriatal). O metabólito do MPTP é captado pelo sistema de transporte de DA, inibe reações oxidativas mitocondriais, produzindo estresse oxidativo. Seletivo para via NE. 
MPTP é transformado no metabólito ativo pela MAO-B. Inibidor da MAO-B: selegilina para tratar parkinson, pois bloqueia também a quebra de dopamina.
Levodopa
Primeira linha. Combinado com inibidor periférico da dopa descarboxilase (diminui dose necessária e também os efeitos periféricos). A descarboxilação, entretanto, poderá ocorrer normalmente no cérebro, pois o inibidor da dopa descarboxilase não passa pela BHE. Pode ser combinada também com inibidor da COMT, como entacapone ou tolcapone.
Como o tempo, a eficiência decai -> progressão da doença + down-regulation.
Efeitos indesejados: discinesia (após +- 2 anos de tratamento), bradicinesia e rigidez (efeito on-off). Náusea e anorexia, hipotensão, síndrome esquizofrenia-like.
Agonistas dopaminérgicos
Bromocriptina, pergolida, cabergolina, lisurida, ropinirol, pramipexol.
Relativa seletividade para D2. Causam sonolência e alucinações.
Inibidores de MAO-B
Selegilina. Protege dopamina extraneuronal de degradação. Excitação, ansiedade e insônia. Rasagilina tem menos efeitos colaterais.
Antagonistas NMDA
Reduz hiperatividade da projeção glutamatérgica do n. subtalâmico para o globo pálido interno. Inibição de recaptação de aminas ou ação direta em receptores de dopamina. Efeitos: letargia, distúrbios de sono, náusea, vômitos, efeitos anticolinérgicos.
Dopamina é o freio da acetilcolina. Falta de DA aumenta funcionalidade de neurônios colinérgicos: tremor. Uso de drogas anticolinérgicas. Biperideno e trihexafenidila.