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Antibióticos Introdução Agentes quimioterápicos são substâncias químicas utilizadas para o tratamento de doenças, e alguns desses agentes são produzidos por microrganismos. Conceitos Quimioterápicos: (Ehrlich, início do século XX): compostos sintéticos capazes de destruir agentes infecciosos. Antibiótico: substâncias produzidas por microrganismos que matam ou inibem o crescimento de outros microrganismos. Bacteriostáticos: são agentes que detêm o crescimento de determinadas bactérias dificultando sua proliferação e deixando ao sistema imunitário a tarefa de eliminar as bactérias que já estão presentes no organismo. Bactericidas: compostos que promovem a morte da bactéria. Infecções bacterianas: morbidade e mortalidade Tuberculose Redução da morbidade e mortalidade Uso indiscriminado A descoberta da Penicilina 1909 – “bala mágica” – tratamento de sífilis 1935 – uso clínico de sulfonamida-crisoidina Em 1928, Alexandre Fleming observou que o crescimento de bactérias Staphylococcus aureus era inibido na área ao redor de um fungo que haviam contaminado a placa de petri. Fungo do gênero Penicillium “A idade do ouro” 1941- produção comercial e uso clínico Termo antibiose (reações inibitórias em meio sólido na natureza) – antibiótico Penicilina – tratamento de feridos na guerra Bactérias Gram Positivas Características: ◦ Relativamente simples; ◦ Constituída de uma camada espessa de peptidoglicanos. ◦ A camada de polímeros fortemente polares favorece a entrada de compostos com carga positiva; Bactérias Gram Negativas Características: ◦ Mais complexas; ◦ Possuem apenas 2 camadas de peptidoglicanos (fina); ◦ Possuem espaço periplasmático que contém enzimas e outros componentes; ◦ Possuem membrana externa formada por uma bicamada lipídica; ◦ Possuem canais transmembrana repletos de água denominados porinas, que facilitam a entrada de antimicrobianos hidrofílicos; ◦ Possuem polissacarídeos complexos (lipopolissacarídeos, endotoxinas) que desencadeiam reação inflamatória, in vivo – virulência. Antimicrobiano ideal: ◦ deve ser capaz de destruir ou inibir muitas espécies de microrganismos patogênicos, de preferência o maior número de espécies diferentes. A inibição dos microrganismos deve ser de maneira que evite o desenvolvimento de formas resistentes, não produzir efeitos colaterais indesejáveis no paciente, não eliminar os microrganismos da flora normal e ser solúvel nos fluidos corporais. Ação dos microbianos inibição da síntese do peptideoglicano da parece celular bacteriana, lesão da membrana citoplasmática interferência na síntese de ácido nucléico e ptn Essência da quimioterapia antimicrobiana Toxicidade seletiva: ◦ matar ou inibir o microrganismo sem afetar o hospedeiro. Esta toxicidade se baseia nas diferenças entre a estrutura e a composição química das células procarióticas e eucariotas. Inibição da síntese da parede celular A parede celular da bactéria é formada por peptideoglicano. A penicilina e outros antibióticos impedem a síntese completa dele, consequentemente enfraquece a parede celular e a célula sofre lise. Como as células dos animais não possuem peptideoglicano, a penicilina possui baixa toxicidade para a célula do hospedeiro. A síntese dos componentes do peptideoglicano é afetada por antibióticos β-lactâmicos (penicilinas e cefalosporinas). Inibição da síntese protéica A biossíntese de DNA, RNA e proteínas envolve um número de reações bioquímicas complexas. Como a síntese protéica é uma característica comum a todas as células, tanto as procariontes quanto as eucariontes, não é um alvo para a toxicidade seletiva. Porém esta síntese é diferente entre as bactérias e as células do hospedeiro, pois existem diferenças entre seus ribossomos, os coeficientes de sedimentação são, respectivamente, 70S e 80S, o que permite ação seletiva dos aminoglicosídeos. Inibição da síntese protéica Vários antibióticos realizam suas ações inibitórias interferindo com as diversas etapas de síntese protéica, como a estreptomicina, tetraciclinas, cloranfenicol e rifamicina, por exemplo. Danos à membrana plasmática Vários antibióticos, especialmente os polipeptídicos, promovem alterações na permeabilidade da membrana plasmática. As polimixinas rompem os fosfolipídios, destruindo a característica normal de permeabilidade da membrana, deixando escapar substâncias essenciais das células, causando morte celular. Danos à membrana plasmática Os antibióticos que agem na membrana plasmática possuem grupamentos básicos (NH3 +) e uma cadeia lateral de ácidos graxos. O ácido graxo, quando alcança a membrana plasmática, mergulha na sua parte lipídica e a porção básica permanece na superfície. Essa intercalação de moléculas provoca sua desorganização, resultando na saída dos componentes celulares e morte da bactéria. Mecanismo de ação Algumas bactérias são normalmente resistentes as determinado antibiótico, enquanto outras são sensíveis. As bactérias podem ser classificadas como sensíveis ou resistentes aos antimicrobianos. A resistência pode ser natural ou adquirida. Na natural, todas as amostras de uma espécie possuem essas características, e na adquirida, parte das amostras é resistente e a outra é sensível. A aquisição de resistência por uma célula bacteriana sensível é decorrência de uma alteração genética que se expressa bioquimicamente. OBS.: O antimicrobiano não induz a resistência, mas é um agente selecionador dos mais resistentes existentes no meio de uma população. Resistência das bactérias aos antibióticos Destruição ou inativação da droga, pela destruição do anel β-lactâmico, pela enzima β-lactamase ou penicilinase produzida pela bactéria. Incapacidade do antibiótico de penetrar na superfície das células bacterianas. Alteração dos sítios-alvo das drogas, como a troca de um aminoácido. A bactéria pode possuir uma via bioquímica alternativa que desvia a reação particular que é inibida pelo antibiótico da célula. Efluxo rápido: ejeta a droga para fora antes que possa se tornar efetiva. A resistência mediada por mutações normalmente é simples, e atinge apenas um antibacteriano. A resistência mediada por fator R (plasmídeo) pode ser simples, mas na maioria das vezes é múltipla, tornando a bactéria resistente a dois ou mais antimicrobianos Devido a presença de genes de resistência para diferentes antimicrobianos graças a presença de genes de resistência para diferentes antimicrobianos em um só plasmídeo. A resistência hereditária é carregada pelos plasmídeos ou por transposons (pequenos segmentos de DNA). A transferência pode ocorrer de uma bactéria para outra por conjugação, transdução ou transformação. Em bactérias frequentemente selecionadas em hospitais, pode ocorrer a associação de resistência por mutação e plasmídio R em uma só bactéria. Grupos antibacterianos β-lactâmicos É através da produção de β-lactamases que as bactérias se tornam resistentes a estes antibióticos. Estas enzimas hidrolisam o anel β-lactâmico, transformando os antibióticos em produtosinativos. Aminoglicosídeos Existem três mecanismos de resistência a estes antibióticos: alterações na permeabilidade, modificações ribossômicas e produção de enzimas inativantes. Este último é mediado por plasmídeo, os outros por mutações. Tetraciclinas As bactérias se tornam resistentes as tetraciclinas por aquisição de plasmídeos de resistência. Cloranfenicol A resistência bacteriana ao cloranfenicol é feita pela enzima cloranfenicol-acetil- tranferase (CACT), fazendo com que a droga perca afinidade pelo seu alvo. Eritromicina Pode ocorrer por mutação ou plasmídios de resistência. Rifamicinas e quinilônicos Ocorre devido a mutações que alteram as enzimas RNA polimerases e girases, fazendo com que as enzimas não mais se combinem com os dois grupos de drogas. Sulfonamidas e trimetoprim A resistência bacteriana as sulfonamidas pode ser por mutação ou por plasmídios de resistência. A resistência ao trimetoprim é causada por plasmídeo. Glicopeptídeos Uma enzima que permite que o estágio final da ligação bloqueado pela ação das drogas seja então concluído é produzida por enterococos resistentes. Uso incorreto Tratamento de infecções não-responsivas ◦ Doenças produzidas por vírus são autolimitadas (ex: caxumba, sarampo, 90% desinfecções das vias aéreas superiores- uso de antimicrobianos é ineficaz Terapia da febre de origem indeterminada ◦ Antimicrobiano não é antipirético ◦ Febre – associada a infecções virais indefinidas ou febre persistente por longo período – tuberculose, vários tipos de câncer, distúrbios metabólicos Posologia inadequada ◦ Doses excessivas ◦ Doses sub-ótimas (seleção de microrganismos resistentes) Combinação de antimirobianos Vantagens: Prevenção de emergência de resistência Tratamento de infecções polimicrobianas Bloqueio de dois pontos de uma mesma via Desvantagens: Risco de toxicidade Antimicrobianos desnecessários (resistência) Maior custo p/ paciente Antagonismos de efeito (bacteriostático x bactericida) EFEITOS ADVERSOS Efeitos tóxicos ◦ Concentrações superiores à terapêutica .Ex.: aminoglicosídeos com baixo índice terapêutico Efeitos colaterais ◦ Ex. dor epigástrica por efeito irritativo – tetraciclina e eritromicina Efeitos secundários ◦ Superinfecção por desequilíbrio da flora normal ou lise demicrorganismos Reações de hipersensibilidade ◦ Independente da dose e de difícil previsibilidade Drogas Posologia comparada aos adultos Drogas e posologia sugerida Penicilinas Mínimo ajuste, aumento do intervalo de administração Penicilina-procaína: 10.000-30.000 UI/kg/BID IM ou SC Ampicilina sódica: 10-20mg/kg/BID parenteral Amoxicilina: 20-25mg/kg/BID oral Penicilinas Mínimo ajuste, aumento do intervalo de administração Amoxicilina-clavulanato: 15mg/kg/BID oral Cefalosporinas Sem alteração na posologia Cefalexina: 10-30mg/kg/BID ou TID oral Cefalotina: 10-30mg/kg/BID ou TID parenteral Cefalosporinas Sem alteração na posologia Ceftiofur: 1,1-2,5mg/kg/BID parenteral (até 5 dias) Aminoglicosídeos Aumento do intervalo de administração Gentamicina: 2,1-4,2 mg/kg/SID parenteral administração Amikacina: 3,5-5,25 mg/kg (cão) e 10-20mg/kg (gato) a cada 36-48 horas parenteral Tetraciclinas Mínimo ajuste Oxitetraciclina: 3,5 mg/kg/BID (cães) e 10- 20mg/kg/BID (gatos) oral ou parenteral Tetraciclinas Mínimo ajuste Doxiciclina: 3,5-7mg/kg/SID oral ou parenteral Sulfonamidas Redução da dose, aumento do intervalo de administração Trimetoprim-Sulfametoxazol: 30mg/kg/SID ou 15mg/kg/BID oral ou parenteral Sulfonamidas Redução da dose, aumento do intervalo de administração Sulfadiazinas: 30mg/kg/SID oral Macrolideos Sem alteração na posologia Tilosina: 5-10mg/kg/BID oral ou parenteral Azitromicina: 5-10mg/kg/SID oral (tratamento de 3 a 5 dias) Fonte: *adaptado de: Jones (1987); Sturgess (2000); Kuehn (2002); Davidson (2003); Minovich (2004); Plumb (2004); Marti (2005). Lincosaminas Sem alteração na posologia Clindamicina: 5,0- 11mg/kg/BID oral ou parenteral Metronidazol Sem alteração na posologia Metronidazol: 30mg/kg/SID ou 20mg/kg/BID por até 5 dias e manutenção com 10mg/kg/BID oral
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