AVALIAÇÃO LABORATORIAL DO FÍGADO

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FUNÇÃO HEPÁTICA
TESTES LABORATORIAIS
METABOLISMO HEPÁTICO DE XENOBIÓTICOS
Professora Ana Celia
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BIOTRANSFORMAÇÃO HEPATICA
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São hemeproteínas de membrana localizadas no retículo endoplasmático liso de inúmeros tecidos,
São as principais catalizadoras das reações de biotransformação dos fármacos além de participarem de outros metabolismos como os de  poluentes ambientais, toxinas alimentares, etc.
O sistema P450 diversificou-se a partir de sua origem tendo sido identificadas, nos seres humanos, 12 famílias de genes. 
Uma determinada família do citocromo P450 divide-se em subfamílias de modo que as sequências proteicas dentro de uma mesma família têm semelhança superior a 55%. 
Família Citocromo P450
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As famílias 1, 2 e 3 (CYP1, CYP2, CYP3) codificam as enzimas que participam da maioria das reações de biotransformação dos fármacos. 
Fatores internos (espécie, idade, sexo, etc) e externos (da substância química, ambiental, etc) interferem nestas reações. 
Existem diferenças genéticas na capacidade das pessoas de metabolizarem um xenobiótico
 Diferenças interindividuais na biotransformação observadas numa população
  metabolizadores bons (rápidos) 
metabolizadores ruins (lentos)
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METABOLISMO DO ETANOL
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Interação álcool-medicamentos
Além de oxidar o etanol, a CYP2E1 inativa também uma série de medicamentos  analgésicos (paracetamol), barbitúricos, etc.
Potencializa os efeitos da medicação e do álcool quando ingeridos em conjunto
Aumenta a resistência de alcoólatras a alguns medicamentos em abstinência
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METABOLISMO HEPÁTICO DE AFLATOXINAS – CYP2A1
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METABOLISMO DO CLORETO DE VINIL – CYP2E1
CYP2E1
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Função hepatica
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Confirmar a existência de agressão ao fígado (testes hepáticos)
Avaliar funcionalmente hepatócitos, a drenagem biliar e o sistema retículo endotelial (testes da função hepática)
Determinar a etiologia da doença hepática
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TESTES LABORATORIAIS
avaliação de lesão hepatocelular (destruição de hepatócitos); 
avaliação do fluxo biliar e lesão de vias biliares; 
avaliação da função de síntese do fígado; 
avaliação de complicações e estágio da cirrose; 
investigação da etiologia (causa) da doença hepática
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AVALIAÇÃO BIOQUÍMICA DAS CONDIÇÕES DO FÍGADO
 Bilirrubinas 
 Alanina aminotransferase (ALT) e Aspartato aminotransferase (AST)
 -Glutamil transferase
 Fosfatase Alcalina
Atividade de Protombina 
Albumina 
Ferritina 
Globulina total
Alfa-fetoproteína
Sais biliares
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Aspartato aminotransferase (AST)
também chamada de transaminase glutâmico oxaloacética (TGO) 
Localizada na mitocôndria e no citosol do hepatócito. 
AVALIAÇÃO BIOQUÍMICA DAS CONDIÇÕES DO FÍGADO
AMINOTRANSFERASES
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catalisa a reação: aspartato + alfa-cetoglutarato = oxaloacetato + glutamato 
é encontrada em altas concentrações no citoplasma e nas mitocôndrias do fígado, músculos esquelético e cardíaco, rins, pâncreas e eritrócitos; quando qualquer um desses tecidos é danificado, a AST é liberada no sangue 
como não há um método laboratorial para saber qual a origem da AST encontrada no sangue, o diagnóstico da causa do seu aumento deve levar em consideração a possibilidade de lesão em qualquer um dos órgãos onde é encontrada 
valores normais: até 31 U/L (mulheres) e 37 U/L (homens)* 
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Alanina aminotransferase (ALT)
também pode ser chamada de transaminase glutâmico pirúvica (TGP) 
catalisa a reação: alanina + alfa-cetoglutarato = piruvato + glutamato 
é encontrada em altas concentrações apenas no citoplasma do fígado, o que torna o seu aumento mais específico de lesão hepática; no entanto, pode estar aumentada em conjunto com a AST em miopatias (doenças musculares) severas 
valores normais: até 31 U/L (mulheres) e 41 U/L (homens) 
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 Aminotranferases
1 - Hepatite viral
- Hepatite aguda = valores cerca de 20 vezes superior ao normal.
Se: 
AST > ALT - maior gravidade da lesão
ALT > AST - lesão mais extensa e menos profunda
Obs: Há normalização dos níveis de atividade após 20 a 45 dias.
- Queda a níveis baixos mais não normais = cronificação da doença
- Queda acentuada com elevação de bilirrubinas = hepatite fulminante com 80 % de óbitos 
AVALIAÇÃO BIOQUÍMICA DAS CONDIÇÕES DO FÍGADO
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 Aminotranferases
2 - Colestases
Intra e extra hepáticas há um aumento leve a moderado das transaminases, com AST > ALT.
3 - Doença alcoólica hepática AST > ALT.
4 – Doador de sangue ALT > 55 U/L exclusão da amostra sangüínea. 
5 - AST > 3 X limite superior normal = término de terapia hepatotóxica.
AVALIAÇÃO BIOQUÍMICA DAS CONDIÇÕES DO FÍGADO
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Fosfatase alcalina (FA)
trata-se não de uma enzima, mas de uma família de enzimas, presente em praticamente todos os tecidos; no fígado, é encontrado principalmente  nos microvilos dos canalículos biliares e na superfície sinusoidal dos hepatócitos 
- Colestase (intra- ou extra-hepática)
- Doenças infiltrativas do fígado (p. ex., tumores)
- Cirrose
AVALIAÇÃO BIOQUÍMICA DAS CONDIÇÕES DO FÍGADO
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Gama glutamiltransferase (GGT) - Gama glutamil transpeptidase (GT)
encontrada em grande quantidade no fígado, rins, pâncreas, intestino e próstata, mas também está presente em vários outros tecidos 
elevações muito - associadas principalmente a câncer primário ou secundário do fígado e a obstrução biliar, 
alterações menores - poucos específicas de doenças do fígado; 
marcador muito sensível de doença hepática - está alterado em 90% dos portadores de doença hepatobiliar 
cerca de 15% das pessoas tem a GGT acima dos valores considerados normais sem a presença de qualquer doença, mesmo com valores acima de 100 U/L 
elevações podem estar associadas, sem nenhum significado patológico, ao uso de álcool e algumas medicações 
valores normais: 8 a 41 U/L (mulheres) e 12 a 73 U/L (homens)* 
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ALP HEPATICA É RESISTENTE AO CALOR
ALP ÓSSEA É SENSÍVEL AO CALOR
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AVALIAÇÃO BIOQUÍMICA DAS CONDIÇÕES DO FÍGADO
Tempo de Protombina
- Meia-vida muito curta
Indicador da função sintética hepática
Indicador mais precoce de lesão hepatocelular
Albumina (hipoalbuminemia)
- Meia-vida de 15 a 19 dias
- Doença crônica avançada do fígado
- Lesão aguda grave do fígado
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Tempo de Protrombina
AVALIAÇÃO BIOQUÍMICA DAS CONDIÇÕES DO FÍGADO
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AVALIAÇÃO BIOQUÍMICA DAS CONDIÇÕES DO FÍGADO
Globulina total
- Medida aproximada da gravidade da doença hepática
Alfa-fetoproteína
Investigação do carcinoma hepatocelular
- Doença crônica avançada do fígado
- Lesão aguda grave do fígado
Sais Biliares
	São índices mais sensíveis para se medir a função de transporte hepático. 
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Ferritina
Grau de comprometimento da atividade de síntese protéica hepática
AVALIAÇÃO BIOQUÍMICA DAS CONDIÇÕES DO FÍGADO
Fe+++
Fe+++
Fe+++
Fe+++
Fe+++
Fe+++
Ferritina
Apoferritina
Hepatócito
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AVALIAÇÃO BIOQUÍMICA DAS CONDIÇÕES DO FÍGADO
Bilirrubina
- Metabolismo da bilirrubina
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Formação de Bilirrubina a partir do Heme
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL LABORATORIAL DA ICTERÍCIA
Hemolítica
- hiperbilirrubinemia predominantemente não-conjugada
- nenhuma bilirrubina na urina
- Reticulocitose
- hemoglobina 
- haptoglobina 
- LDH pode 
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL LABORATORIAL DA ICTERÍCIA
Hepatocelular
- AST e ALT   
- A bilirrubina conjugada  mais tarde
- bilirrubina na urina
- Fosfatase alcalina  mais tarde
- Tempo de protombina prolongado
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL LABORATORIAL DA ICTERÍCIA
Colestática
- A bilirrubina conjugada pode estar   
- bilirrubina na urina
- Fosfatase alcalina geralmente > 3 X o limite superior da faixa de referência
- -glutamil transferase
ALT + AST + LDH em geral modestamente 
- Colesterol  devido à excreção biliar prejudicada
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL LABORATORIAL DA ICTERÍCIA
Colestática
- As determinações bioquímicas de rotina não podem ser usadas para diferenciar a colestase extra-hepática da intra-hepática.
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DOENÇA HEPÁTICA
Doença Hepática Aguda
É uma emergência médica
Em casos graves pode ocorrer:
desequilíbrio eletrolítico, as concentrações de sódio e cálcio podem cair;
Hipoglicemia
- Distúrbios ácido-básico
Insuficiência renal devido à exposição dos glomérulos às toxinas
- aumento da amônia no sangue
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DOENÇA HEPÁTICA
Doença Hepática Aguda
 Causas:
- envenenamento
- infecção
- perfusão inadequada
 Investigação
AST e ALT - lesão do hepatócito
Bilirrubina e fosfatase alcalina - colestase
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DOENÇA HEPÁTICA
Doença Hepática Aguda
 Resultado
A lesão aguda do fígado pode progredir de três formas:
- ela pode se resolver;
- ela pode progredir até a insuficiência hepática aguda;
- ela pode levar a lesão hepática crônica.
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DOENÇA HEPÁTICA
Doença Hepática Crônica
As três formas de lesão hepática crônica são:
- fígado gorduroso do alcoólatra;
- hepatite crônica ativa;
- cirrose biliar primária
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CIRROSE
A cirrose é o estágio terminal da lesão hepática crônica e apenas ocasionalmente segue um curso agudo.
 Causas
- excesso crônico de ingestão de álcool
- hepatite viral
- doenças auto-imunes.
 Características clínicas
- não existem bons indicadores bioquímicos no período precoce e estável
- no estágio final as características incluem: icterícia, encefalopatia, ascite, tendência a sangramento e insuficiência hepática terminal. 
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Classificação de Child-Pugh
a classificação de Child-Pugh é uma tentativa de agrupar em uma única classificação alguns dos fatores que seriam mais significativos no paciente com cirrose para prever o risco de submeter esses pacientes a um tratamento cirúrgico; 
Testes para avaliação de complicações e estágio da cirrose
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Escore MELD (Model End-Stage Liver Disease) – a partir do 12 anos de idade
para o prognóstico da mortalidade em lista de espera para transplante de fígado e, em alguns estudos, para predição da sobrevida pós-operatória a longo prazo. 
No Brasil a ordenação do critério MELD foi feita em maio de 2006 
O escore MELD é calculado segundo a fórmula abaixo, disponível em: http://www.unos.org/resources/MELDPeldCalculator.asp
{0,957 x log e [creatinina (mg/dL)] + 0,378 x log e [bilirrubina (mg/dL)] + 1,120 x log e (INR) + 0,643} * 10
Pediatric End-Stage Liver Disease (PELD): Albumina (g/dl), Bilirubina (mg/dl) , INR , crescimento (baseado no gênero, altura e peso), tempo na lista de espera 
(international normalised ratio (INR))
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Alfa-fetoproteína (AFP - Alfa-fetoprotein) é uma glicoproteína com peso molecular de aproximadamente 70 KD. 
AFP é produzida normalmente durante o desenvolvimento fetal e neonatal pelo fígado, saco gestacional e em pequenas concentrações pelo trato gastrointestinal. 
após o nascimento, as concentrações séricas de AFP diminuem rapidamente, e por volta do segundo ano de vida apenas traços desta proteína são detectados normalmente no sangue. 
valores normais de 15 ng/ml. 
vida média de cinco a sete dias
tem sido utilizado no diagnóstico de pacientes com carcinoma hepatocelular, em conjunto com a ultra-sonografia abdominal
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Doença hepática alcoólica A ingestão crónica e em excesso de álcool é uma das principais causas da doença hepática no Mundo ocidental. Normalmente, os danos provocados pelo álcool no fígado compreendem três formas principais:      • Fígado gordo: presente em 90% de consumidores frequentes e dos alcoólicos.      • Hepatite alcoólica: presente em 15% dos alcoólicos      • Cirrose: presente em mais de 50% das hepatites alcoólicas comprovadas.
Quantidade de etanol Homens: 40-80 g/dia (mulheres: 20-40 g/dia) leva a fígado gordo; 80-120 g/dia (mulheres: 60-100 g/dia), durante 10-20 anos, causa hepatite ou cirrose; 
apenas 15% dos alcoólicos desenvolvem a doença hepática alcoólica.
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