Ativação de Linfócitos T

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Ativação de Linfócitos T
> Antígenos são essenciais para ativação das cels. T, mas não são os únicos sinais necessários;
> Inicio da resposta adaptativa
 ANTÍGENO + SINAIS -> aumento das células T virgens nos órgãos linfoides periféricos
 Virgens -> efetoras
 -> memória 
 Sinais – antígenos proteicos, agentes coestimuladores e citocinas (cels. T, macrófagos e APCs)
> T virgem reconhece (MHC+PEP) + coestimuladores num ambiente com citocinas corretas
 diferenciação -> proliferação
> Os estímulos ativadores geram respostas por meio de etapas:
 Virgens -> efetoras
 -> memória 
 Citocinas (pelas cels T)
 Proliferação dos linfócitos T específicos para antígenos – clones – 
FASES DA ATIVAÇÃO
Reconhecimento ----> Ativação ---->Expansão clonal ----->Diferenciação ---->Funções Efetoras
 
1.Reconhecimento do Antígeno
 Primeiro sinal – garante que a resposta seja específica pra aquele antígeno
 Complexo Peptídeo-MHC
 |-> antígeno proteico endocitado
 Ptn. de superfície que participam da ativação:
 -Moléculas de adesão – estabilizam a ligação cels T- APC
 -Coestimuladores
 MHC II -TCD4 MHC I – TDC8
 TCD4 – Desencadeado por antígenos proteicos de microrganismo ingeridos pelas APC ou 	 antígenos proteicos solúveis administrados com adjuvantes (vacinas); 
 - Vesículas
 TCD8- Antígenos produzidos no citoplasma (vírus) ou MCH I.
 
 Coestimuladores 
Moléculas presentes nas APCs que se ligam na cel T funcionando como segundo sinal para ativação da célula;
Não responde na ausência desse sinal – anergia ou apoptose
---- >(T)CD28 + família B7 (APC)
 Família B7
 B7-2—expresso em níveis baixos,aumentam a expressão qnd a APC é ativada 
 B7-1 – não é sempre expresso, só é induzido depois de horas/dias após a ativação
 Regulação da expressão B7
 Assegura q as respostas das cels T sejam ativadas no lugar e hora certa;
 Estão em baixa ou nenhuma concentração na APC em repouso, e são induzidas por estímulos como citocinas e IFN-ϒ, produzidas pela resposta inata;
 Cels dendríticas tem maiores níveis de expressão --- principais ativadores das cels T virgens
 CD28
Sinais trabalham em cooperação com o reconhecimento do antígeno
A ligação com CD28 ativa várias vias de sinalização:
 - Pode amplificar o sinal da ligação REC-ANTG ou ser independentes e paralelos
O Resultado das vias 
 - Expressão alta de ptn. antiapoptóticas -- sobrevivência, proliferação, produção de citocinas(IL-2) e diferenciação das cels T
Cels T de memoria e efetoras são menos dependentes de coestimulação do as que cels virgens
 - Tornam elas mais eficazes na resposta fora dos órgãos linfoides, podendo expressar baixos níveis de B7
Influencia na ativação das cels T
 - Equilíbrio entre acoplamento dos receptores ativadores / inibidores da família CD28
 inibidores – CTLA-4
 tolerância
 alta afinidade com B7
 acoplado quando a expressão de B7 é baixa como APC em repouso
 CD28 tem baixa afinidade com B7 e só se liga quando é muito expresso
 determina quando a resposta é iniciada ou terminada
------> Família CD40(APC) + CD40R(T)
Deixa a APC mais potente: estimula expressão de B7 e secreta mais IL-12;
Feedback positivo que amplia a resposta das cels T;
Depois da apresentar os antígenos, as mol de superfície da cel T mudam
Horas depois:
++ CD69
 -- receptor S1PR1- controla a saída dos linfócitos T dos órgãos linfoides --> mantem a cel T ali, para receber os sinais durante o tempo necessário para começar a proliferar e diferenciação.
 depois da proliferação > --CD69 > cels T atv ++S1PR1 > saída dos órgãos linfoides
++CD40R
Cels T 
 -- de moléculas que levam elas para órgãos linfoides
 ++ moléculas que as direcionam para periferia ( infecção e inflamação)
++CD44
 receptor na matriz extracel – a ligação com ele faz com que células T fiquem no tecido alvo
Cels T começam a ter receptor de IL-2
 2 a 4h após o reconhecimento do antígeno e coestimuladores
 fator de crescimento, sobrevivência e diferenciação
 manutenção de cels T regulatórias (sempre expressam IL-2 R)
 IL-2 R expressados na atv das cels T virgens e efetoras
 Induz ptn. antiapoptótica BCL-2
 Aumenta a prod de IFN-ϒ e IL-4 pela cel T
 Age na cel em que a produz ou em células próximas
 Produzidas principalmente pelos L TDC4
 Cels que reconhecem o antígeno produzem e respondem ao IL-2, o que garante que as cels especificas p antígeno sejam a que mais se proliferam ----> expansão clonal 
Diferenciação ou polarização dos linfócitos TCD4
 cels TH1, TH2 e TH17 se desenvolvem a partir de cels T CD4 virgens
 em resposta as citocinas presentes no inicio da resposta imune
 - produzidas pela APC
 - outras cels imune no local da resposta
TH1
 induzida pela IL-12 e IFN-ϒ
 fatores de transcrição produzem IFN-ϒ
 em resposta aos microorganismos que atv as cels dendríticas, macrófagos e NK
 intracelular
 infecção e imunização desencadeiam resposta imune inata que produzem citocinas que promovem a diferenciação em TH1
TH2
 induzida pela IL-4
 transcrição p genes das citocinas – IL-4, IL-5, IL-3
 em resposta a helmintos e alérgenos
 estimulação crônica das cels T
 sem induzir as respostas fortes necessárias p induzir TH1
 com pouca inflamação
 IL-4 produzida serve p inibir a diferenciação em TH1 e TH17
TH17
 induzidas por citocinas pró inflamatórias 
 IL-6, IL-1, IL-23*
*mais importante p manutenção da cel do que indução
 em resposta a bactérias e fungos 
 mucosa e mais no TGI
 
Diferenciação dos linfócitos TCD8
 ativação em cels efetoras citotóxicas e em cels de memorias
 pode ter participação as cels TCD4
 -podem fornecer segundo sinais p TCD8
 -varia com o tipo de exposição:
 .resposta do imune natural ou APC infectada – não necessária
 . infecção viral latente, ou transplante, tumores – necessária
 - 2 formar
 citocina
 se ligam ao CD40 na APC e tornam mais eficazes em diferenciar TCD8
 EFETORAS
 - aquisição de maquinaria p destruir cels alvo 
 grânulos citoplasmáticos com Ptn. perforina e granzima
 - secretam citocina (IFN-ϒ) que ativam os fagócitos 
 
CELULAS DE MEMORIA
duram muito
capacidade de sobreviver em estado quiscente
montem respostas melhores e mais rápidas
níveis elevados de Ptn antiapop 
cels de memoria estão em maior numero 
manutenção depende das citocinas --- IL-7e IL-15
não depende do reconhecimento
cels TCD4 E TCD8 são heterogenias
 podem se dividir em centrais e efertoras
 centrais -receptor da quimiocina CCL-7 e Selectina-L
 órgãos linfáticos
 desempenham limitadas função efetoras com antígeno 
 sofrem resposta prolif intensa e geram mt células efetoras
 efetoras – não expressam receptoras p CCL-7 e selectina-L
 sítios periféricos e mucosas
 produzem citocinas efetoras qnd em contato com o antígeno
 
Declinio das respostas de cels T 
 Eliminação do antígeno leva a diminuição da resposta
 sem estímulo
via mitocondrial de apoptose – clones morrem