Aula 11 Desordens genômicas e gonadais

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SDE0010 – GENÉTICA 
Aula 11: Desordens genômicas e gonadais 
Genética 
AULA 11: DESORDENS GENÔMICAS E GONADAIS 
Conteúdo desta aula 
DESORDENS GENÔMICAS: 
SÍNDROMES DE MICRODELEÇÕES 
E DUPLICAÇÕES 
1 
PRÓXIMOS 
PASSOS 
DESORDENS GONADAIS E 
DO DESENVOLVIMENTO SEXUAL 
2 
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Desordens Genômicas e Gonadais 
Desordens genômicas: Síndromes de microdeleções e duplicações 
Algumas síndromes estão associadas a pequenas deleções que provocam um desbalanço genético 
chamado de aneussomia segmentar (perda de um segmento do cromossomo). Muitas das quebras 
são provocadas por recombinações incorretas em sequências repetidas. Várias deleções e 
duplicações intermediadas por recombinações desiguais foram descritas na proximidade do braço 
curto do cromossomo 17, causando deleção em pacientes que portam a síndrome de Smith-
Magenis. 
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Tipos de anormalidades cromossômicas numéricas 
No mesmo cromossomo 17, a duplicação ou deleção de uma região de 1400 kb através da 
recombinação entre um conjunto diferente de sequências repetidas muito parecidas, provoca 
outro grupo de desordens genéticas. A duplicação provoca a doença de Charcot-Marie-Tooth e a 
deleção, a neuropatia hereditária sensível à pressão, que é caracterizada por paralisias nervosas 
sensoriais e motoras reversíveis provocadas por trauma ou compressão. 
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Os cromossomos Sexuais e suas anomalias 
O cromossomo X e Y normalmente trocam material genético da região pseudoautossomal dos 
braços curtos de X e Y, durante a meiose I. Por volta de 1 em 20.000 nascimentos, ocorre a troca 
entre segmentos cromossomais fora da região pseudoautossomal, que produzem duas 
anormalidades que explicam o papel destas regiões na determinação sexual; o desenvolvimento 
de homens XX e mulheres XY. 
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Os cromossomos Sexuais e suas anomalias 
Essas reversões sexuais são produzidas pela translocação de sequências do braço curto do Y 
(contendo TDF que induz a formação de testículos) para o braço curto do X, originando homens 
com cariótipo 46, XX, enquanto que a perda de TDF do cromossomo Y originará mulheres de 
cariótipo 46, XY. 
Próximo à região pseudoautossomal do cromossomo Y há o gene SRY (gene que determina o 
surgimento da gônada masculina, como um gene equivalente ao TDF) encontrado nos homens 
de cariótipo 46, XX, e ausente nas mulheres 46, XY. 
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Os cromossomos Sexuais e suas anomalias 
Nem sempre a presença ou a ausência de SRY explica 
os casos de determinação sexual anormal. Cerca de 
10% de homens XX não são ambíguos, a maioria dos 
homens XX são hermafroditas e homens XX com 
genitália ambígua possuem SRY. Isto indica que há 
participação de outros genes na determinação 
sexual. 
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Cromossomo X 
Anormalidades no número de cromossomos X são as mais comuns e sua relativa tolerância 
pode ser explicada pela inativação do cromossomo X. Cromossomo X extra é inativado, tanto 
em homens quanto em mulheres, sendo que nem todos os genes presentes estão sujeitos à 
inativação. Cromossomos X com anormalidades (deleções, duplicações, e a formação de 
isocromossomos) são sempre inativados, sugerindo a existência de um mecanismo de escolha 
de cromossomos a serem inativados. Este fenômeno explica o menor impacto das anomalias do 
cromossomo X. 
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Retardo mental ligado ao cromossomo X 
O cromossomo X está sujeito a mutações, microdeleções e duplicações que causam retardo 
mental. O efeito no desenvolvimento mental é um fenótipo provocado pela síndromes ligada ao 
X, uma vez que mais de 50 genes foram relacionados a várias desordens nesse cromossomo. 
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Anormalidades citogenéticas dos cromossomos sexuais 
Os cromossomos sexuais podem sofrer anormalidades numéricas, estruturais e em grupos de 
células como mosaicos, do mesma forma como ocorre com os cromossomos autossômicos. 
Existem algumas indicações clínicas que levantam a possibilidade de riscos de anormalidades nos 
cromossomos sexuais, como atraso no início da puberdade, amenorreia primária ou secundária, 
infertilidade e genitália ambígua. 
As anormalidades de cromossomos sexuais são bem mais comuns que aquelas relacionadas aos 
autossomos. Estima-se 1 nascimento a cada 400. 
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Anormalidades citogenéticas dos cromossomos sexuais 
A neuploidia desses cromossomos é menos grave, seja pelo mecanismo de inativação do 
cromossomo X, seja pelo pequeno número de genes presentes no cromossomo Y. As alterações 
mais comuns em crianças nascidas vivas e em fetos são as trissomias (XXY, XXX e XYY), no entanto, 
são raras nos casos de abortos espontâneos. Já a monossomia do X, responsável pela síndrome de 
Turner, é mais frequente em abortos espontâneos e menos frequente em crianças nascidas vivas. 
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Anormalidades citogenéticas dos cromossomos sexuais 
As anormalidades estruturais são bem menos 
comuns, entre elas a mais frequente é o 
socromossomo do braço longo do cromossomo X, 
que é encontrado em forma de mosaico em pelo 
menos 15% das mulheres portadoras da síndrome 
de Turner. 
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Síndrome de Klinefelter 
Os pacientes portadores da síndrome possuem dois cromossomos X e um Y (cariótipo 47, XXY). 
Uma característica comum entre os portadores da síndrome de Klinefelter é a infertilidade, devido 
à falha no desenvolvimento da linhagem germinativa. Mesmo com uma incidência alta, cerca de 1 
em 1.000 nascimentos de homens vivos, muitos casos não são detectados devido à inativação de 
um dos cromossomos X extra, que gera um fenótipo relativamente brando. 
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Síndrome de Klinefelter 
Aproximadamente 50% são resultantes de erros na 
meiose I paterna, por uma falha na recombinação entre 
os braços curtos dos cromossomos X e Y na região 
pseudoautossômica. A maioria dos casos de origem 
materna é decorrente de erros na meiose I seguido de 
erros na meiose II ou de erros mitóticos pós-zigóticos. 
 
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Síndrome de Jacobs (47,XYY) 
Os portadores da síndrome de Jacobs não possuem um fenótipo claramente anormal. 
O cariótipo característico ocorre pela não disjunção na meiose II paterna, produzindo um 
espermatozoide com dois cromossomos Y. Casos mais raros como XXYY e XXXYY, que possuem 
características da síndrome de Jacobs e de Klinefelter, são originados por erros de disjunção 
sequenciais da meiose I e II. Recém-nascidos com a síndrome são mais altos, com maior risco de 
problemas educacionais e comportamentais, sem deformidades e possuem inteligência normal. A 
incidência é de 1 em cada 1000 nascimentos. 
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Trissomia do X (47, XXX) 
Mulheres portadoras não possuem anormalidades fenotípicas, entram na puberdade na idade 
apropriada e normalmente são férteis, com risco aumentado de descendentes com 
anormalidades cromossômicas. Portadores de XXX possuem dois cromossomos X inativados, o 
que minimiza os efeitos adversos. A trissomia ocorre na grande maioria dos casos por erros 
durante a meiose I e o risco de ocorrência na gestação aumenta conforme a idade materna. A 
incidência é a mesma encontrada para a síndrome de Jacobs. 
 
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Síndrome de Turner (45,X) ou monossomia do X 
Indivíduos portadores da síndrome de Turner são 
mulheres, a causa mais comum do cariótipo 45, X, é a 
perda do cromossomo X no gameta paterno. O 
cariótipo mais comum da síndrome é o 45,X, mas cerca 
da metade dos casos possui outros cariótipos e 
mosaicos. Entre as variações, a deleção do braço curto 
do cromossomo X que ocasiona baixa estatura e 
malformações congênitas. 
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Síndrome de Turner (45,X) ou monossomia do X 
A incidência é de 1 em 4.000 nascimentos de mulheres. A sobrevivência de embriões 
portadores é rara, com 99% de chance de serem abortados espontaneamente. 
Os portadores da síndrome frequentemente têm um fenótipo característico, que inclui uma 
baixa estatura, não desenvolvimento sexual (infantilismo sexual), com disgênese (malformação) 
ovariana e um grau variado de malformações. A inteligência de portadores da síndrome 
geralmente é normal. 
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Desordens gonadais e do desenvolvimento sexual 
Alguns casos de anomalias demonstram que a determinação do sexo pode não ser fácil. Entre as 
anormalidades gonadais há a hipospádia em homens (um desenvolvimento anormal da uretra na 
qual ela se abre na região abaixo do pênis ou no períneo) e o aumento do clitóris, em mulheres. 
Há casos em que os pacientes possuem testículos e ovários mas nem sempre as anormalidades na 
genitália são decorrentes de alterações citogenéticas em cromossomos sexuais, inclusive podem 
ser provocadas por mudanças em um único gene ou até mesmo não ter causa genética. 
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Displasia camptomélica 
É uma doença que provoca malformações severas nos ossos longos, anomalias faciais, 
cardíacas, nervosas e respiratórias. Além dessas malformações ocorre a incompatibilidade entre 
o sexo genital e o cariótipo (46,XY), que é provocada por uma mutação no gene SOX9 presente 
no cromossomo 17. Na sua ausência, os testículos falham em se formar, e é iniciada a formação 
dos ovários. Alguns casos de indivíduos 46, XX, que portam a duplicação do gene SOX9, 
interessantemente, ao invés de ocorrer a formação dos ovários, há a formação dos testículos 
mesmo na ausência do gene SRY. 
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Desenvolvimento e manutenção ovariana 
Mesmo que muitos genes sejam conhecidos em seu papel na manutenção dos ovários, muito 
pouco se sabe sobre o desenvolvimento dessas gônadas. Muito do conhecimento do papel do 
cromossomo X sobre o desenvolvimento dos ovários foi obtido de estudos sobre pessoas 
portadoras de anormalidades citogenéticas. Também algumas mutações em determinados genes 
foram relacionados a casos familiares de falha prematura dos ovários e disgênese gonadal como o 
gene FOXL2, que causa variação fenotípica mudando de disgênese ovariana à falha prematura dos 
ovários. 
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Pseudo-hermafroditismo feminino 
Mulheres pseudo-hermafroditas possuem cariótipos 46,XX com tecido ovariano normal mas com a 
genitália externa ambígua ou masculina, essa condição é geralmente produzida pela hiperplasia 
congenital adrenal que constitui de defeitos específicos em enzimas do córtex adrenal, responsáveis 
pela biossíntese de cortisol, e acabam produzindo a virilização de meninas. O desenvolvimento 
ovariano é normal, mas a produção excessiva de andrógenos provoca a masculinização da genitália 
externa. 
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Pseudo-hermafroditismo masculino 
Existem muitos fatores que causam o pseudo-hermafrodismo masculino em indivíduos 46, XY, 
como alterações na produção de testosterona e anormalidade em células-alvo do hormônio 
testosterona. Além de alterações nos genes envolvidos na determinação e diferenciação dos 
testículos, existem várias formas de insensibilidade aos andrógenos, como a deficiência da 
enzima responsável pela conversão da testosterona para sua forma ativa. Há também a 
possibilidade dos órgãos-alvos não possuírem o receptor do hormônio. Essas condições causam 
feminilização da genitália externa. 
Assuntos da próxima aula: 
1. Genética do desenvolvimento; 
2. Imunogenética; 
3. Desordens imunológicas de ordem 
genética; 
4. Genética do câncer.