Reparação tecidual

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Reparação tecidual
Após a agressão ocorre a adaptação, se não for possível é desenvolvida a lesão reversível, porém se o organismo não conseguir conter a agressão a lesão se torna irreversível, e há morte celular, desta forma ocorre a reparação tecidual, que é um processo de substituição ou restabelecimento de células e tecidos comprometidos após a lesão, a qual necessita de processo inflamatório para que ocorra a reparação. A reparação tecidual pode ser por regeneração ou cicatrização, há dois pontos importantes:
restabelecimento funcional: as células são substituídas por células funcionais
restabelecimento estrutural: nem sempre o organismo consegue retornar a funcionalidade do tecido afetado, restabelecendo somente a estrutura.
A regeneração ocorre de maneira fácil em órgãos que as células se renovam continuamente, como por exemplo na pele, medula óssea, as células sofrem mitose constantemente e a regeneração ocorre de maneira natural(facilmente), em órgãos com células estáveis, a regeneração acontece a partir de células diferenciadas estacionadas em G0, de células-tronco ou de células progenitoras residentes. No fígado, regeneração completa ocorre depois de pequenas lesões necróticas, desde que haja preservação do estroma reticular. Com a morte de pequeno número de hepatócitos, os vizinhos são estimulados e entram em mitose, ocupando o lugar dos que desapareceram. Se a necrose for mais extensa, o estroma reticular sofre colapso, esse colapso da trama reticular impede a reorganização da arquitetura lobular, resultando na formação de nódulos regenerativos, com trabéculas espessas, com mais de dois hepatócitos, e com arquitetura vascular alterada. A regeneração pode ser feita a partir de hepatócitos ou do epitélio biliar diferenciado, especialmente em agressões agudas. Em agressões crônicas, parece que a regeneração de hepatócitos e epitélio biliar se faz a partir de células-tronco e de células progenitoras residentes (denominadas células ovais), localizadas junto aos canalículos biliares. A regeneração de hepatócitos após agressões agudas depende de fatores de crescimento liberados por células inflamatórias que migram para o local em que as células morreram ou por células vizinhas estimuladas por diferentes citocinas geradas na inflamação, TNF-a e IL-6 são fundamentais para iniciar o processo. Os receptores dessas citocinas, uma vez ativados nos hepatócitos vizinhos aos que morreram, ativam fatores de transcrição (AP-1, C/EBP, NFKB) que estimulam genes para receptores de EGF, IGF e HGF; ativados por seus agonistas, esses receptores estimulam os hepatócitos a entrar em G1 e a progredir no ciclo celular. Em agressões crônicas, em que muitos hepatócitos estão sem condições de entrar em mitose, são acionadas células progenitoras e células-tronco residentes ou vindas da circulação, que entram em proliferação e se diferenciam em hepatócitos. 
Já em tecidos que as células não sofrem mitose, a regeneração é muito mais difícil, mas pode ocorrer, como na musculatura lisa do intestino ou de artérias, lesões destrutivas sofrem cicatrização conjuntiva seguida de remodelação, sendo a cicatriz substituída por tecido muscular liso neoformado. Nos músculos esquelético e cardíaco, nos quais existem células-tronco, há tentativa de regeneração, mas geralmente sem sucesso: destruição de fibrocélulas é seguida de cicatrização conjuntiva e aparecimento de mioblastos sem diferenciação em miócitos. No tecido nervoso periférico, a regeneração de fibras nervosas ocorre com facilidade, mas é difícil no sistema nervoso central. 
Cicatrização é o processo pelo qual um tecido lesado é substituído por tecido conjuntivo vascularizado. Em todos os casos, o primeiro passo é a instalação de uma reação inflamatória, cujo exsudato de células fagocitárias reabsorve o sangue extravasado e os produtos da destruição tecidual. Em seguida, há proliferação fibroblástica e endotelial que forma o tecido conjuntivo cicatricial. Após isso o tecido cicatricial sofre remodelação, que resulta em redução de volume da cicatriz, podendo haver até seu desaparecimento. A cicatrização de uma ferida na pele pode ocorrer em duas circunstâncias, em ferida em que as bordas foram aproximadas por sutura e que não tenha sido infectada, ou em ferida mais ampla, com bordas afastadas ou que tenha sido infectada. No primeiro caso, a cicatrização é chamada de cicatrização por primeira intenção, e no segundo por segunda intenção. 
cicatrização por primeira intenção
Esse tipo de cicatrização acontece de forma mais rápida e gera uma pequena cicatriz, o exemplo mais usado é o de feridas cirúrgicas, em que o sangue extravasado pelo corte forma um coágulo que ocupa o espaço entre as margens da ferida. A reação inflamatória se instala a partir da liberação de mediadores originados do coágulo de fibrina, das células aprisionadas no coágulo, do tecido conjuntivo das bordas da ferida e das células epiteliais da margem da lesão. IL-1 e TNF-a são liberados por macrófagos do coágulo e por ceratinócitos da margem da lesão. Essas citocinas ativam as células endoteliais, que expõem moléculas de adesão (ICAM, VCAM, selectinas), favorecendo a adesão de leucócitos. A inflamação faz com que haja vasodilatação arteriolar, pela liberação de mediadores químicos, principalmente pela histamina liberada por mastócitos e taquicininas pelas terminações nervosas, essa vasodilatação faz com que tenha abertura dos capilares no tecido conjuntivo das margens. A migração de leucócitos para a área ocupada pelo coágulo e para a MEC nas bordas da ferida depende da liberação de diferentes agentes quimiotáticos: nas primeiras horas, há migração maciça de neutrófilos por ação de fatores quimiotáticos gerados a partir da fibrina e do complemento a partir da liberação de quimiocinas do grupo CXC. A partir de 18 h, há grande produção de quimiocinas CC, que atraem monócitos, e quimiocinas CXC, que recrutam linfócitos, os quais predominam no exsudato após 24 h. A fonte dessas quimiocinas são células conjuntivas da margem da ferida, monócitos e plaquetas presos no coágulo e células endoteliais de vasos nas bordas da lesão. Os fagócitos fagocitam o coágulo, iniciando-se a produção do tecido conjuntivo cicatricial e a regeneração do epitélio. Essa fase também depende da liberação de citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento. Os ceratinócitos da borda da ferida expõem receptores, quando isso acontece eles se deslocam e se prendem à matriz provisória de fibrina e, em seguida, sintetizam membrana basal, com a qual se ligam, restabelecendo assim a sua relação normal com a MEC. Proliferação de fibroblastos e ativação da síntese de componentes da matriz são feitas por FGF-a e b, TGF-� e PDGF, sintetizados e liberados na MEC por macrófagos e linfocitos exsudados. Os fibroblastos proliferam, deslocam-se e depositam componentes da matriz, inicialmente com grande quantidade de poliglicanos (ácido hialurônico) e de colágeno do tipo III, com fibras finas; essa MEC é mais fluida e permite a migração de células, além de fornecer um ambiente mais propício à sobrevivência e diferenciação destas. Simultaneamente, ocorre formação de novos capilares, a partir do endotélio de capilares na margem da ferida. Os fatores de crescimento e a citocina TNF-a atuam sobre as células endoteliais que quando ativadas, aumentam a expressão de receptores para fatores de crescimento, os quais, ativados, induzem proliferação de células endoteliais, que se deslocam e formam um broto celular que cresce em direção ao coágulo, onde está ocorrendo a deposição da MEC neoformada. As células endoteliais começam a sintetizar membrana basal e, a partir daí, o broto se reorganiza, formando a luz do novo capilar, em comunicação com o capilar de origem. Dessa maneira, forma-se uma rede capilar que acompanha a nova matriz que está sendo produzida por fibroblastos, originando um tecido conjuntivo bem vascularizado. Esse tecido conjuntivo frouxo, rico em capilares sanguíneos e contendo leucócitos e matriz extracelular formada por fibras colágenasfinas, ácido hialurônico e quantidade moderada de proteoglicanos, recebe o nome de tecido de granulação. Macroscopicamente, esse tecido tem coloração rósea e aspecto granuloso. O tecido de granulação é edemaciado porque o endotélio capilar não apresenta estruturas juncionais completas e permite a passagem de líquidos para o interstício. Cerca de 5 dias após a sutura, o tecido de granulação preenche todo o espaço da ferida e o epitélio da epiderme já adquire sua espessura normal, inclusive com início de ceratinização. Ainda durante sua formação, começa a remodelação do tecido cicatricial. A quantidade de colágeno aumenta com o tempo, e, em cerca de 2 semanas suas fibras passam a predominar na matriz extracelular. Ao mesmo tempo, começa a haver redução na síntese de glicosaminoglicanos, especialmente de ácido hialurônico. O colágeno do tipo I passa a predominar em relação ao do tipo IlI, e as fibras colágenas tomam-se mais grossas e compactas, comprimindo os capilares e reduzindo seu número. As células fagocitárias vão desaparecendo (por apoptose), e o tecido de granulação passa a ser constituído por um tecido conjuntivo progressivamente mais denso e menos vascularizado, situado logo abaixo da epiderme já regenerada. Esse tecido cicatricial ainda é dinâmico nas semanas seguintes: a colagenólise ainda é evidente, com grande renovação de colágeno. Progressivamente, aumentam as ligações transversais nas moléculas de colágeno, tomando-o mais resistente e estável. Os miofibroblastos sintetizam actina e tomam-se contráteis (daí o nome miofibroblastos), produzindo contração da cicatriz e aproximando mais ainda as bordas da ferida. Como a ferida é estreita desde o início e se formam poucos miofibroblastos, a contração é pequena na cicatrização por primeira intenção. Apesar de estar consolidada em cerca de 10 dias, a cicatriz leva algumas semanas para completar sua remodelação e adquirir resistência máxima.
cicatrização por segunda intenção
Quando a ferida é extensa e tem margens afastadas, forma-se um grande coágulo; se houver infecção associada, surge reação inflamatória exuberante. Nos dois casos, a exsudação de fagócitos é muito intensa e forma-se abundante tecido de granulação. Como as bordas da ferida são distantes, a cicatrização é mais lenta. As células da epiderme proliferam nas margens, onde ocorre certo grau de hiperplasia devido à grande quantidade de fatores de crescimento liberados a partir de células exsudadas. Nas fases iniciais, o tecido de granulação faz saliência na superfície da ferida. Com o passar do tempo, esse tecido sofre as mesmas transformações descritas na cicatrização por primeira intenção, sendo muito mais intenso e evidenciável o fenômeno de retração da cicatriz por miofibroblastos (a transformação de fibroblastos em miofibroblastos é muito mais frequente nesse tipo de cicatrização). A retração é tão pronunciada que pode, em alguns meses, reduzir a superfície da cicatriz em 90% da dimensão inicial. Os fatores de crescimento envolvidos nessa cicatrização são os mesmos da cicatrização por primeira intenção. Todas as lesões destrutivas de qualquer órgão ou estrutura podem ter cicatrização pelos mesmos mecanismos descritos para a pele. Se a lesão for extensa e/ou houver infecção, o processo é mais intenso e maior é a quantidade de tecido de granulação produzido. As cicatrizes formadas podem sofrer retração e remodelamento em graus variáveis, podendo inclusive diminuir de volume ou mesmo desaparecer.
Reparação óssea
O reparo de fraturas ósseas se faz por neoformação de tecido ósseo que une as partes fraturadas, o qual sofre remodelação e forma um tecido ósseo igual ao tecido perdido na fratura, o processo associa-se também a regeneração. De modo semelhante ao que ocorre na cicatrização, há dois tipos de reparo de fraturas: reparo primário ou por primeira intenção e reparo secundário ou por segunda intenção. O reparo primário ocorre quando as extremidades fraturadas ficam justapostas, com um mínimo de espaço entre elas. No início, há aumento do número de osteoclastos que removem as superfícies das extremidades fraturadas, seguido de neoformação de tecido ósseo cortical ligando as duas extremidades. Essa forma de reparo, denominada reparo osteonal, só ocorre se o espaço entre as extremidades do osso fraturado for muito pequeno, e a imobilização, adequada, a estabilidade da fratura deve ser feita de modo que não haja tensão alguma sobre o foco. O reparo secundário ocorre quando entre as extremidades do osso fraturado forma-se um espaço maior, que é ocupado por coágulo resultante de hemorragia. O processo tem cinco fases: formação de coágulo no espaço intercortical, que induz reação inflamatória, com angiogênese; neoformação de cartilagem (calo mole); início da formação de calo duro a partir de ossificação endocondral do calo mole; formação de osso membranoso a partir do periósteo, completando a formação do calo duro; remodelação do tecido ósseo neoformado, substituindo o osso trabecular do calo duro por osso lamelar. O coágulo é a grande fonte de mediadores inflamatórios que iniciam o processo do reparo: plaquetas ativadas liberam PDGF e TGF-�; leucócitos são fonte de IL-1, IL-6, TNF-a e quimiocinas , que ativam o endotélio no periósteo, endósteo e nos vasos do sistema haversiano, favorecendo a migração de leucócitos que iniciam a remoção do coágulo. Monócitos migrados dos vasos do sistema de Havers originam os osteoclastos que removem o tecido ósseo necrótico nas extremidades fraturadas. Fatores de crescimento mesenquimais estimulam a proliferação e a diferenciação de precursores existentes no canal medular, no periósteo ou vindos da circulação (células-tronco e progenitores de células endoteliais) que originam vasos sanguíneos, condroblastos e osteoblastos envolvidos na formaçao do novo tecido ósseo. No canal medular e no espaço intercortical em que o coágulo se forma, os fatores de crescimento induzem diferenciação de células mesenquimais em fibroblastos, vasos sanguíneos e condroblastos. Forma-se assim o que se denomina calo mole ou calo fibrocartilaginoso. 
O calo duro forma-se a partir da ossificação endocondral do calo mole e da formação de osso membranoso iniciada no periósteo. Os vasos neoformados invadem a cartilagem, os condrócitos sofrem apoptose, a matriz cartilaginosa é reabsorvida e os osteoblastos, ativados, produzem colágeno do tipo I e proteínas acessórias da mineralização (crescimento endocondral). Desse modo, forma-se tecido ósseo unindo as duas extremidades do osso fraturado. Simultaneamente, a partir do periósteo originam-se vasos sanguíneos, fibroblastos e osteoblastos, que iniciam a ossificação intramembranosa e formam um calo de osso esponjoso que encontra o osso endocondral, com o qual se funde. Em seguida, surge a remodelação, e o osso trabecular é progressivamente transformado em osso lamelar, com formação do sistema de Havers. A diferenciação de osteoblastos Fatores mecânicos influenciam a formação do calo ósseo. Se a fratura for bem imobilizada, geralmente se cura por formação do calo mole com ossificação endocondral e por neoformação óssea diretamente do osso cortical justaposto; não ocorre, ou é mínima, a formação de osso a partir do periósteo. Se a fratura for apenas parcialmente imobilizada, permitindo pequeno movimento, há estimulação da osteogênese no periósteo e formação de calo periósteo ou calo externo, com osso de origem membranosa. Se o movimento na fratura for muito grande, forma-se calo mole a partir do endósteo e do coágulo, com pouca ossificação da cartilagem, sendo o calo do periósteo inibido ou retardado; nesses casos, pode não haver união das extremidades do osso fraturado, resultando em uma pseudoartrose.