2 Doenças Autoimune Atualizada

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Prof. (a)- Pâmella Grasielle Vital Dias de Souza
Disc. Imunologia Clínica
CONCEITO- AUTOIMUNIDADE
• PROCESSO FISIOLÓGICO DO ORGANISMO, LEVA À TOLERÂNCIA;
• PERCA DA AUTOIMUNIDADE A RESPOSTA DEIXA DE SER NORMAL E PASSA A TER EFEITOS DELETÉRIOS, 
JÁ QUE OCORRE DE FORMA ERRADA OU EXCESSIVA, CAUSANDO LESÃO EM TECIDOS OU ÓRGÃOS
Doença 
autoimune
Continua acontecendo por toda a vida, como mecanismo responsável por cessar 
as resposta imunológica
POR DEFINIÇÃO!!!
Doença autoimune: 
Doença de origem desconhecida (idiopática), 
Etiologia: Multifatorial
Podem acontecer de forma secundária a outras doenças (forma secundária)
Genético
Ambiental
Imunológica
Doenças 
autoimune
IMUNOLÓGICOS
GENÉTICOS AMBIENTAIS
Artrite reumatoide
FATORES ETIOPATOGÊNICOS
• ASSOCIAÇÃO DE 3 FATORES 
Translocação e inversão 
cromossômica na sinóvia
Rearranjos gênicos em 
linfócitos na sinóvia
Aparecimento de novo TCR
Linf. com novo TCR deixa de 
reconhecer o próprio
 Ac’s contra Epstein-Barrsinóvia doença reumatoide
 Ac’s contra Sarampomielina panencefalite
 Ac’s contra Streptococcus pyogenes miosina
miocardite reumática
Aparecimento da doenças após
 Estresse crônico
 Medicamentos
 Radiações ultravioleta
Reação 
cruzada
Semelhança entre o 
epítopo e o próprio
Ac’s contra micro- organismo
FATORES ETIOPATOGÊNICOS
• ASSOCIAÇÃO DE 3 FATORES 
Doenças 
autoimune
IMUNOLÓGICOS
GENÉTICOS AMBIENTAIS
Formação de novos epítopos
 Medicamentos haptenos que unem-se a
carreadores
 Excesso de radiação formação de novos Ag’s
Reações cruzadas/ Mimetismo
 Devido a semelhança entre imunógenos e
componentes próprios
 Ao combater infeções o S.I. produz Ac’s
similares a componentes próprios
 Ex.: Epstein-Barr componente da sinóvia
Vírus do sarampo mielina
S. pyogenes proteínas da vávula cardíaca
Contato com Ag’s sequestrados
Se alguns componente do corpo não
for apresentado no momento da
indução da tolerância.
Podem ativar clones
de linfs autorreativos
São chamados Ag’s sequestrados
 Aumento da síntese de Ig (IgG; M e A)
 Reações de hipersensibilidade ( II e III )
 Distúrbio da tolerância central e periférica
 Aumento da expressão de HLA
 Associação de desequilíbrio da R.I.
(Estresse crônico)
Ação direta do micro- organismo
Infecções intracelular
Ativação do SI (macrófago)
Produção de Ac’s de forma desordenada
Pela persistência da infecção
Produção de Ac’s autorreagentes
Vírus
Síntese IL-10 e TNF
Outros Fatores
CRITÉRIOS PARA DOENÇAS AUTOIMUNES
 Prova Direta
Prova definitiva transferência de autonticorpo ou linfócitos autoreativos para um hospedeiro
Não se faz em seres humanos por questões éticas!!!
Exceção transferência de autoanticorpo da mãe para o feto por via placentária em condição como 
miastenia grave neonata.
Transferência de células “T”, para humanos raramente é viável
Necessidade de compatibilidade das moléculas do MHC
Como devemos proceder?
- OBS.: Estabelecer o potencial patogênico da população celular
- Camundongos com Imunodeficiência combinada (SCID)
- Transferência de linfócitos periféricos de paciente com lúpus
- Observação: Lesão renal por ativação do complexo imune
Porque?
Não possui resposta imune
Funcional como “frasco de cultura”
CRITÉRIOS PARA DOENÇAS AUTOIMUNES
 Evidências Indiretas
Identificar o antígeno-alvo em humanos
Isolar o antígeno homólogo no modelo animal
Reproduzira doença em animal experimental 
Administração do antígeno agressor
Após
Exemplos:
 Indução da tireoidite tiroglobulina
 Indução de miastenia grave receptor de acetilcolina
Lesões aparecem, porém 
não existe modelo animal 
adequado
Onde normalmente atuam um 
conjunto de vários fatores 
Para causar a doença
Além dos antígenos 
serem desconhecido
Uso de animais geneticamente predisposto
Camun. Preto Nova Zelândia desenvolve anemia 
hemolítica autoimune
Camun. Branco Nova Zelândia Não apresenta 
esta doença
Dão origem ao modelo LES
Cruzamento
Isolamento de Ac’s ou “T” autoreativos
Ac’s antiteritrocitário de eritrócitos (pacientes com AHA;
Ac’s anti-DNA de paciente com nefrite de lúpus;
L “T” da tireóide (pacientes com doença de Graves).
CRITÉRIOS PARA DOENÇAS AUTOIMUNES
 Evidências Circunstanciais
i. Indícios clínicos
ii. Tendências familiares
iii. Infiltração por linfócitos associados ao MHC
iv. Melhoria clínica após tratamento com drogas imunossupressoras
Anemia Hemolítica autoimune
 Reação de Ac’s contra eritrócitos
 Causando do Nº de células, por remoção ou 
destruição
 MECANISMO
 Lise do eritrócitos Complemento liberação da 
hemoglobina hemoglobinúria
 Opsinização induzida por Ac e C3b
 Ac’s causadores da AHA são divididos em 2 tipos: 
Auto Ac quente e frio
Miastenia Grave
 Ac’s contra receptor de acetilcolina na junção 
neuromuscular
 Reação entre AC-receptor bloqueio do impulso nervoso
 RESULTADO
 Fraqueza muscular
 Dificuldade em mastigar, deglutir e respiração
 Evoluindo para óbito por dificuldade respiratória
 Desenvolvimento ligado ao timo ( hipertrofia)
 Passagem de IgG da mãe para o feto fraqueza muscular 
transiente
Doença de Graves
 Manifestação: Super ativação da tireoide 
(Hipertireoidismos)
Mecanismo: Ac’s direcionado contra o receptor do 
hormônio ativando o receptor
 Desenvolvimento: Ac’s contra o receptor estimulante da 
tireoide (TSH) interação do receptor e AC Ativação da 
célula como se fosse o TSH
 Estimulação por longo tempo Hipertireoidismo
 Evidências: Predisposição familiar, associação genética 
com genes do HLA-II
 Correlação: Hipertireoidismo transiente em neonato
Púrpura trombocitopênica idiopática
 Produção de anticorpo específicos para Ag de 
plaquetas
 Causando destruição das plaquetas
ATRAVÉS
 Complemento
 Células fagocitárias
 Resultado das plaquetas
Síndrome de Goodpasture
 Ac’s contra colágeno de membrana basal
 Afeta pulmão e rins
 Causada reação cruzada dos Ac’s anti-membrana
basal glomerular ATIVA COMPLEMENTO
Pênfigo vulgaris
 Ac’s contra Ag da epiderme
 Crônica grave vesículo-bolhosa
Lúpus Eritematoso Sistêmico
 Erupção cutânea avermelhada na face
 Ataca vários órgãos , causa febre, dor na 
articulação...
 Dano ao SNC, coração e rins
MECANISMO
Pessoas normais: produzem Ac anti-DNA IgM de 
baixa afinidade
 Pessoas com LES
Cél. B sofrem troca de isótopo e mutações
Produção de AC IgG de alta afinidade
Qual o motivo da sensibilidade a Luz???
Atividade de CD4
Falha da regulação de L.B
Dificuldade em eliminar Imunocomplexos
Formação de 
imunocomplexos 
solúvel
Liberado
Durante a 
desintegração 
de tecido normal
Sensibilidade a luz
Agravamento da lesão
São filtrados pelo rins
ficando depositado
Ainda podem ficar retidos
nas articulações e arteríolas
Ativam complemento
Causam inflamação
Provoca proteinúria 
e hematúria
 Além da predisposição de cada indivíduo...
 Exposição a luz;
 Influência de hormônios
 Indução de sintomas por drogas
IMUNOPATOLOGIA
Aumento da 
produção de 
AC’s de 
sobrevivência
Produção 
de 
citocinas
Produção 
de IFN
FATORES DE RISCO
Não está claro ainda resposta autoimune
Esclerose Múltipla (MS)
 Causa desmielinização do tecido do SNC
 Podendo causar paralisia crônica
 Lesão causada por infiltrado de Th1 
(hipersensibilidade tipo 4)
Resposta imune Falha na deleção clonal Sensibilização com Ag neural
Pode aparecer
após infecção viral
Indícios da natureza autoimune
 Associação com HLA-II
 Suscetibilidade à doenças
 da resposta de células T Resposta específica a 
componentes da mielina
Cél. T ativadas
Barreira hematoencefálica
Produção de metaloproteases
Permitem a passagem 
de mais células
Contribuição para lesão
Aumento da expressão de 
Faz/FasL pela cél. do SNC
Teste realizados em laboratórios
da expressão de 
molécula de adesão
Apoptose
2X mais comum em ♀
Incidência aos 35 anos
Em gêmeos idênticos(30%)
Bivitelinos (2-5%)
Diabetes Melito do Tipo 1 (IDDM)
 Destruição crônica e inflamatória das ilhotas β do 
pâncreas
 Fatores genéticos
 Genes localizados no cromossomo 11
 Genes localizados nas regiões classe II
 11 outros genes não ligados ao HLA
 Ex.: Haplótipos de classe II predispõem a doença
 50% dos IDDM são heterozigotos p/ HLA-
DR3/DR4
 Haplótipos protegem contra a doença
 Indivíduos HLA-DQB1*0602- não desenvolve
Cél.T (CD8) Citocinas Auto-anticorpos
Cél. β pancreáticas
da expressão de
Fas e coestimuladores
Fase Inflamatória
Cél. T
Tireoidite de hashimoto
 Formação de bócio ou hipotireoidismo
 Evoluindo para a perca da função da glândula
 Antígenos alvo
 Tireoglobulina hormônio produzido
 Ag microssomais derivados de cél. Epiteliais da tireoide
 Pessoas portadoras detecção de AC’s contra essas proteínas.
Cél.T h1 Células B Macrófagos
Nos folículo da glândula
Destruição progressiva dos 
folículos da tireoide
Destruição do folículo 
a níveis expressivos
Produção de tireoglobulina
Sintomas do hipotireoidismo
Aparecimento dos sintomas
Pele ressecado
Rosto inchado
Cabelos e unhas fracos
Sensação de frio constante
Artrite Reumatóide
 Inflamação crônica da sinóvia
 Presença de grande de nº de linfócitos
 Levando a uma destruição da cartilagem e ossos
Complexo 
Ac-Ac
Complemento Neutrófilos
Eventos Imunopatológicos
TNF-α e IL-1
Cél. T CD4 Cél. T CD8
Macrófago
Cél. NK
Lesão 
articular
 AC’ anormais= Fator reumatoide (IgM)
 Reconhece a porção FC de IgG do paciente
Muitos fatores podem contribuir para a AR
 Cél. B infectada pelo vírus Erpstein-Barr
 ♀ 3x mais afetadas ♂
 Idade mais afetada 40 e 50 anos
Associação de Alelos para AR
HLA-DRB1 encontrou variações
para grupos étnicos diferentes
(norte americanos, Israelitas,
caucasianos e Índios )
Imunoterapia:
Drogas inibidoras de TNF, AC’s anti-TNF
Depósito impróprio de Complexo Imunes pode ocorrer
1. Formação excessiva de I.C, superando o mecanismo de remoção
2. Deficiência da resposta humoral pouca atividade do 
complemento
3. Deficiência hereditária dos componentes do complemento
C1, C2 ou C4 deficiência na ativação
C4b, C3b falha na eliminação dos complexos pelos macrófagos
4. Anormalidades nos receptores celulares para FC ou complemento
LES
Ocorre em 80% dos indivíduos 
com deficiência de C1, C2 e C4.
1. Fator Reumatóide/ AC antiglobulina humana (FR)
- Usado para diagnóstico de AR
- Formam- se a partir de uma células danificada que 
expõem o DNA, levando a produção de Anti-DNA (IgG)
em resposta: há formação de IgM anti- anti-DNA
2. Anticorpos Antinucleares (FAN)
- Observado em várias doenças autoimune
- LES, esclerodermia
3. Anticorpo Antiacetilcolina
- Aparece na miastenia grave
4. Depósito de IC
- Constituídos por IgG, IgM ou IgA e complemento
- Os I.C depositados podem ser encontrados em biopsia por 
imunofluorescência
5. Pesquisa de I.C. circulantes (Crioprecipitado)
- Formados por Ag’s + Ac’s + Complemento
- Podem ser observados in vitro , após separação do soro de 
sangue periférico
6. Valores séricos de complemento
- Nas doenças autoimune diminuição do complemento
- Diminuição de C3 ou C4 sugerindo doenças autoimune 
por imunocomplexos.