análises farmacêuticas_aulas_1_e_2_2_bloco_Valéria

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Valeria Pereira de Sousa 
valeria@pharma.ufrj.br 
Bloco Bss sala 14 
Controle de Qualidade 
conjunto de operações com o objetivo de verificar a conformidade das 
preparações de acordo com as especificações estabelecidas 
 Após a 2ª. Guerra mundial: produção em escala 
industrial; 
 
 Novas formas farmacêuticas levam a métodos 
novos de CQ; 
 
 Criação de um código oficial para a harmonização 
do CQ. 
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/cd_farmacopeia/index.htm 
Farmacopeia Brasileria 
Quem elabora a Farmacopéia Brasileira? 
A Comissão de Revisão da Farmacopéia Brasileira (CPRFB) e seus colaboradores, nomeada pelo 
diretor-presidente da Anvisa. 
Qual a função das Farmacopéias? 
De um modo geral, a função de uma Farmacopéia é estabelecer os requisitos mínimos de qualidade 
que os medicamentos devem obrigatoriamente obedecer. Esses requisitos incluem todos os 
componentes empregados na fabricação dos medicamentos. 
O que as farmacopéias fazem, além de estabelecer os requisitos de qualidade dos 
medicamentos? 
Elaboram outros produtos; entre eles, padrões de referência e formulários nacionais. Promovem, 
ainda apoio à pesquisa científica e tecnológica. 
Como é o processo de elaboração da Farmacopéia Brasileira? 
A Farmacopéia Brasileira elabora textos técnicos (por exemplo: testes ou métodos de análises), 
monografias para matéria-prima (ingrediente ativo do medicamento na sua forma básica, que 
pode ser, por exemplo, pó ou líquido) e especialidades farmacêuticas (comprimidos, cápsulas, 
pomadas, injetáveis etc.). 
Caso os resultados encontrados sejam adequados, a monografia é reavaliada pela CPRFB. Depois de 
aprovada, permanece em consulta pública durante três meses para que a comunidade científica 
se manifeste. Caso não haja manifestação contrária, o trabalho é enviado para apreciação e 
oficialização pela ANVISA. 
RESOLUÇÃO - RDC Nº37, DE 6 DE JULHO DE 2009 
Trata da admissibilidade das Farmacopéias 
estrangeiras 
 Art. 1º Na ausência de monografia oficial de matéria-prima, formas farmacêuticas, correlatos e 
métodos gerais inscritos na Farmacopéia Brasileira, poderá ser adotada monografia oficial, 
última edição, de um dos seguintes compêndios internacionais: 
 Farmacopéia Alemã 
 Farmacopéia Americana 
 Farmacopéia Argentina 
 Farmacopéia Britânica 
 Farmacopéia Européia 
 Farmacopéia Francesa 
 Farmacopéia Internacional (OMS) 
 Farmacopéia Japonesa 
 Farmacopéia Mexicana 
 Farmacopéia Portuguesa 
 
Art. 2º Na ausência de substâncias químicas de referência certificadas pela FB poderão ser 
utilizadas as SQRs certificadas pelas Farmacopéias referidas no Art. 1º. 
 
Parâmetros da qualidade: 
 
Especificações de limite percentual em relação ao valor 
rotulado; 
Descrição; 
 Identificação dos fármacos; 
Ensaios de pureza; 
Pesquisa de impurezas de síntese; 
 Testes de segurança biológica; 
 Determinação do teor ou da potência; 
 Embalagem, armazenamento e rotulagem. 
 
Espectro Absorção SQR x IFA 
SQR IFA 1 IFA 2 
Deve-se utilizar Substância Química de Referência (SQR) oficializada pela 
Farmacopéia Brasileira, preferencialmente, ou por outros compêndios oficiais. 
 
 
Na inexistência usar Substância Química de referencia farmacopeica 
estabelecer Substância Química Caracterizada ou Substância Química de 
Trabalho (SQT). 
Ensaios : identidade, teor, perfil quantitativo de impurezas e, quando aplicáveis, 
perfil qualitativo de impurezas e outros ensaios específicos. 
SQR 
SUBSTÂNCIAS PADRÃO PRIMÁRIO 
São consideradas substâncias padrão primário somente aquelas que satisfazem os 
seguintes requisitos: 
 
•As substâncias devem ser de fácil obtenção, purificação, dessecação e conservação. 
•As impurezas devem ser facilmente identificáveis em ensaios qualitativos 
conhecidos. 
•O teor de impurezas não deve ser superior a 0,01 - 0,02%. 
•A substância não deve ser higroscópica ou eflorescente. 
•A substância deve possuir elevado Kps, de modo a formar uma solução perfeita. 
•A substância deve possuir elevado peso molecular. 
•A substância deve ser sólida. 
 
O número de substâncias padrão primário existente é relativamente pequeno. As 
principais são: Na2CO3, Na2B4O7, NaCl, AgNO3, KSCN, Na2C2O4, K2Cr2O7, ácido 
benzóico, ácido oxálico. 
 
SUBSTÂNCIAS PADRÃO SECUNDÁRIO 
São consideradas padrão secundário aquelas cujo conteúdo de substância ativa foi 
estabelecido por comparação com uma substância padrão primário. Podem ser 
usadas para padronização. 
 
K2Cr2O7 usado para aferir Na2S2O3, que afere o Iodo, que titula o ácido ascórbico. 
SUBSTÂNCIA QUÍMICA DE REFERÊNCIA DA FARMACOPEIA BRASILEIRA (SQR-FB) 
É estabelecida e distribuída pela Direção da Farmacopeia Brasileira, seguindo os 
princípios da OMS, e oficializada pela Anvisa, sendo o seu uso obrigatório em todo 
território nacional. Na ausência de uma SQR-FB é permitido o uso de SQR estabelecida 
por outras farmacopeias reconhecidas, conforme legislação vigente. 
 
 
SUBSTÂNCIA QUÍMICA DE TRABALHO 
É estabelecida por comparação com uma SQR Farmacopeica, por meio de ensaios 
farmacopeicos, ou devidamente validados, e registrados pelo próprio 
laboratório que irá utilizá-la. Nessa situação, deverão ser mantidos os registros analíticos 
e realizados controles periódicos, empregando-se uma SQR Farmacopeica. 
 
 
SUBSTÂNCIA QUÍMICA CARACTERIZADA 
SQ utilizada na inexistência de uma SQR Farmacopeica. Essa SQ deve ser caracterizada 
por meio de ensaios adequados e os valores obtidos devem ser devidamente 
documentados. 
SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS DE REFERÊNCIA 
Análise Quantitativa de Fármacos 
 por cromatografia e espectrofotometria UV/Vis 
 
 
Procedimentos: 
 
•Usando reta de calibração  SQR 
 
•Padronização por ponto duplo ou simples  
SQR 
 
•Usando constante  impreciso. 
 
 
Descrição do fármaco 
Solubilidade 
As indicações sobre a solubilidade referem-se às determinações feitas à 
temperatura de 25 ºC. A expressão solvente refere-se à água, a menos que 
indicado de maneira diferente na monografia individual. 
 
A expressão partes refere-se à dissolução de 1 g de um sólido no número de 
mililitros do solvente estabelecido no número de partes. 
Descrição do fármaco 
•Densidade relativa (V.2.5): 1,035 a 1,037. 
 
•Faixa de fusão (V.2.2): 141 ºC a 145 ºC. 
 
•Temperatura de fusão (V.2.2): em torno de 222ºC, com 
decomposição. 
 
•Índice de refração (V.2.6): 1,431 a 1,433. 
 
•Poder rotatório específico (V.2.8): +167º a +175º, em relação à 
substância dessecada. 
 
•Viscosidade (V.2.7): 3000 cP a 7000 cP. 
Constantes Físico-Químicas 
Exemplo para um fármaco hipotético 
Estudar os métodos na FB, vol. 1; Pág. 81-100. 
Constantes Físico-Químicas 
 Ponto ou intervalo 
 
 
Os compostos puros têm um ponto de fusão bem definido. Impurezas 
levam a uma alteração do PF. 
 
 
 
 Método I  Método do capilar 
 Método II  Método do capilar aberto 
 Método III  Método da gota 
 Método IV  Método do bloco metálico aquecido 
 
 
Ponto de Fusão 
 
 
Estudar os métodos na FB, vol. 1; Pág. 82-84. 
Padrão ponto de fusão ( C ) 
Vanilina 83 
Fenacetina 136 
Cafeína 237 
A velocidade de medição ideal é 4 a 6oC/ min e na proximidade do ponto 
de fusão 1 a 2oC/ min. 
Método do picnômetro 
Densidade de massa e 
densidade relativa 
Densidade de massa e 
densidade relativa 
 Densidade de massa - razão de sua massa por seu volume à 20ºC. 
A densidade de massa da substância em uma determinada temperatura (t) 
é calculada a partir de sua densidade relativa ( dt,t ) pela fórmula:expressa em g/mL ou kg/L. 
Quando a temperatura for, por exemplo, 20 ºC a fórmula é expressa por: 
 
 
 
 Densidade relativa - razão de sua massa pela massa de igual volume de 
água, ambas a 20 ºC ( d 2020) 
 d2020= mamostra/mágua 
mamostra= peso do picn .cheio de amostra – peso do picn. Vazio 
mágua= peso do picn .cheio de água – peso do picn. Vazio 
 
Densidade da água 
 Índice de refração (n) de uma substância é a relação entre a velocidade 
da luz no vácuo e sua velocidade na substância  propriedade física intrínseca. 
 
 
Quando um feixe de luz passa de um meio para outro meio ocorre uma refração. 
O feixe passa com uma menor velocidade num meio mais denso, sendo refletido 
ou refratado. 
Refratômetria 
 
A velocidade da luz depende do meio 
no qual este se propaga; ao atravessar 
a água, p.ex., a velocidade da luz 
diminui e sua direçao muda: diz-se 
então que a luz foi refratada. 
 
A lei de Snell-Descartes relaciona os ângulos de incidência e refração 
com os índices de refração. 
 
A razão entre o seno do ângulo de incidência (θi) e o seno do ângulo de 
refração (θr) é constante e esta constante é igual ao índice de refração n, 
para um dado comprimento de onda, temperatura e pressão. 
onde: 
i - ângulo de incidência (ângulo que o 
raio incidente faz com a normal, N) 
r - ângulo de refração (ângulo que o raio 
refratado faz com a normal, N) 
N - índice de refração relativo 
 
Reflexão total 
 
Quando o ângulo de incidência ou de 
refração for maior que o ângulo limite (L), 
o raio sofre uma reflexão total. 
 
 
Refratômetro de Abbé e visão da amostra 
através das lentes do refratômetro 
Refratômetria 
 
Empregado para caracterizar: gorduras, óleos graxos, ceras, açúcares e solventes 
orgânicos. Usado tb para determinar pureza de óleos voláteis e identificar certos 
fármacos. 
Comprimento de onda= 589,3 nm (raia D da luz de sódio) 
Temperatura= 20± 0,5°C 
 
Valor de índice de refração  20D 
 
 
Controle de limpeza e temp. usar o IR da água destilada: 1,3330 a 20°C e 1,3325 a 25°C 
Substâncias assimétricas levam a rotação da 
radiação linearmente polarizada. Essas 
substâncias são ditas opticamente ativas. 
É um método analítico em que a magnitude e a direção da rotação angular 
linearmente polarizada, ao passar através de uma espessura conhecida de um 
líquido, são usadas para fins de identificação e avaliação quantitativa de 
substâncias opticamente ativas. 
 
SUBSTÂNCIAS OPTICAMENTE ATIVAS 
 
As formas opticamente ativas de uma espécie molecular são imagens 
especulares que não podem ser sobrepostas. 
 
Polarimetria 
 
 
 
 
 Luz natural: é aquela cujas ondas eletromagnéticas se propagam em infinitos 
planos de vibração. 
 Luz polarizada: é a luz que emerge pela passagem da luz natural através de um 
polarizador. A luz polarizada só possui um num único plano de vibração. 
 
As substâncias capazes de produzir desvios da l.p.p. são denominadas substâncias 
opticamente ativas, são moléculas assimétricas. 
 Desvio para a direita: 
d ou (+) – dextrógira 
 Desvio para a esquerda: 
l ou (-) – levógira 
Importante critério de identificação, caracterização e de pureza enantiomérica. 
 
Fatores que influenciam a rotação ótica: 
 Comprimento de onda da radiação 
 Solvente 
 Temperatura 
 Densidade 
 Concentração 
ANALISE QUANTITATIVA 
 
ROTAÇÃO ESPECÍFICA 
 
 A rotação em graus angulares que a radiação linear 
correspondente a raia D (589 nm) do sódio sofre ao atravessar 
uma coluna de 1 dm de solução na temperatura de 20C e com 
concentração de 1 g/cm3. Realizar n=5 corrigido com o branco. 
 
 
[]20 D = 100 / b c 
 
  - rotação observada em graus 
c – concentração do soluto (g/100 mL) 
b – comprimento do tubo (dm) 
Usar a substância seca, anidra ou isenta de solvente (conforme monografia) 
36 
Determinação de Viscosidade 
 É a expressão da resistência de líquidos ao escoamento, ou seja, ao deslocamento de 
parte de suas moléculas sobre moléculas vizinhas. A viscosidade dos líquidos vem do 
atrito interno, i. é, das forças de coesão entre moléculas relativamente juntas. 
 
10 Pa.s = 10P 
Por definição, poise é a força, em dinas, necessária ao deslocamento de camada plana de líquido, com área de 1 
cm2, sobre outra camada idêntica, paralela e distanciada da primeira em 1 cm, à velocidade de 1 cm/s. 
 
 
 Viscosidade absoluta: se as dimensões do instrumento são exatas e 
conhecidas. 
 Ex: Viscosímetro de Ostwald e Ubbelohde - calibração com padrão 
 
 Viscosidade aparente: calibração prévia do aparelho com líquido de 
viscosidade conhecida, permitindo, por comparação, avaliação relativa da 
viscosidade do líquido sob ensaio. 
 
Estudar os métodos na FB, vol. 1; Pág. 87-90. 
37 
 
Diversas metodologias que podem ser empregadas: 
 
• resistência de líquidos ao escoamento, tempo de vazão de um líquido 
através de um capilar (viscosímetro de Oswald, Ubbelohde, Baumé e 
Engler); 
1 ) viscosímetro é 
preenchido com o líquido a 
ser examinado até que 
atinja a marca G. 
 
Coloca-se o mesmo 
verticalmente em um banho 
de água até atingir a 
temperatura necessária. O 
volume é então ajustado até 
o menisco G. O líquido deve 
ser empurrado cerca de 5 
mm acima da marca E. 
 
2 ) Libera-se e mede-se o 
tempo necessário para que 
o menisco caia da posição E 
para a posição F. 
1º 
2º 
Viscosímetro de Ostwald 
Viscosímetros 
 
Copo Ford Viscosímetro de Engler 
Viscosímetros 
 
Viscosímetro de Höppler 
 
• medida do tempo de queda de uma esfera através de tubos contendo o 
líquido sob ensaio (Höppler); 
Viscosímetros 
 
40 
Viscosímetros 
 
Viscosímetro de Brookfield 
 
• medindo a resistência ao movimento de rotação de eixos metálicos quando 
imersos no líquido (reômetro de Brookfield). 
Granulometria 
 
Os produtos em forma de pós são constituídos de partículas de diâmetros 
variados. A proporção de partículas fora dos limites especificados poderá 
influenciar na aparência, na performance e na cor do produto. Para esse tipo 
de ensaio, podem ser utilizados os seguintes métodos: 
 
 
 Tamisação: são utilizados tamises com malhas padronizadas para 
especificar o tamanho das partículas. 
 
 Análise granulométrica por difração a laser: utilizada para avaliar partículas 
de tamanho reduzido. 
 
Estudar os métodos na FB, vol. 1; Pág. 92. 
Escolher pelo menos 4 tamises (Tabela 1), de acordo 
com as características da amostra. Montar com o tamis 
de maior abertura sobre o de abertura menor. Pesar 
cerca de 25 g da amostra e transferir uniformemente 
para o tamis superior. 
 
Após 15 minutos de vibração utilizar um pincel 
adequado, remover toda a amostra retida na superfície 
superior de cada malha para um papel impermeável, e 
pesar o pó. Pesar também o pó retido no coletor %retirada pelo tamis=P1/P2x100 
Avaliação granulométrica 
Difração a laser (USP) 
 
Princípios 
 
O DLS mede as distribuições de 
tamanho das partículas por medição 
da variação angular na intensidade da 
luz difundida à medida que um feixe 
de laser interage com as partículas 
dispersas da amostra. Partículas 
grandes dispersam a luz em pequenos 
ângulos em relação ao feixe de laser e 
partículas pequenas dispersam a luz 
em ângulos grandes. 
Os dados sobre a intensidade da dispersão angular são então analisados para calcular o 
tamanho das partículas responsáveis ​​por criar o padrão de dispersão, com base na teoria 
de difusão da luz de Mie. O tamanho das partículas é indicado como o diâmetro de uma 
esfera de volume equivalente. 
Avaliaçãogranulométrica 
Difração a laser (USP) 
Principais ensaios de identificação: 
 
cromatografia; 
Absorção no UV; 
Absorção no IV; 
Constantes físico-químicas; 
Reações de identificação de íon, grupos ou funções. 
 
Identificação do fármaco 
Espectro Absorção SQR x IFA 
SQR IFA 1 IFA 2 
Reações de Identificação 
 Íons, Grupos E Funções 
 
 Exemplos: 
 
 
(1) toxicologia do fármaco com níveis típicos de impureza; 
(2) toxicologia da impureza em relação ao fármaco; 
(3) via de administração: oral, tópica, parenteral, intratecal; 
(4) dose diária: frequência x quantidade (g ou g); 
(5) farmacologia da impureza; 
(6) origem: sintética, produto natural, biotecnologia, etc; 
(7) duração da terapia: condição aguda x crônica; 
(8) capacidade de produção do fármaco com elevada qualidade a 
preço acessível ao consumidor. 
Ensaios de Pureza 
 
Os limites para impurezas dependem da: 
A pureza química, ou seja, ausência total de impureza é 
inatingível mas pode se ter um equilíbrio entre custo da 
produção e pureza adequada. 
 
 
As fontes de impurezas em insumos farmacêuticos são: 
 
 impurezas advindas da matéria-prima, de intermediários, solventes, 
reagentes. A matéria-prima, que pode de origem sintética, biológica ou 
mineral; 
 
 impurezas advindas do processo de manufatura, incluindo impurezas 
advindas de frascos de reações; e riscos na manipulação como contaminação 
particulada, não particulada, contaminação cruzada, microbiana; 
 
 instabilidade química e física; 
 
 erro de processo e de empacotamento. 
 
CONCEITO DE PUREZA X DESENVOLVIMENTO ANALÍTICO 
 
 
 
IMPUREZAS: 
 
 
Inorgânicas, Isoméricas, Orgânicas, 
Bioquímicas, Poliméricas. 
 
 
 
TESTE DE PUREZA: 
 
(1) Pureza cromatográfica - CCD; 
 
(2) Mét. Cromatográfico indicativo de pureza também usado para teor; 
 
 
(3) Análise específica 
 ensaio limite para impureza(s) conhecida(s). 
 
Classificação das impurezas em insumos farmacêuticos: 
 
Substâncias estranhas são introduzidas por contaminação ou adulteração, não advém da síntese ou da 
preparação, por isso, não podem ser previstas. 
 
Impurezas tóxicas tem atividade biológica indesejáveis e requerem identificação individual e quantificação por 
testes específicos. Esse tipo de impureza pode advir de síntese, preparação ou degradação. 
 
Componentes concomitantes não são exatamente impurezas. É necessário porém, determinar o conteúdo 
máximo, a faixa e misturas permitidas. Um exemplo são os isômeros óticos, que se tiveram atividade biológica 
indesejável são considerados impurezas tóxicas. 
 
Impureza traço são distintos das impurezas ordinárias pois requerem identificação e quantificação individuais por 
testes específicos. Baseado em dados validados, testes individualizados e especificações são selecionados. Traços 
podem incluir algumas impurezas relacionada ao processo ou produto de degradação que informam sobre o processo. 
 
Impurezas ordinárias são espécies inócuas na quantidade presente. Esse tipo de impureza podem ser oriundas 
da síntese, preparação e degradação de insumos farmacêuticos. O limite estabelecido para impureza ordinária em 
monografias é de 2,0%. 
Quando a monografia fixa limites para componentes concomitantes, traços e/ou impurezas tóxicas essas 
espécies não podem ser incluídas na pesquisa de impurezas ordinárias. A quantidade máxima de impurezas 
num insumo farmacêutico não deve ser maior que 2,0%, a não ser que, a monografia indique outro limite. 
 
Dois termos são muito utilizados e ampliam o conceito de impureza: 
 
Substâncias relacionadas são substâncias estruturalmente relacionadas ao fármaco. Essas substâncias 
podem ser produtos de degradação identificados ou não ou impurezas provenientes do processo de fabricação e do 
período de armazenamento. 
 
Contaminantes do processo são substâncias identificadas ou não (excluindo substâncias relacionadas e 
água), incluindo reagentes, substâncias inorgânicas, matéria-prima e solventes. Essas substâncias podem ser 
introduzidas durante a fabricação ou durante a manipulação. 
•Aspecto da solução (Limpidez e Cor da solução) 
•pH 
•Acidez 
•Alcalinidade 
•Índice de acidez 
•Índice de ésteres 
•Índice de hidroxila 
•Índice de iodo 
•Índice de peróxido 
•Índice de saponificação 
•Matéria insaponificável 
•Substâncias relacionadas 
•Impurezas orgânicas específicas. 
•Impurezas inorgânicas específicas (Ex. Alumínio; Bário; Brometos; etc.) 
•Ensaios-limite 
•Água 
•Perda por dessecação 
•Cinzas sulfatadas 
•Cinzas totais 
•Cinzas insolúveis em ácido 
•Resíduo por evaporação 
Ensaios de Pureza 
Ensaios-limite 
 
DEFINIÇÃO: "Ensaios quantitativos ou semi-quantitativos destinados à 
identificação de impurezas presentes em fármacos" 
 
 
FATORES que podem influir nos resultados: 
 
 Especificidade Sensibilidade Controle de erros do operador 
 (analista) 
 
Métodos de avaliação: 
• Ensaio onde não há reação visível 
• Método comparativo com padrão 
• Determinação quantitativa 
 
Ensaios-limite de impurezas não-
específicas (quantitativos): 
 
 Substâncias insolúveis; 
 Substâncias solúveis; 
 Substâncias não voláteis; 
 Aspecto da solução 
 Resíduos de ignição ou perda na ignição; 
 Métodos de precipitação; 
 Valor de cinzas; 
 Umidade, substâncias voláteis e solventes 
residuais (perda por dessecação; Karl Fisher e CG). 
Substância insolúvel- ensaio limite para matéria insolúvel é um meio eficaz de 
controlar pequenas quantidades de contaminações insolúveis presentes em 
um material amplamente solúvel em um solvente. 
 
Substância solúvel- Este teste é aplicado para limite de substâncias solúveis 
em substâncias oficiais que sejam insolúveis em um determinado solvente, é 
utilizado para detectar impurezas específicas. 
Um exemplo é o ensaio limite de ácidos solúveis em água presentes no ácido 
undecanóico. O ácido undecanóico é insolúvel em água e as impurezas contida nele são 
solubilizadas em água quente e filtrada. O filtrado é titulado com solução de NaOH. 
 
Substância não-volátil- é aplicado a substâncias orgânicas e inorgânicas que 
são altamente voláteis para limitar substâncias que só são volatilizadas quando 
fortemente aquecidas. Usado para controlar matéria inorgânica inespecífica 
como sal e sujeira. 
Os tipos de ensaio Limite que são 
utilizados para impurezas não 
específicas são: 
 
Ensaios-limite de impurezas não-
específicas (quantitativos): 
 
 Substâncias insolúveis; 
 Substâncias solúveis; 
 Substâncias não voláteis; 
 Aspecto da solução 
 Resíduos de ignição ou perda na ignição; 
 Métodos de precipitação; 
 Valor de cinzas; 
 Umidade, substâncias voláteis e solventes 
residuais (perda por dessecação; Karl Fisher e CG). 
Aspecto da solução 
LIMPIDEZ DE LÍQUIDOS 
Utilizar tubos de vidro de 15 a 25 mm de diâmetro interno 
Tubos separados para o líquido em exame e a suspensão de referência 
indicada na monografia - Tabela 1 - altura de 40 mm. 
 Cinco minutos após o preparo da suspensão de referência, comparar o 
conteúdo dos tubos. 
 
Controle: suspensão de referência I deve ser facilmente distinguida da água e da 
suspensão de referência II. 
Um líquido é considerado límpido quando, ao ser examinado 
nas condições anteriormente descritas, sua transparência corresponde à da 
água ou à do solvente utilizado, ou quando sua opalescência não é mais 
pronunciada que a da suspensão de referência I. 
Aspecto da solução 
COR DE LÍQUIDOS 
A avaliação da cor de líquidos é executada por 
comparação da solução sob análise - preparada 
conforme instruçõesda monografia - e soluções-
padrão de cor (SC). 
 
Tubos de ensaio de vidro transparente 
e fundo chato, com diâmetro da ordem de 16 
mm. 
 
Utilizar volumes de 10 mL tanto para 
a preparação amostra quanto para a preparação 
padrão,altura ~50 mm (25°C). 
 
A amostra é preparada de modo a apresentar 
coloração semelhante à da solução de referência 
especificada. 
(5.2.12)COR DE LÍQUIDOS 
Ensaios-limite de impurezas não-
específicas (quantitativos): 
 
 Substâncias insolúveis; 
 Substâncias solúveis; 
 Substâncias não voláteis; 
 Aspecto da solução 
 Resíduos de ignição ou perda na ignição; 
 Métodos de precipitação; 
 Valor de cinzas; 
 Umidade, substâncias voláteis e solventes 
residuais (perda por dessecação; Karl Fisher e CG). 
Cinzas sulfatadas 
resíduo por incineração 
Cinzas sulfatadas compreendem o resíduo não volátil à incineração 
na presença de ácido sulfúrico, ou conforme a técnica 
especificada. Em geral, o ensaio visa a determinar o teor de 
constituintes ou impurezas inorgânicas contidos em substâncias 
orgânicas. 
 
 
Pesar exatamente de 1 a 2 g de substância pulverizada, transferir 
para cadinho (como exemplo: platina, porcelana, sílica, quartzo) 
previamente calcinado, esfriado em dessecador e tarado, e 
adicionar cerca de 1 mL de ácido sulfúrico. Aquecer brandamente 
até carbonização em temperatura não superior a 600°C ± 50°C. 
Esfriar e adicionar lentamente cerca de 1 mL de ácido sulfúrico 
para umedecer o resíduo, carbonizar e incinerar com 
aquecimento gradativo até 600°C ± 50°C. Esfriar, pesar 
novamente e incinerar por mais 30 minutos. Repita este 
procedimento até que a diferença entre duas pesagens 
sucessivas não seja maior que 0,5 mg. Um equipamento 
calibrado, por exemplo mufla, deve ser utilizado para o controle 
da temperatura. 
Cálculo do percentual de 
cinzas em relação a 
substância em ensaio: 
em que: 
P1 = Peso do cadinho após a calcinação e esfriamento (tara do cadinho); 
P2 = Peso do cadinho com amostra após a calcinação e esfriamento em 
dessecador; 
P3 = Peso da amostra inicial 
100 = Fator de porcentagem. 
Exemplos: 
Perda por dessecação 
Esse ensaio se destina a determinar a quantidade de substância volátil de 
qualquer natureza eliminada nas condições especificadas na monografia. 
 
 Método Gravimétrico 
Reduzir a substância a pó fino, caso se apresente na forma de cristais volumosos. Pesar, 
exatamente, cerca de 1 a 2 g e transferir para pesa-filtro chato previamente 
dessecado durante 30 min nas mesmas condições a serem empregadas na 
determinação. Após resfriamento em dissecador, pesar o pesa-filtro, tampado, 
contendo a amostra. Agitar o pesa-filtro brandamente para distribuir a amostra da 
maneira mais uniforme possível, a uma altura ideal de 5 mm. Colocar o pesa-filtro na 
estufa, retirar a tampa, deixando-a também na estufa. Secar a amostra (geralmente a 
105 °C) e por um determinado prazo (geralmente 2 h) especificado na monografia. 
Esfriar até t.a. em dissecador. Pesar. Repetir a operação até peso constante. 
 
Pa = peso da amostra, 
Pu = peso do pf contendo a amostra antes da dessecação, 
Ps = peso do pf contendo a amostra após a dessecação. 
 
 Balança por infravermelho ou utilizando lâmpada halogenada 
Exemplos: 
Ensaios-limite de impurezas não-
específicas (quantitativos): 
 
 Substâncias insolúveis; 
 Substâncias solúveis; 
 Substâncias não voláteis; 
 Aspecto da solução 
 Resíduos de ignição ou perda na ignição; 
 Métodos de precipitação; 
 Valor de cinzas; 
 Umidade, substâncias voláteis e solventes 
residuais (perda por dessecação; Karl Fisher e CG). 
Ensaios-limite de impurezas 
inorgânicas (semi-quantitativos): 
 
 
1) Cloreto: Cl - + AgNO3  AgClppt+ NO3
- (meio nítrico) 
 2) Sulfato: SO4
2- + BaCl2  BaSO4 ppt + 2 Cl 
- (meio clorídrico) 
 3) Metais Pesados: M2+ + H2S  MSppt (coloide) + 2 H
+ 
 4) Arsênio: 2 AsH3 + HgCl2  Hg(AsH2) + 2 HCl 
 5) Ferro: 2 Fe3+ + 2 HSCH2COOH  2 Fe
2+ + HOOCCH2SSCH2COOH + 2 H
+ 
 Fe2+ + 2 HSCH2COOH  [HSCH2COO
- ---Fe--- -OOCCH2SH] + 2 H
+ 
 6) Amônia: NH4Cl + 2 K2 [HgI4] + 4 KOH  [OHg2NH2]Ippt + KCl + 7 KI + 3 H2O 
 (meio alcalino) 
 
 TUBOS DE NESSLER: de vidro, transparentes, fundo chato, capacidade 
~ 70 mL, marca externa correspondente a 45 – 50 mL, diâmetro interno = 23 mm. 
 
 OBSERVAÇÃO/INTERPRETAÇÃO: 
De cima para baixo, contra fundo branco, iluminação por baixo do fundo dos tubos; 
 PADRÃO: 
1) Fixo: varia-se a quantidade de amostra, volume fixo de Solução Padrão. 
2) Variável: massa de amostra fixa, volume de Solução Padrão variável. 
 
Ensaios-limite de impurezas 
não-específicas 
Ensaio-limite de ferro 
Ensaios-limite de impurezas não-
específicas (quantitativos): 
 
 Substâncias insolúveis; 
 Substâncias solúveis; 
 Substâncias não voláteis; 
 Aspecto da solução 
 Resíduos de ignição ou perda na ignição; 
 Métodos de precipitação; 
 Valor de cinzas; 
 Umidade, substâncias voláteis e solventes 
residuais (perda por dessecação; Karl Fisher e CG) 
 
Determinação de água pelo método de 
Karl Fisher 
 
 PORQUE DETERMINAR ÁGUA? 
 
Em muitos processos industriais, conhecer o 
conteúdo de água se constitui em condição 
determinante da qualidade do produto final. 
Exemplo: 
 Trata-se da mesma reação utilizada para titular dióxido de 
enxofre com iodo, mas no presente caso, o determinante do 
ponto final não é o SO2 e sim a água. 
 
I2 + SO2 + 2H2O → 2 HI + SO4 
 
 
 
 Reagente de KF original: mistura de piridina e metanol (solventes), na 
qual são incorporados I2 e SO2. 
 
Aquametria por Karl Fisher 
 Determinação de água livre ou água de hidratação 
 
 Fundamento: 
 O analito (H2O) é reduzido pelos elétrons gerados na reação de KF 
 A presença de água causa a conversão do I2 em I
-
 através da reação com SO2 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Mudança abrupta do potencial indica o ponto final (surgimento de excesso 
de I2). 
 
 
H2O + I2 + SO2 + C5H5N +CH3OH 2C5H5N.HI + C5H5NH.SO4CH3 
2 H2O + I2 +SO2 H2SO4 + 2HI 
+4 +6 -1 0 
OXIDAÇÃO 
PAR redox : I2 e I
- 
AMPEROMETRIA 
Definição: 
Método voltamétrico onde a determinação do analito é baseada na 
intensidade de corrente de eletrólise. 
 
 
 
 
 
Instrumentação: 
1- uso de 2 eletrodos 
polarizáveis 
 
 
Corrente elétrica da reação de oxidação/ redução é proporcional à 
concentração de analito. 
 Sobre o pH de trabalho p/ KF: 
 
 A faixa mais favorável se situa entre pH 5,0 e 7,0. 
 
 Em meio mais ácido, a reação se torna lenta e o ponto 
final poderá não ser atingido. 
 
 Se o meio estiver alcalino, reações paralelas poderão 
ocorrer e a reação não será estequiométrica. 
 
 A presença de soluções com capacidade de tamponar o 
meio facilita o controle do pH. 
O circuito mantém corrente constante (5-10 µA) entre os eletrodos de detecção. 
Mede-se o potencial necessário para sustentar a corrente. 
 
 
1 mol de H
2
O é consumido por 1 mol de I
2 
Materiais que reagem com KF: carbonatos, tiossulfato, nitrito de 
sódio, ácido bórico, etc. 
 
 Aferição de KF: 
 
 Com sais contendo água de cristalização; 
 Tartarato de sódio dihidratado de fina granulometria (15,66% 
após secagem 150-160 °C por 4 horas); 
 Com água (pesagem por diferença em microseringa); 
 Com solução de água em metanol (1 mg/ml). 
Seqüência de determinação para KF: 
 
1 - Neutralizaçãodo metanol 
Introduz-se na célula metanol até cobrir os eletrodos. Este metanol 
contém água, que deve ser consumida para que não interfira na 
análise. Isto é feito por adição do reagente de Karl Fisher até que o 
ponto final seja atingido. 
 
2 - Determinação do título do reagente de KF 
Adição de um volume conhecido (~10 L) de água à célula. Titula-se 
com Karl Fisher até atingir o ponto final. Nesta etapa obtém-se o 
título do reagente. 
 
 mg de H2O ----- 5 ml de KF 
 
 
3 - Adição da amostra 
Tendo-se o título da solução titulante, agora se 
adiciona a amostra a ser analisada.Titula-se 
novamente até atingir o ponto final. 
 
4- cálculo do teor de água na amostra. 
 
Cálculos: 
 
1. Aferição do reagente KF: 
 Título (Fc) -quantidade de água (mg) consumida por 1 
bureta de reagente (5,0 mL) por convenção: 
mg de H2O ----- 5 ml de KF 
 Ex: T= 25,0205 mg /5 ml KF 
 
ona aferiçãVol.gasto 
mL(mg).m
Título
OH 52
2. Cálculo prévio da massa de amostra a ser usada 
 
 Calcular antes a massa de amostra necessária para a titulação, tendo o 
cuidado de não exceder o volume da bureta -5,0 ml (recomenda-se 4 mL 
de reagente de KF). 
 
 
 
3. Determinação do teor de água na amostra 
 
 
 
 
Exemplo e dedução das fórmulas demonstradas 
 
Supondo um título de 25,5204 mg H20 / 5 ml KF, e volume de KF gasto na 
titulação da amostra de 4,2 ml, qual teor de água, sabendo que a massa de 
amostra foi de 650,0 mg? Aceitável: Max 3% de umidade. 
100.
)(.5
).(
%
mgm
TítulomLVgasto
amostra

100.
)(.5
.4
%
mgm
TítulomL
amostra

Controle de Impurezas Orgânicas 
em Fármacos Orgânicos 
 
1) Métodos Físicos 
 
 Solubilidade 
 pH 
 CCD 
 Cromatografia gasosa 
 HPLC 
 Eletroforese 
 Cromatografia de permeação em gel 
 Absorção no UV 
 Absorção no IV 
 
2) Métodos Químicos 
 
Cromatograma típico desenvolvido por cromatografia planar 
Cromatograma típico obtido por cromatografia em coluna 
Uma das fases permanece estacionária enquanto a outra move-se através dela.
Durante a passagem da fase móvel sobre a fase estacionária, os componentes
da mistura são distribuídos entre as duas fases, de tal forma que cada um dos
componentes é seletivamente retido pela fase estacionária, resultando em
migrações diferenciais desses componentes.
Cromatografia de Camada Fina 
Forma física do sistema: planar 
Forma física da fase estacionárial: líquida ou sólida 
Processo de separação: adsorção ou partição 
Métodos cromatográficos...classificação 
 
Cromatografia de adsorção 
 
Interação é devida a forças eletrostáticas, envolvendo processos de sorção-dessorção 
Fase estacionária:sílica, alumina 
Cromatografia de partição 
 
Interação é devida a equilíbrio de partição (solubilidade) entre duas fases líquidas 
Fase normal: F. Estacionária mais polar que F. Móvel 
Fase reversa: F. Estacionária menos polar que F. Móvel 
A separação ou distribuição de uma mistura por cromatografia líquida-líquida 
em papel se relaciona com as diferentes solubilidades relativas desses componentes 
na FM e FE. 
A corrida cessa quando a força ascendente é igual a força gravitacional 
 
 ascentente 
O desenvolvimento pode ser: descendente 
 circular 
 horizontal 
 
Parâmetros a serem controlados: 
 
 Papel 
 Fase móvel 
 Temperatura 
CROMATOGRAFIA EM PAPEL 
 
Existem diferentes tipos de papel tratado 
Método Químico 
 
Existem uma quantidade enorme de agentes cromogênicos 
 
Exemplos: AgNO3 para haletos 
 Ninidrina para aminoácidos 
 Iodo para uso geral 
 
Método Físico 
 
Muitas substâncias orgânicas absorvem luz UV e tornam-se fluorescentes. 
 
Análise Quantitativa 
 
•Diretamente sobre o papel 
•Extração 
Detecção: 
 
 
Separação através da migração diferencial sobre uma camada adsorvente retido 
sobre uma superfície plana. 
 
Fase Estacionária 
Camada de um sólido finamente dividido, fixada a uma superfície plana, que pode 
ser de metal, vidro ou plástico. 
 
Placas cromatográficas pré-fabricadas: Merck, Fluka, Carlo-Erba, Backer dentre 
outros. 
 
 Adsorventes sílica (SiO2) 
 Alumina (Al2O3) 
 poliamida 
 Fase móvel 
Quanto maior a afinidade pelo solvente maior a o fator de retenção (Rf). Pode-se 
usar um solvente ou mistura, que permitam alcançar a polaridade desejada. 
 
CROMATOGRAFIA EM CAMADA FINA (CCD) 
 
 
Métodos cromatográficos...instrumentação 
Cromatografia em camada fina 
 Ascendente Fluxo horizontal 
1: ac. Aspártico, 
2: ac. Glutámico, 
3: serina 
4: alanina, 
5: glicina, 
6: alanina, 
7: metionina, 
8: valina, 
9: isoleucina, 
10: cisteina 
Cromatograma em placa bidimensional 
F. estacionária: sílica gel 
F. Móvel 1: tolueno:2-cloroetanol:piridina 
F. Móvel 2: clorofôrmio:álcool benzílico:ac. Acértico 
PARÂMETROS CROMATOGRÁFICOS 
Tempo de retenção (tr) – tempo em que a amostra permanece na 
coluna. É o tempo que transcorre desde o momento em que a 
amostra é introduzida no sistema até o momento em que se obtém 
o máximo de detecção 
 
Tempo morto (t0) – tempo gasto para percorrer a coluna, por um 
composto que não é retido pela coluna. 
 
Tempo de retenção corrigido (tr´) 
 
tr`= (tr - t0) 
 
Razão de distribuição das massas – Indica quanto tempo um 
componente permanece parado na FE, comparado com o tempo 
que migra na FM, durante a corrida. India o grau de afinidade eu a 
FE e a FM possuem para o composto. 
 
Dm = tr - tm / tm 
Principais aplicações: 
 
 Verificação de pureza; 
 Acompanhamento de reações; 
 Identificação de uma substância; 
 Determinação do número de componentes em 
uma mistura; 
 Acompanhamento de métodos de separação e 
purificação; 
 Para fins preparativos; 
 Quantificação. 
 
Ensaio de CCD para a avaliar a presença de impurezas ordinárias em 
produtos farmacêuticos. 
 
Nesse ensaio se utiliza uma solução teste com 10mg/ml do material testado 
e uma solução padrão preparada com padrão de pureza conhecida nas 
concentrações de 0,01, 0,05, 0,1 e 0,2 mg/ml. 
 
Aplica-se na placa de sílica-gel 20 µl de cada solução. 
A fase móvel e o método de visualização são especificados na monografia. 
O total de impureza ordinária não deve exceder 2,0%. 
 
 
Quando o padrão de referência da impureza não estiver disponível 
pode-se fazer duas ou mais diluições da substância teste. 
 
 O spot secundário da solução mais concentrada é menos intenso que o spot 
principal da solução menos concentrada. 
 
 
Mas esse método tem alguns inconvenientes que é a possível diferença de 
sensibilidade ao agente de visualização e também as distâncias entre os 
spots serem muito diferentes dificultando a comparação. 
CONTROLE de QUALIDADE 
= Medicamentos = 
 
102 
CONTROLE DE QUALIDADE 
 
 ”The suitability of either a drug substance [=API] or drug product [=FPP] for its 
intended purpose” ICH Q6A (1999) 
 
Especificações relacionadas à natureza da forma farmacêutica 
 Sólidos 
 Líquidos 
 Semissólidos 
 
 Relação com Eficácia terapêutica 
 
 Reprodutibilidade lote a lote 
 
 Conteúdo declarado: as informações são seguras, claras e verdadeiras? 
 
 Mudança de fornecedor: a FF têm a mesma eficácia e segurança que as utilizadas nos 
estudos clínicos? 
 
 Genéricos: assegurar a mesma eficácia e segurança que o produto inovador 
 
Ensaios oficiais e não oficiais 
 
Comprimidos 
Peso 
Desintegração / Dissolução 
Dureza / friabilidade 
Teor (UP ou UC) 
Dimensões 
Aspecto 
cor 
 
CápsulasPeso 
Desintegração 
Dissolução 
 
Aderência 
cor 
Suspensões e 
Emulsões 
Volume 
Viscosidade 
Sedimentação/ 
centrifugação 
Reologia 
 
Soluções 
Volume 
pH 
Densidade 
 
Aspecto, cor, odor, 
viscosidade 
Supositórios e 
óvulos 
Peso 
Desintegração 
Homogeneidade 
Intervalo de fusão 
Pomadas Peso Consistência 
reologia 103 
104 
 
DETERMINAÇÃO DE PESO EM FORMAS 
FARMACÊUTICAS 
 
Variação de peso 
Peso médio 
FB 5a Edição, 2010 
V.1.1. (volume 1, p.59) 
105 
 Critérios de amostragem 
 
 Embalagens dose múltipla 
 pós e granulados para reconstituição: n= 10; 
 pós, granulados, géis, cremes e pomadas: n=10 + 20. 
 
 Medicamentos de dose individual 
 comprimidos, cápsulas e drágeas: n= 20. 
 
 
 
 
 
PM =  xi / N 
 
Determinação de peso 
106 
Critérios de aceitação 
 
 
 Comprimidos não revestidos ou revestidos com filme, 
supositórios, óvulos, Cápsulas duras e moles  (N=20) 
 Critério  Até 2 unid. fora dos limites especificados 
Nenhuma deve exceder o dobro dos limites. 
 
 
 Comprimidos com revestimento açucarado (drágeas) 
 Critério  Até 5 unid. fora dos limites especificados 
Nenhuma deve exceder o dobro dos limites. 
 
Atenção ao procedimento para cápsulas (valor cheia-vazia) 
Determinação de peso (FB 5a Edição, 2010) 
Procedimento para produtos 
em dose unitária 
107 
Determinação de peso 
 
108 
109 
 Granulados, pós, géis, cremes e pomadas  N=10 
 
1º. Estágio 
Critério  Peso do conteúdo: PM não inferior ao valor nominal e o peso 
individual não é menos que os limites da tabela 2. 
2º. Estágio 
Critério  Pesa-se mais 20 unidades: PM das 30 não deve ser inferior ao 
nominal e somente 1 em 30 unid. pode divergir dos limites de variação 
da tabela 2. 
(FB 5a Edição, 2010) 
Procedimento para produtos 
em dose múltipla 
110 
 Pós para reconstituição (uso oral e parenteral)  N=10 
 
Remover o conteúdo e lavar os respectivos recipientes utilizando solvente 
adequado. Secar, esfriar à temperatura ambiente e pesar novamente. A 
diferença entre as duas pesagens representa o peso do conteúdo. 
 
Critério  determinar o peso médio do conteúdo das 10 unidades. Os 
valores individuais não diferem de ±10% em relação ao peso médio. 
Procedimento para produtos 
em dose múltipla 
111 
Determinação de Volume 
 Produtos líquidos com dose múltipla (exceto injetável) 
 
Técnica: pesagem do conteúdo V (ml)= massa (g) / 
 frasco cheio- vazio densidade (g/ml) a 20°C 
N= 10 unidades 
 
O volume médio não é inferior ao volume declarado e o 
volume individual de nenhuma das unidades testadas é 
inferior a 95% do volume declarado 
 
Produtos líquidos em recipientes para dose única (exceto injetáveis) 
 
Técnica: provetas secas e calibradas - capacidade que não exceda 
2,5 vezes o volume a ser medido - escoar por 5 segundos (geral) 
 
O volume médio não é inferior ao volume declarado e o 
volume individual de nenhuma das unidades testadas é inferior a 95,0% ou 
superior a 110,0% do volume declarado. 
 FB 5a Edição, 2010 
5.1.2 (volume 1, p.61) 
112 
Determinação de Volume 
 
(FB 5a Edição, 2010) 
Produtos Líquidos com dose única e injetáveis 
Técnica: retirar conteúdo com seringa (ml) 
 < 10 mL 
 
Transferir o conteúdo da seringa para proveta seca calibrada (volume) ou béquer seco 
Tarado (peso), sendo o volume calculado (massa/densidade) 
 
< 2 mL  conteúdos dos recipientes podem ser reunidos para obter o 
volume necessário para a medição, utilizar seringas e agulhas secas separadas 
para cada recipiente 
 
O volume de cada recipiente examinado não é inferior ao declarado. 
Volume declarado < 2 mL o volume dos conteúdos 
reunidos não é inferior à soma dos volumes declarados 
113 
Determinação de Volume 
 
Vol declarado (ml) Unidades a 
serem testadas 
0,5 a 3,0 12 
3,0 a 10,0 10 
Maior que 10,0 6 
Parenterais de 
grande volume 
2 
(FB 5a Edição, 2010) 
Vol. 
Declarado 
(ml) 
Excesso mínimo de volume 
recomendado 
Móveis/ ml Viscosos / ml 
0,5 0,10 0,12 
1,0 0,10 0,15 
2,0 0,15 0,25 
3,0 0,20 0,35 
4,0 0,25 0,45 
5,0 0,30 0,50 
10,0 0,50 0,70 
20,0 0,60 0,90 
30,0 0,80 1,20 
50,0 ou mais 2% 3% 
Injetável em dose única 
Vol declarado (ml) Unidades a 
serem testadas 
< 3 mL 5 
> 3 mL 3 
>10,0 1 
injetáveis em cartuchos ou seringas 
pré-carregadas 
Líquidos Injetáveis 
114 
Uniformidade de doses unitárias 
 
 
 
 
 
 
1. UNIFORMIDADE POR PESO (UP) 
 
 
2. UNIFORMIDADE POR CONTEÚDO (UC) 
 
FB 5a Edição, 2010 
5.1.6. (volume 1, p. 73) 
115 
Critério de aplicação de UP e UC 
 
116 
Uniformidade por variação de peso (UP) 
 
 Aplicação : PA > 25 mg ou >25% do peso total da unidade de 
dosagem. 
 
COMO? Ensaio de teor; assumir distribuição homogênea do PA; 
Pesar individualmente as unidades, analisar o pool (teor) e em 
seguida correlacionar com o peso de cada unidade; 
 
 
 
 
Procedimento: 
 N= separar 30 unidades (10 iniciais + 20 se necessário). 
 Doseamento das unidades e determinar o valor % sobre o declarado, média e DPR 
das determinações. 
 Verificar valor de aceitação 
 (FB 5a Edição, 2011) 
117 
 
 
 
 
 
 
 
Onde: 
Xi = quantidades individuais estimadas; 
pi =pesos individuais de cada unidade; 
A = conteúdo do fármaco determinado no doseamento 
(% em relação ao declarado); 
P = PM das unidades utilizadas no doseamento. 
Xi = pi x A/P 
118 
Uniformidade de conteúdo (UC) 
  Ensaio analítico individual 
QUANDO? : PA < 25 mg ou < 25 % do peso total da unidade de dosagem. Baixa 
relação fármaco/excipiente 
 
 
 Finalidade: evitar que o paciente receba uma medicação com desvio de dose 
superior a ± 25% do declarado. 
 
 Procedimento: 
 N=30 unidades (10 iniciais + 20 se necessário). 
 Doseamento individual das unidades e determinar o valor % sobre o 
declarado, média e DPR das determinações. 
 Verificar valor de aceitação 
 
(FB 5a. Edição, 2010) 
119 
Se for descrito na monografia um procedimento especial para UC: 
 Separar amostra para: doseamento (monografia) e para teste de UC. 
 Calcular a quantidade de fármaco por peso médio usando: 
 
 
 Calcular o Fator de correção (F) 
 
Onde; 
 
D: quantidade de fármaco (média) por PM obtida por doseamento 
P: quantidade de fármaco (média) por PM obtida pelo procedimento especial para UC 
 
 
 
 Aplicação de F: valores entre 0,900 a 0,970 e 1,030 a 1,100. 
 Se F estiver entre 0,970 e 1,030 não há correção. 
 
 Corrige-se a quantidade de fármaco em cada unidade (F x quantidade obtida pelo 
procedimento especial - UC) 
 Expressar em termos de % em relação ao declarado 
 Calcular média e DPR% 
 
Uniformidade de conteúdo (UC) 
 
 
F= D/E 
 
(FB 5a Edição, 2010) 
Volume 5.1.6 
(100 D-E) / D >10 
Não usar F 
120 
Critérios de aceitação 
 
 
1. CÁLCULO DO VALOR DE ACEITAÇÃO (VA) 
 
 
 
 
2. Limites: L1=15 e L2=25 
3. Critérios: 
• Para N=10 VA <15,0 (L1): Aprovado 
Se VA > L1, Testar + 20unid 
 Para: N=30 VA L2 < 25,0: Aprovado 
 
nenhum resultado menor que (1 – L2*0,01)M ou maior que (1 + 
L2 * 0,01)M 
 
VA = l M - X l + ks 
onde: 
M = valor de referência (declarado) 
 X = média dos resultados obtidos 
K (constante ) = 2,4 (N=10) e K = 2,0 (n=30) 
S= desvio padrão obtido 
0,75 M 1,25 M 
121 
Exemplo 
 Dados: Análise de um lote ( N=10) de dipirona 500mg, 
obteve-se teor médio de 512,3 mg e s (desvio padrão das 
determinações) = 0,4. 
 
VA = l M-X l + ks 
 
VA = I 500 – 512,3 I + 2,4 . 0,4 
 
VA = 13,26 
 
onde: 
M = 500 mg (declarado) 
X = 512,3 mg (média dos resultados obtidos) 
K = 2,4 (N=10) 
s = 0,4 
 
Verificação do Critério: Para N=10 VA < L1% (15) 
VA (13,26) < 15 = Aprovado 
 M = valor de referência (declarado) 
X = média dos resultados obtidos 
K (constante ) = 2,4 (N=10) e K = 2,0 (n=30) 
S= desvio padrão obtido 
T- % declarado ou média dos 
limites de potência indicados na 
monografia 
123 
Exemplo - UC 
 Dados: Análise de um lote (N=10) de Dapsona 20 mg, obteve-se teor 
médio (X) de 19,9 mg e s (desvio padrão) = 0,7. 
 Da monografia (USP) T: 92,5 a 107,5%. Se : T (médio) = 100%, então: 
 Caso 1: Qdo T ≤ 101,5% e se 98,5 ≤ X ≤101,5% , 
Limites: 100% = 20,0 mg 98,5 % = 19,7 mg e 101,5 % = 20,3 mg 
 então, considerar: M = X e (AV =ks) 
 
 
 
 
VA = ks 
VA = 2,4 . 0,7 
VA = 1,68 
 
Critério: Para N=10 VA < L1% (15) : Aprovado 
VA= l M-X l + ks 
124 
 
 
 
DETERMINAÇÃO DE RESISTÊNCIA MECÂNICA 
EM COMPRIMIDOS 
 
FB 5a Edição, 2010 
5.1.3 (volume 1) 
 
 
 
125 
Dureza 
 Resistência de um comprimido ao esmagamento ou à ruptura sob pressão 
radial. É proporcional ao logaritmo da força de compressão e inversamente 
proporcional a sua porosidade. 
Critérios: 
 
oN=10 
 
o valor informativo 
 
o Máximo x dissolução 
 
o Força de compressão 
adequada 
 
o Resistência à: revestimento, 
embalagem, transporte, 
armazenamento 
(FB 5a Edição, 2010) 
5.1.3.1 (volume 1, p. 62) 
126 
Friabilidade 
 
Falta de resistência dos comprimidos à 
abrasão, quando submetidos à ação 
de ação mecânica de aparelhagem específica. 
 
 
 
Critérios 
 
 N=20 - pm< 0,65 g 
 N=10 - pm> 0,65 g 
 
 100 rotações, 4 min (25 rpm/ min) 
 
 Diferença de peso: Perda < 1,5% ou conf. monografia 
 
 
 Nenhum comprimido pode ficar quebrado, 
 lascado, rachado ou partido. 
 
 Se o resultado for duvidoso ou se a perda for superior ao limite especificado, repetir o teste por 
mais 2x, considerando-se, na avaliação, o resultado médio das 3 determinações. 
(FB 5a Edição, 2010) 
5.1.3.2 (volume 1, p. 62) 
127 
 
 
 
DESINTEGRAÇÃO e DISSOLUÇÃO 
 
FB 5a Edição, 2010 
5.1.4 & 5.1.5(volume 1) 
 
 
 
128 
Desintegração 
Estado no qual nenhum resíduo da unidade, salvo 
fragmentos de revestimento ou matriz de cápsulas 
insolúveis, permanece no aparelho. Massa pastosa também 
é considerada “desintegração”. 
 
 
 
(FB 5a Edição, 2010) 
5.1.4 (volume 1, p. 63) 
Equipamento 
 
Sistema de cestas e tubos, de recipiente apropriado 
(becher 1L), termostato (37 ± 1°C) e, de mecanismo 
para movimentar verticalmente os tubos no líquido de 
imersão. 
Volume adequado de líquido: parte inferior da cesta 
(mínimo 25 mm abaixo da superfície do líquido e 25 
mm do fundo do recipiente). 
 
 
129 
 Desintegração 
FB, IV ed 
6 tubos de vidro ou acrílico, 
abertos. 
Comprimento:77,5 mm; D.I.: 20,7-
23 mm; espessura: 2 mm 
Tubos eqüidistantes do centro. 
Diâmetro: 88-92 mm 
Espessura: 5-8,5 mm 
Tela de arame. 
Diâmetro: 0,635 mm 
Cápsulas: usa-se tela de arame 
na parte superior. 
Disco cilindrico (omitir se aderir) 
densidade realativa 1,18-1,20 
contendo 5 orifícios 
Tempo limite: 30 minutos 
130 
Desintegração 
Comprimidos não revestido 
 6 comprimidos – água (com discos), se não desintegrarem por aderência repetir sem disco 
 Todos devem desintegrar:em até 30 min. 
 
Comprimidos com revestimento açucarado (drágeas) ou revestidos com 
filme 
 6 comprimidos – água (com discos), se não desintegrarem: 
 6 comprimidos – ácido clorídrico 0,1 M 
 Todos devem desintegrar: comprimidos revestidos com filme em até 30 min, e para 
comprimidos com revestimento açucarado (drágeas) é de 60 min. 
 
Comprimidos ou cápsulas com revestimento entérico (gastro-resistentes) 
 Igual ao anterior, sem discos. 
 Líquido de imersão: HCl 0,1M por 60 min. Não devem estar amolecidos ou rachados; 
 Trocar o líquido de imersão: tampão fosfato pH 6,8 e adicionar os discos por 45 min. 
 Todos comprimidos devem desintegrar, podendo restar fragmentos do revestimento. 
 
Comprimidos sublinguais 
 Realizar o teste conforme descrito para Comprimidos não revestidos, omitindo o uso de discos. 
 Após 5 min, todos os comprimidos devem estar completamente desintegrados. 
131 
Desintegração 
Comprimidos solúveis e comprimidos dispersíveis 
 Realizar o teste conforme descrito para comprimidos não revestidos, utilizando água mantida entre 
15ºC e 25ºC, como líquido de imersão. 
 Após 3 minutos, todos os comprimidos devem estar completamente desintegrados. 
 
Cápsulas gelatinosas (duras) 
 Realizar o teste conforme descrito para comprimidos não revestidos sem discos. 
 Tempo máx 45 min. 
 
Cápsulas moles 
 Realizar o teste conforme descrito para comprimidos não revestidos com discos. 
 tempo máx 30 min. 
 
O teste pode ser aplicado a comprimidos mastigáveis - as condições e 
critérios de avaliação constarão na monografia individual. 
 
O teste não se aplica a 
pastilhas e comprimidos ou cápsulas de liberação controlada 
(prolongada). 
132 
Desintegração 
133 
Desintegração 
Determinação de Tempo de Desintegração para Supositórios, 
óvulos e comprimidos vaginais 
 
Considera-se: 
Dissolução completa 
Separação completa de seus componentes 
Amolecimento da amostra 
Ruptura da cápsula gelatinosa de óvulos 
Ausência de resíduo ou, quando houver, não ofereça resistência à pressão com bastão 
de vidro. 
134 
 Determinação de Tempo de Desintegração para Supositórios, 
óvulos e comprimidos vaginais 
 Equipamento: 
 
Cilindro contendo 2 discos perfurados 
de aço inoxidável com 39 orifícios (4 mm de diâmetro 
cada) 
Afastamento de 30 cm; Béquer de 4 L 
Temperatura: 36-37ºC (ou a especificada na monografia) 
N= 3; Inversão a cada 10 min 
 
O tempo estabelecido para a desintegração é de 30 min 
para supositórios, óvulos e comprimidos vaginais com base 
hidrofóbica, e de 60 min para supositórios com base 
hidrofílica 
136 
Procedimento 
Supositórios e óvulos 
 
 Utilizar três supositórios ou óvulos. Colocar cada um deles sobre o disco inferior 
do dispositivo, introduzir e fixar o disco no interior do cilindro 
 
Comprimidos vaginais 
 
 Utilizar água entre 36 ºC e 37 ºC que deve cobrir uniformemente as perfurações 
do disco. Utilizar três aparelhos, colocando em cada um deles um comprimido 
vaginal sobre o disco superior. 
 Cobrir o aparelho com uma placa de vidro para assegurar a umidade adequada. 
 Examinar o estado de cada amostra depois de decorrido o tempo prescrito na 
monografia. O teste é considerado satisfatório se todas as amostras se 
apresentarem desintegradas. 
137 
Dissolução 
  Determina a % da quantidade de P.A declarado no rótulo do produto, liberado no meio de dissolução, dentro do período de tempo especificado na monografia, 
quando submetido à aparelhagem específica, sob as condições experimentais 
descritas (Q). 
Absorção e biodisponibilidade dependem da dissolução do fármaco 
 
 
 
USA – USP 
 Aparatos 
1. Cuba e cesta rotatória 
2. Cuba e pá rotatória 
3. Cilindros alternantes 
4. Célula de fluxo 
5. Pá sobre disco (SS e 
transdérmicos) 
6. Cilindro rotatório (SS e 
transdérmicos) 
7. Disco alternante (transdérmicos) 
CEE - BP e Ph. Eur. 
 
 cuba e cesta rotatória 
 cuba e pá rotatória 
 célula de fluxo 
 célula deextração 
 
FB 5ª. Edição 
 
 Método I: cestas 
 Método II: pás 
 Método III: cilindros alternantes 
 
FB 5a Edição, 2010 
5.1.5 (volume 1, p. 66) 
138 
 Desenvolvimento de produtos – 
seleção de formulação 
 
 CQ – critérios de liberação in vitro 
 
 Testes de estabilidade – dissolução X 
tempo de armazenagem 
 
 Testes de equivalência farmacêutica X 
bioequivalência 
 
 Acompanhamento pós aprovação 
 
 Mudanças na 
formulação/equipamentos 
Dissolução 
 
139 
Dissolução 
 
Durante o teste deve ser mantida distância de 
25 mm ± 2 mm entre a parte inferior da pá e o 
fundo do recipiente 
Método 2. pás 
Equipamento 
 
•Haste de aço inoxidável, com 
extremidades sendo pás ou cestas 
Centralizada em relação ao fundo 
•Velocidade controlada dentro do 
limite de ±2% 
•Rotação não deve produzir efeitos 
indesejáveis na dinâmica do sistema 
•Temperatura de banho 37 ± 0,5ºC 
140 
Meio de dissolução: 
 
 especificado na monografia. 
 Meio - tampão o limite do valor de pH é ±0,5 unidades 
 Desaeração (aquecimento e ultrassom). 
 
 
Tempo de dissolução: 
 
 tempo máximo dentro do qual deve ser dissolvida a quantidade 
mínima, em %, do P.A. 
 Podem ser usados vários intervalos de tempo (perfil de dissolução – 
equivalência farmacêutica). 
 
 
Dissolução 
 
141 
 Critérios de aceitação: 
 
Dissolução