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Toxicocinética Prof Ana Flávia Furian Santa Maria, Agosto de 2011. Universidade Federal de Santa Maria Programa de Pós-Graduação em Farmacologia Disciplina Princípios de Toxicologia Toxicocinética • Estudo da relação entre a quantidade de um agente tóxico que atua sobre o organismo e a concentração dele no plasma, relacionando os processos: Absorção Distribuição Metabolismo Eliminação Substância Tóxica Concentração na circulação sistêmica ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃO Droga metabolizada ou excretada Droga no tecido de distribuição ELIMINAÇÃO Concentração no sítio de ação T O X I C O C I N É T I C A Efeito farmacológico Resposta Clínica Toxicidade Eficácia TOXICODINÂMICA METABOLIZAÇÃO Toxicocinética • Vias de contato/exposição: - Cutânea - Digestiva - Respiratória • Intramuscular • Intravenosa • Mucosas Drogas de abuso Medicamentos EFEITO TÓXICO Dose Estado fisiológico Estado patológico ABSORÇÃO Absorção • Compreende a trajetória da substância desde o local/via de exposição até a corrente circulatória. Via da exposição SangueVia contato Dose Membranas Via intravenosa ?????? Vias de exposição • A via pulmonar e a cutânea são as mais importantes na Toxicologia Ambiental e Ocupacional; • A via gastrointestinal na Toxicologia de Alimentos e de Medicamentos, em casos de suicídios e homicídios; • A via parenteral tem certa importância na Toxicologia Social e de Medicamentos. Absorção MECANISMOS DE TRANSPORTE: - Processos Passivos: Difusão Simples Difusão por poros (FILTRAÇÃO) - Processos Ativos: Difusão Facilitada Transporte Ativo Vesicular Pinocitose Fagocitose Influência do pH na absorção pH dos compartimentos biológicos Mucosa gástrica – pH 1 Mucosa intestinal – pH 5 Plasma – pH 7,4 A equação de Henderson-Hasselbach pode ser empregada na previsão do comportamento toxicocinético de fármacos/drogas Meio extracelular Meio intracelular HA H3O+ + A- Locais de absorção das drogas • Trato Digestivo: - Mucosa bucal - Mucosa gástrica - Mucosa intestino delgado - Mucosa intestino grosso • Trato Respiratório • Pele e Mucosas Locais de absorção das drogas • Trato Digestivo: Fatores que interferem na absorção - pK do composto - Grau de lipossolubilidade da forma não ionizada - Velocidade de esvaziamento gástrico - Forma de apresentação: líquido, pó, gas - Peso molecular - Estabilidade química Locais de absorção das drogas Trato Digestivo • Água ou alimento contaminado (acidental ou voluntária) • Ingestão de drogas (suicida/dependente) • Tempo de esvaziamento gástrico/motilidade gastrointestinal • Intestino: microvilosidades Locais de absorção das drogas Trato Respiratório: fossas nasais, faringe, laringe, brônquios, traquéia, alvéolos pulmonares * Exposições Ocupacionais Locais de absorção das drogas Trato Respiratório: • Partículas sólidas e líquidas suspensas pelo ar atmosférico • Gases e substâncias voláteis - coeficiente partição sangue/ar * Clorofórmio: alta solubilidade no sangue, excreção lenta Locais de absorção das drogas • Pele e Mucosas: Fatores que interferem na absorção - Hidro e lipossolubilidade - Grau de ionização - Tamanho da molécula - Hidrólise do composto nas condições de pH da epi/derme - Camada de queratina - Temperatura corporal e ambiental Locais de absorção das drogas Pele e Mucosas * Exposições Ocupacionais • Impermeável a íons, soluções aquosas • Permeável a toxicantes sólidos, gases e líquidos, solventes orgânicos, substâncias com alto coef. partição O/A*, • Pb tetraetila é absorvido, o Pb não • Organoclorados/fosforados: fácil absorção • Efeitos locais e sistêmicos: • Corrosão, sensibilização e mutações gênicas *O coeficiente de partição óleo-água (P) é definido como a relação das concentrações da substância em óleo e em água. Locais de absorção das drogas • Absorção por outras vias • Intravenosa, intramuscular, subcutânea: - dependentes químicos (cocaína, heroína) - testes com animais de laboratório Locais de absorção das drogas DISTRIBUIÇÃO DISTRIBUIÇÃO Agente tóxico circulação Administração direta Absorção a partir do local de absorção tecidos Vias de contato e Distribuição dos agentes tóxicos Fatores que influenciam a distribuição dos agentes tóxicos • Permeabilidade capilar e barreiras fisiológicas • Fluxo sanguíneo • Diferenças regionais de pH • Acúmulo seletivo das drogas nos tecidos • Concentração plasmática da droga Fatores que influenciam a distribuição dos agentes tóxicos • Permeabilidade capilar → Transcelular → Intercelular • Barreiras fisiológicas → Barreira hemato-encefálica → Barreira placentária → Barreira hemato-testicular Capilar Transcelular Intercelular Barreiras fisiológicas • A transferência do agente tóxico do sangue para os tecidos se deve as características das células endoteliais pelos capilares sanguíneos: • FÍGADO: grandes fenestrações, não tem barreira • PÂNCREAS, INTESTINO: poros fechados que facilmente se abrem • SNC: não tem poros Barreiras fisiológicas BHE Organofosforados Sulfeto de carbono CCl4 Clorofórmio CO Pb, As, Hg Fatores que influenciam a distribuição dos agentes tóxicos • Fluxo sanguíneo → Coração, cérebro, fígado → Ossos, unhas, dentes • Ligação da droga a proteínas plasmáticas → Albumina → Lipoproteínas → Glicoproteína α1-ácida albumina lipoproteína * Ligações de Van der Waals, pontes de H Droga com pouca afinidade pelas proteínas plasmáticas Droga com muita afinidade pelas proteínas plasmáticas Fatores que influenciam a distribuição dos agentes tóxicos • Acúmulo seletivo das drogas nos tecidos → CO se liga a Hb → F e o Pb se depositam nos ossos → Paraquat no tecido pulmonar → Inseticidas organoclorados no tec. adiposo BIOTRANSFORMAÇÃO Biotransformação • Refere-se a interação do agente tóxico com o organismo, geralmente por processo enzimático, com objetivo de facilitar a excreção. Apolar Lipossolúvel Polar Hidrossolúvel Excreção Fase 1 Fase 2 Droga ConjugadoDroga Droga Conjugado Conjugado Metabólito com atividade modificada Metabólito inativo Lipofílico Hidrofílico Biotransformação Biotransformação • Ocorre principalmente no fígado, • Pulmão • Rins • Mucosa intestinal • Pele • Placenta Reações extra-hepáticas Biotransformação • FASE I: enzimas microssomais Citocromo P-450, esterases, amidases, desidrogenases, redutases, oxidases • FASE II: enzimas citosólicas Sintetases e transferases Biotransformação FASE I: Sistema citocromo P-450: - Enzimas (CYP) - NADPH citocromo P-450 redutase - Citocromo b5 redutase As enzimas estão ligadas aos fosfolipídeos de membrana do retículo endoplasmático. CYP3A2 3: família A: sub-família 2: isoenzima Biotransformação Proporção das Drogas metabolizadas pelas enzimas do sistema P450 8 famílias de genes, sendo que as famílias 1,2,3 e 4 são hepáticas FASE I Biotransformação • FASE II • Conjugação com grupos: - Glicuronil - Sulfato - Metil - Acetil - Glicil • Fígado, plasma, pulmão ou intestino Compostos polares inativos Reações de FASE II: Conjugação Meia Vida (T½) • Refere-se ao tempo em que a concentração de uma substância decresce a metade da concentração inicial. • Relacionada a biotransformação e a posologia. • Ex.: Concentração plasmática atingida = 100 mcg/mL, são necessários 45 minutos para que esta concentração chegue a 50 mcg/mL. Qual a meia-vida desta droga??? Meia Vida (T½) Biotransformação • Fatores que interferem na biotransformação: • Internos - constitucionais: espécie, genética, idade, sexo, - condicionais:temperatura, doenças, nutrição • Externos: meio ambiente, via de exposição Biotransformação • Fatores Internos Constitucionais: • Espécie/Raça: presença/ausência/expressão de enzimas, Ex.: biotransformação do inseticida FAA em ratos, camundongos, cães mas não em cobaias (menos sensíveis ao desenvolvimento de tumores) ≠ Biotransformação • Fatores Internos Constitucionais: • Genética: - Coelhos são resistentes a atropina: atropinesterase Biotransformação • Fatores Internos Constitucionais: • Idade • Fetos/Recém nascidos: imaturidade sistema enzimático • Idosos: degeneração orgânica • Sexo • Machos: metabolismo mais rápido efeito mais curto 40% mais enzimas do sistema citocromo P-450 ≠ Biotransformação • Fatores Internos Condicionais: • Estado nutricional • Desnutrição: ↑ o tempo de sono do hexabarbital • Dietas pobres em proteína: ↓ letalidade dimetilnitrosamina • Jejum de 24h: ↑ toxicidade do paracetamol Biotransformação • Fatores Internos Condicionais: • Estado patológico • Doenças hepáticas: cirrose, icterícia obstrutiva, carcinoma, hepatite • Doenças cardiovasculares: ↓ fluxo sanguíneo hepático Indução e inibição enzimática • Indução Enzimática: aumento na quantidade de CYP • ↓ tempo de ação do agente tóxico Ex.: inseticidas clorados, barbitúricos, hidrocarbonetos aromáticos carcinogênicos, etanol, carbamazepina, DDT, • Inibição Enzimática: diminuição na quantidade de CYP • ↑ a potência do agente tóxico. Ex.: Neostigmina, cimetidina, cetoconazol, organofosforados Indução enzimática • Aumenta a biotransformação Aumenta a produção dos metabólitos e diminui as concentrações plasmáticas Diminui ou aumenta efeitos farmacológicos/tóxicos (metabólitos inativos x ativos) Inibição enzimática • Diminui a biotransformação Diminui a produção dos metabólitos e aumenta as concentrações plasmáticas Aumenta ou diminui efeitos farmacológicos/tóxicos (metabólitos inativos x ativos) Biotransformação • Metabólitos ativos Continuam ativos após a biotransformação Biotransformação • Metabólitos ativos Continuam ativos após a biotransformação Biotransformação Indutores e Inibidores do Sistema P-450 Biotransformação • Inibidores Enzimáticos EXCREÇÃO Excreção • Refere-se a remoção da substância do organismo. • Vias de Excreção: urina, fezes, ar expirado, lágrimas, suor, saliva, leite, secreção nasal, Excreção Renal: • As unidades anatômicas funcionais dos rins são os néfrons. • Depuração do sangue para a excreção de substâncias polares e hidrossolúveis Excreção Excreção pelo trato digestivo: • Substâncias que não foram absorvidas e produtos de biotransformação do fígado (bile): excreção fecal Ex.: Paraquat Ex.: Chumbo • Substâncias muito polares • Compostos de amônio quaternário (curares) Excreção Excreção pelos pulmões: • Substâncias gasosas e voláteis (difusão simples) • Ex.: bafômetro • Excreção de gases é inversamente proporcional a sua solubilização - Etileno: baixa solubilidade no sangue, rápida excreção - Clorofórmio: alta solubilidade no sangue, excreção lenta Excreção Excreção por outras vias: • Leite: DDT, policloretos e polibrometos • Intoxicação de crianças amamentadas • Pessoas que ingeriram leite contaminado * Compostos básicos (pH 6,5) Excreção Excreção por outras vias: • Saliva: reabsorvido e digerido Ex.: estricnina, atropina • Suor: cocaína e metadona Excreção Bibliografia • Hardman, J.G., Limbird, L.E., Gilman, A.G. Goodman & Gilman, As Bases Farmacológicas da Terapêutica, 11ª edição, Mc Graw-Hill, 2007. • Page, C., Curtis, M., Sutter, M., Walker, M., Hoffman, B. Farmacologia Integrada, 2ª edição, Manole, 2004. • Rang, H.P., Dalle, M., Ritter, J.M., Flower, R.J. Farmacologia, 6ª edição, Elsevier, 2007. • Oga, S. Fundamentos de Toxicologia, 2ª edição, Atheneu, 2003. • Larini, L. Toxicologia, 3ª edição, Editora Manole, 1997. • Klaaseen, C.D., Casarett & Doull’s Toxicology, The basic science of poisons, 6ª edição, Mc Graw-Hill, 2001.