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MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE CELULAR Depois que a célula T recebe os três estímulos da ativação, ela entra em proliferação e se expande em clones, todos específicos para o mesmo antígeno. As células T auxiliares produzem citocinas que medeiam suas interações com macrófagos e células B. Na presença de infecção, a célula T é ativada pelo antígeno, entra em proliferação e se transforma em célula efetora. Depois que cessa a resposta imune, as células efetoras morrem e ficam as células de memória. A cada novo encontro com o antígeno, as células de memória são acionadas porque elas reagem mais fortemente e mais rapidamente ao antígeno. As células virgens duram em torno de três meses de vida, enquanto que as células de memória apresentam um período longo de sobrevivência, em torno de vinte anos. Mesmo sem receber imunização, as células de memória sobrevivem e são mantidas por contato e citocinas. Elas existem sob proliferação basal, num constante processo de produção e morte Relembrando: Três estímulos são necessários para ativar as células T: 1) reconhecimento do antígeno, 2) coestímulo, 3) citocinas. Os sinais 1 e 2 vão promover sobrevivência, enviando sinais bioquímicos para que a célula entre em ciclo celular e aumentando a quantidade de moléculas anti-apoptóticas para mantê-la viva. O sinal 3, que são as citocinas produzidas no ambiente da resposta imune ou pelas células apresentadoras de antígeno, fornecem o sinal necessário para a diferenciação da célula em efetora a fim de combater os microrganismos. Dependendo do tipo de microrganismo, surge o padrão da resposta imune que vai acionar a célula Th1, Th2, Th17 ou a célula T reguladora que controla todas essas outras células. • O que faz com que um linfócito que está reconhecendo um antígeno vire Th1, Th2, Th17 ou uma célula T reguladora periférica? A célula apresentadora de antígeno (APC) produz citocinas de acordo com o patógeno por ela reconhecido e essas citocinas é que vão determinar o padrão de diferenciação da célula T virgem. Observação: Existem dois tipos de linfócitos T regulador: um que já sai pronto do timo (produzido pelo reconhecimento forte ao peptídeo próprio) e é chamado de célula T reguladora natural e o outro tipo é o linfócito T regulador produzido na periferia, também por reconhecimento de antígeno próprio. As subpopulações de células TCD4+ são induzidas na presença de determinadas infecções microbianas. Dependendo do tipo de patógeno, ele vai acionar o Th1, o Th2 ou o Th17. As subpopulações Th1 e Th2 foram as primeiras a serem descritas no final da década de 80. A célula Th1 é induzida por patógenos intracelulares e produz sua citocina mestra que é o IFN-γ, que por sua vez auxilia macrófagos a eliminar patógenos intracelulares como o Micobacterium tuberculosis. Esta é uma bactéria de difícil eliminação por possuírem ricos mecanismos de escape e, para serem eliminadas, é necessário que os macrófagos sejam muito bem ativados e somente a formação do granuloma é capaz de resolver. Além disso, essas células também têm papel nas doenças autoimunes uma vez que estas podem levar ao dano tecidual. A subpopulação Th2 vai ser acionada na presença de helmintos. Os helmintos estimulam o desenvolvimento dos linfócitos T virgens para o padrão Th2. O Th2 produz três citocinas IL-4, IL-5 e IL-13 que vão causar a ativação de mastócitos e eosinófilos, produção de IgE e uma ativação alternativa de macrófagos reparadores de tecidos. O Th2 também participa das doenças alérgicas nas vias respiratórias. A subpopulação Th17 foi descrita mais recentemente, no final de 2005, e é induzida por bactérias e fungos extracelulares, principalmente fungos. Esse tipo celular estimula uma resposta inflamatória monocítica e neutrofílica uma vez que neutrófilos e monócitos são extremamente importantes para a captura de bactérias e fungos extracelulares. Um exemplo é a Candida albicans, um fungo comensal que vive na boca e no trato geniturinário dos seres humanos, mas algum desequilíbrio imune pode causar uma infecção por esse fungo ou na condição de imunossupressão. Nas células da imunidade inata existem os receptores de fungos que podem ser a nolectina ou dectina. Essas células da imunidade inata quando reconhecem um fungo ou uma bactéria extracelular, através dos seus receptores de reconhecimento de padrão (PRRs), começam a produzir grandes quantidades de citocinas pró-inflamatórias como IL-6 e IL-1. Como o patógeno foi capturado do meio externo, a célula degrada e processa os antígenos em nível de MHC classe II. TGF-β, que naturalmente é uma citocina pró-inflamatória, vai nesse caso exercer um papel importante para a diferenciação em Th17. TGF-β pode advir de uma célula dendrítica ou de outras células que estejam no entorno do processo infeccioso, juntamente com IL-1 e IL-6 vão enviar os sinais bioquímicos necessários para que o linfócito T virgem se transforme em linfócito Th17, produtor de IL-17 e IL-22. A IL-17 vai estimular o processo inflamatório e a IL-22 vai estimular a função de barreira através da produção de substâncias antimicrobianas. A célula T reguladora produz TFG-β (citocina anti-inflamatória). Na ausência de uma infecção, as células dendríticas produzem predominantemente TGF-β e pouca ou nenhuma citocina pró-inflamatória. Nessa condição, as células T CD4+ são ativadas para expressar o fator de transcrição e se transformar em célula T reguladora. Numa situação fisiológica sem infecção há um estado regulador e isso é extremamente importante a nível intestinal pois o intestino é repleto de bactérias que compõe a microbiota normal. É por isso, que o intestino é o órgão que apresenta maior quantidade de células T reguladoras no nosso corpo. Entretanto, na presença de patógenos, as células dendríticas passam a produzir grande quantidade de citocinas pró-inflamatórias (IL-1 e IL-6) que se soma ao TGF-β que ela já produz normalmente. TGF-β e as citocinas inflamatórias fazem com que as células dendríticas apresentem o antígeno e resulte na ativação das células Th17 efetora para auxiliar no combate das bactérias ou fungos extracelulares. A IL-23 tem o papel de manter a célula Th17 viável, desempenhando o papel de fator de crescimento de Th17 para que ela desempenhe sua função de produzir IL-17 e IL-22. Resumindo: Bactérias ou fungos extracelulares são capturados, processados e apresentados aos linfócitos T CD4+ virgens pela molécula do MHC classe II. A célula T CD4+ virgem, por ação das citocinas produzidas pela célula apresentadora de antígeno, que são IL-6, IL-1 e TGF-beta, enviam sinais bioquímicos para se transformem em células Th17 produtoras de IL-17 e IL-22. Essa população de Th17 é abundante nas mucosas, principalmente no trato gastrintestinal, onde existe alta concentração de TGF-β (molécula necessária para ativação de Th17). Quando o IL-17 é produzido, ele vai agir em leucócitos e células teciduais. Essas células como fibroblastos, células epiteliais e queratinócitos expressam receptor para IL-17 e respondem a esta citocina. IL- 17 estimula essas células a produzirem quimiocinas e outras citocinas (como TNF) que recrutam neutrófilos e, em menor quantidade, monócitos para o sítio de infecção. O neutrófilo que chega vai fagocitar a bactéria ou o fungo. Isto quer dizer que, indiretamente Th17 estimula a migração de neutrófilos para os sítios de infecção uma vez que a IL-17 age em células teciduais induzindo essas células a produzirem citocinas inflamatórias. IL-22, também produzida pelo Th17, juntamente com IL-17 vai estimular a produção de peptídeos antimicrobianos, as defensinas pelos queratinócitos eas catelecidinas pelas células do intestino. Esses peptídeos antimicrobianos agem na bactéria ou no fungo promovendo a sua destruição. Na ausência de receptor para IL-17, o indivíduo acaba morrendo por infecção. Em humanos, existe uma doença conhecida como síndrome de Jó na qual que as pessoas têm deficiência na proteína STAT3 que é um dos fatores de transcrição para a indução da citocina IL-17. STAT3 age abrindo o gene para que um outro fator de transcrição RORγT estimule o promotor gênico da IL-17. Na ausência de STAT3, o indivíduo apresenta diversos abcessos bacterianos e fúngicos de pele semelhante as condições bíblicas impostas a Jó. Esses pacientes tem uma resposta defeituosa de Th17 e os indivíduos não dispõem de migração de neutrófilos para combater as bactérias ou fungos extracelulares. Th1 e Th2 também vão precisar de citocinas para que sua diferenciação aconteça. Normalmente quem induz a diferenciação dos linfócitos T CD4+ virgens em Th1 são patógenos intracelulares de difícil eliminação, os quais induzem uma forte produção de IL-12 pelas APCs profissionais. A IL-12 produzida, por sua vez, vai induzir as células NK a produzirem IFN-γ. Essas duas citocinas, IL-12 e IFN-γ, agem na célula TCD4+ virgem fazendo com que essa célula se diferencie para o padrão Th1. Uma deficiência em IL-12 ou em IFN-γ causa um defeito na produção de Th1. Essas citocinas, IL-12 produzidas pela célula dendrítica e IFN-γ produzido pelas células NK, agem induzindo o fator de transcrição T-bet, que é o regulador mestre para a diferenciação de Th1. Ele é quem vai agir abrindo os promotores gênicos para que estes sejam estimulados a produzir IFN-γ, que é a citocina que caracteriza o perfil de resposta imune por Th1. O T-bet também pode ser induzido por ação do IFN-I. O IFN-γ produzido por NK vai induzir outro fator de transcrição que estimula mais T-bet em um mecanismo de amplificação da resposta e o T-bete, por sua vez, vai ativar o promotor gênico do IFN-γ, fazendo com que essa célula aja sobre ela própria amplificando a resposta. A IL-12 por sua vez contribui com o comprometimento estimulando outro fator chamado de STAT4 que intensifica a produção de IFN- γ. Estas citocinas agindo cooperativamente vão fazer com que todos os sinais bioquímicos necessários para a intensa proliferação de IFN-γ aconteça. Assim como a IL-23 mantém as células Th17 viáveis, a IL-12 mantém a subpopulação Th1 viável para exercer suas funções efetoras. Quais são as funções efetoras das células Th1? Principalmente produzir IFN-γ que, por sua vez, vai agir em macrófagos e nos linfócitos B. No linfócito B, o IFN-γ age induzindo a troca de isotipo de anticorpo e no macrófago age aumentando a capacidade microbicida deste. Portanto, os dois papeis mais importantes do IFN- γ é a ativação eficiente de macrófagos e a troca de isotipo de anticorpo pela célula B, produzindo anticorpos opsonizantes. Estando eficientemente ativado, o macrófago aumenta seu potencial microbicida, passando a produzir espécies reativas de oxigênio (ROS) e óxido nítrico (NO) que permitem a destruição do patógeno fagocitado. Além disso, aumenta a expressão de moléculas de MHC classe II e moléculas coestimulatórias, aprimorando sua capacidade de se comportar como APC. Desenvolvimento das células TH2 As células Th2 são produzidas em um ambiente em que não há presença de IL- 12 e aonde prevaleça a produção de IL-4. Normalmente, os antígenos de helmintos são produzidos em grandes quantidades por se tratar de um patógeno grande, incapaz de ser fagocitado. A grande quantidade de antígeno de helmintos causa uma estimulação persistente ou repetidas das células T CD4+ virgens, porém com pouca inflamação. A grande quantidade de antígenos faz com que células do ambiente imune (mastócitos e eosinófilos) produzam IL-4 e faz ainda com que as células T CD4+ virgens se diferenciem no padrão Th2 produtor de IL-4. No caso de Th1 e Th17, a célula apresentadora de antígeno produz a citocina que vai induzir o padrão de resposta imune. Diferentemente, no caso de Th2, não é a APC quem desempenha este papel, mas sim as células do ambiente da resposta imune, normalmente mastócitos ou eosinófilos ou o próprio linfócito T no início da ativação pelo antígeno. Portanto, a IL-4 pode ser proveniente de duas fontes: 1) o próprio linfócito T reconhecendo o antígeno de forma repetida (estimulação persistente), 2) mastócitos e eosinófilos ativados nas respostas contra helmintos ou alérgenos. A IL-4 produzida induz a diferenciação da célula T CD4+ virgem no padrão Th2 produtor de IL-4, IL-5 E il- 13. A IL-4 induz a células T CD4+ virgem a diferenciar-se em Th2 e essa diferenciação acontece uma vez que a IL-4 ativa o fator de transcrição STAT6, o qual por sua vez, induz outro fator de transcrição, o GATA3. GATA3 é quem vai estimular a expressão das citocinas do padrão Th2 (IL-4, IL-5 e IL-13). Além disso, uma vez expresso, GATA3 inibe a expressão de IL-12, o que configura um mecanismo de inibição da resposta de Th1. Funções efetoras do Th2: • A IL-4 estimula a produção de IgE: Quando a IL-4 é produzida, ela vai agir na célula B estimulando-a a produzir IgE e IgG. Apesar de não ser boa opsonina, a IgE é extremamente importante na ativação de mastócitos, os quais, quando ativados, iniciam a eliminação dos helmintos pelo processo de degranulação. A IgE produzida por estímulo da IL-4 serve como ponte entre o eosinófilo e o helminto. • IL-5 promove a ativação dos eosinófilos: Os eosinófilos, ativados pela IL- 5, chegam ao sítio da infecção no intestino por meio de quimiocinas produzidas por Th2. No local da infecção, os eosinófilos agem eliminando os helmintos por liberar grânulos tóxicos. • A IL-13 faz a secreção mucosa: Aumentam a secreção do muco intestinal e o peristaltismo. É por isso que as infecções por helmintos causam diarreia, com a finalidade de eliminar esses parasitas. As células Th2 também fazem a ativação alternativa de macrófagos. A liberação de grânulos de eosinófilos e mastócitos, como consequência da ativação de Th2 acaba por causar dano ao tecido. Nesse aspecto, há ativação de um grupo especial de macrófagos que não tem caráter inflamatório e serve unicamente para fazer o reparo tecidual. Essa população de macrófago é ativada por IL-13 e IL-4 e produz IL-10 e TGF-β, controlando o excesso de inflamação. Estes macrófagos produzem ainda substâncias que causam cicatrização e fibrose.
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