QUESTÕES DE FARMACOLOGIA - RECEPTORES NICOTÍNICOS

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QUESTÕES DE FARMACOLOGIA – PROVA 2
1. Supondo que um anestésico local em associação com adrenalina tenha sido administrado num paciente hipertenso e que o controle da pressão arterial deste paciente seja obtido pelo uso de Prasozin (antagonista seletivo α1). Neste contexto o que seria mais razoável supor?
(X) A anestesia seria menos duradoura, pois o bloqueio alfa adrenérgico conseqüente de uso do Prasozin, pode reduzir ou eliminar o componente vasoconstritor de modo a tornar aparente o componente vasodilatador da adrenalina.
EFEITO CONTRÁRIO DA ADRENALINA
O anestésico local possui vasoconstritor para que ele possa agir por mais tempo e ser menos absorvido, pois é tóxico. O indivíduo hipertenso que faz uso de Prasozin bloqueia os receptores α. O uso de anestésico local com adrenalina (vasoconstritor) só age em receptores β, pois os receptores α estão ocupados pelo Prasozin, consequentemente ocorre efeito inverso da adrenalina passando a predominar a ação dos receptores β que vão provocar vasodilatação e absorção do anestésico. É mito que paciente hipertenso não pode fazer uso de anestésico local com vasoconstritor.
2. Os antiinflamatórios não esteróides têm ação antipirética. Entretanto, estas substâncias não afetam a temperatura do indivíduo em condições normais. Marque a alternativa que melhor explica esse fato.
a) Os antiinflamatórios não esteróides bloqueiam a ciclo-oxigenase apenas em estados febris.
b) O texto acima, está incorreto. Os antiinflamatórios não esteróides diminuem a temperatura corporal em qualquer situação.
c) A infecção bacteriana eleva os níveis de esteróides circulantes elevando a temperatura corporal. Assim, os antiinflamatórios da série E, contrapondo-se a esse efeito reduzem o estado febril.
(X) Endotoxinas bacterianas promovem a liberação de interleucina-I no hipotálamo que induz a produção de prostaglandinas da série E, causando elevação da temperatura corporal. Assim os antiinflamatórios não esteróides, impedem ou reduzem a formação da PGE no hipotálamo, reduzindo o estado febril.
3. Os antiinflamatórios não esteróides possuem também, atividades antipiréticas e analgésicas. Explique cada uma destas atividades.
A febre ocorre quando há um distúrbio do termostato hipotalâmico que faz com que esse perca o ponto de ajuste de temperatura corporal. Os AINES reajustam o termostato inibindo a produção de prostaglandinas no hipotálamo, em inflamações bacterianas há ação de macrófagos que liberam interleucina I, os pirógenos promovem liberação de prostaglandinas no hipotálamo que elevam o limiar para a regulação da temperatura, os antibióticos impedem a produção dessa. As prostaglandinas participam do efeito da dor (sensibilizando receptores nociceptivos, e baixando o limiar para dor, aumentando sua intensidade), e como os AINES impedem sua formação vão agir também como analgésicos.
Na resposta inflamatória mediadores incluindo prostaglandinas, produzem bloqueio de COX 1 e 2, impedindo a participação de prostaglandina e tromboxanos, diminuindo a vasodilatação e eritema, portanto há menos permeabilidade nos vasos e esses efeitos associados a analgesia reduzem sinais e sintomas da inflamação (inchaço e vermelhidão).
4. Após serem liberados os neurotransmissores devem ser prontamente removidos da fenda sináptica.
(x) Remoção por captação neuronal ou extraneuronal.
Explicação: Após sua ação o neurotransmissor deve ser metabolizado ou recaptado para que sua ação possa ser finalizada, nas sinapses adrenérgicas os principais mecanismos de remoção são a recaptação neuronal e extraneuronal; já nas sinapses e junções colinérgicas a acetilcolinesterase é responsável pela degradação da acetilcolina.
5. No glânglio, quais os receptores envolvidos na transmissão entre as fibras pré e pós-ganglionares?
(x) Receptores Nicotínicos.
Explicação: No gânglio, a fibra pré-ganglionar é colinérgica (libera acetilcolina) e os receptores são nicotínicos (participam efetivamente da transmissão, porém há receptores muscarínicos na pré-sinapse e este não participa efetivamente na transmissão), no parassimpático ao nível do efetor os receptores são muscarínicos, no simpático ao nível do efetor, os receptores são α ou β adrenérgicos. A medula supra-renal do ponto de vista funcional pode ser considerada como gânglio, mas está não possui axônio (não tem fibra nervosa) e o mediador liberado é adrenalina que cai na circulação e age a distância, por isso adrenalina é considerado um hormônio. 
6. Qual neurotransmissor liberado por todas as fibras pré-ganglionares e em qual receptor atua?
(x) Acetilcolina e receptor nicotínico.
Explicação: Todas as fibras pré-ganglionares são colinérgicas (liberam acetilcolina) tendo o neurotransmissor atuando em receptores nicotínicos. As fibras pós-ganglionares são adrenérgicas (liberam noradrenalia) tendo o neurotransmissor atuando em receptor α ou β adrenérgico ou em ambos. 
7. Gráfico concentração-efeito em presença da concentração diferente de um antagonista competitivo reversível.
(x) Uma série de curvas paralelas distribuídas ao longo da abscissa, se está for logarítmica.
8. Qual das alternativas melhor descreve a ação nicotínica da acetilcolina (em relação ao potencial de ação)?
(x) Na vigência do bloqueio por atropina, uma dose elevada de acetilcolina deve promover pico no potencial de ação por ação da atropina sobre a medula da supra-renal.
Explicação: As ações nicotínicas da ACh são aquelas que podem ser mimetizadas pela nicotina, após o bloqueio pela atropina, doses maiores de ACh produzem uma série de efeitos semelhantes aos da nicotina: estimulação de todos os gânglios autônomos, dos músculos voluntários, secreção de adrenalina pela medula supra-renal e noradrenalina nas terminações nervosas. 
A queda da pressão arterial causada pela acetilcolina atuando em receptores muscarínicos produz relaxamento do músculo liso e no músculo cardíaco reduz a frequência e a pressão arterial e diminui o débito cardíaco, se administrar atropina a acetilcolina perde o efeito, a atropina é um antagonista que se liga a receptor muscarínico não provocando nenhuma atividade, porém impede que ACh se ligue. Se a dose de ACh aumentar muito, ocorre efeito contrário havendo elevação da pressão arterial, pois receptores muscarínicos estão bloqueados nos vasos e no coração, está dose altíssima começa a atingir gânglios parassimpáticos e simpáticos ativando fibra pós-ganglionar do simpático que libera noradrenalina e a pressão arterial sobe causando vasoconstrição, aumento da frequência e do débito cardíaco. No primeiro pico é liberada a noradrenalina e no segundo pico a adrenalina é liberada juntamente com a noradrenalina, a adrenalina cai na circulação e parte dela é metabolizada, o retardo da resposta é causado pela noradrenalina que está ocupando o lugar da adrenalina.
9. Enunciado sobre miastenia grave.
(x) Anticolinesterásico de Ação Média.
10. A cocaína e a anfetamina bloqueiam a captação neuronal. Qual o efeito desse bloqueio?
(x) Ocorre elevação dos níveis de catecolaminas circulantes com conseqüente aumento do potencial de ação, aumento na frequência cardíaca e maior atividade do SNC.
Explicação: As catecolaminas (adrenalina e noradrenalina) têm sua ação terminada basicamente por dois mecanismos, a captação neuronal e extraneuronal. Na captação 1 a adrenalina é transportada para dentro do neurônio é liberada e recaptada, na terminação nervosa pode sofrer ação do MAO (enzima ligada a membrana mitocondrial) sendo assim degradada ou será enviada novamente para a vesícula onde será armazenada e reaproveitada como neurotransmissor. A captação 2 ocorre por difusão do neurotransmissor para fora da fenda sináptica, uma fração da adrenalina cai na fenda pré-sináptica e acaba se difundindo para o meio intersticial e lá começa a ser metabolizada pela enzima COMT (corticol-0-metiltransferase). Substância como as anfetaminas e a cocaína tem recaptação, causando aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca, no SNC eleva a concentração de serotonina e dopaminado indivíduo deixando este hiper-estimulado. Mesmo princípio de alguns antidepressivos.
11. Nas terminações noradrenérgicas qual o mecanismo de eliminação dos neurotransmissores?
(x) Captação neuronal e extraneuronal.
12. O que fazer com uma pessoa que tem Miastenia Grave?
A miastenia grave trata-se de uma doença auto-imune que destrói receptor nicotínico, então usa-se drogas que inibem a ação da acetilcolinesterase no paciente para bloquear a sua ação na metabolização de acetilcolina. Logo, haverá aumento da concentração de Ach na junção neuromuscular.
13. Descreva a ação do Curare.
Atua como antagonista competitivo da acetilcolina caracterizando como bloqueadores despolarizantes. Podem bloquear junções neuromusculares, canais iônicos e até mesmo receptores pré-sinápticos, tendo como efeito a redução do potencial de ação, paralisia motora, degranulação de mastócitos (com liberação em grande quantidade de histamina) levando a choque anafilático, taquicardia e paralisia respiratória.
14. Descreva o efeito dos anticolinesterásicos.
Inibe as enzimas colinesterase surtindo efeitos autonômicos, pois ocorre inicialmente um aumento da atividade parassimpática devido o aumento da concentração de Ach e da atividade colinérgica nas sinapses pós-ganglionares, levando ao aumento das secreções salivares, lacrimais, brônquicas e gastrointestinais, aumento da atividade peristáltica, broncoconstrição e bradicardia.
OBS: Doses elevadas de anticolinesterásicos podem estimular e posteriormente bloquear por despolarização os gânglios autônomos, causando paralisia muscular. E temos também os efeitos na junção neuromuscular com pequenas concentrações. Anticolinesterásicos de curta e média duração elevam a concentração de Ach, aumentando assim a tensão muscular.
15. Questão sobre Miastenia Grave (doença auto-imune que destrói receptores nicotínicos).
(X) Anticolinesterásicos de ação média em doses baixas aumenta a tensão muscular e melhora a transmissão e em doses altas causam contração do músculo esquelético e posteriormente paralisia por despolarização.
Explicação: Neostigmina, peridosgmina posseum grupos fortemente básicos que se ligam ao sítio aniônico, são ésteres carbamílicos e transferem o grupo carbamílico para o OH da serina, no sítio esterásico da enzima, a enzima carbamilida hidrolisa lentamente e por isso tem recuperação parassimpática (anticolinesterásicos bloqueia a atividade da acetilcolinesterase e aumenta a concentração de Ach neuromuscular) como aumenta da secreção salivar, lacrimal, brônquicas e gastrointestinais; posteriormente bloqueia por despolarização os gânglios autônomos. Anticolinesterásicos são usados para diminuir a pressão do globo ocular em casos de glaucoma. Bloqueadores despolarizantes são ineficazes na miastenia grave, pois não tem receptor suficiente para produzir o bloqueio. Por outro lado esses pacientes são hipersensíveis aos bloqueadores não despolarizantes (fraqueza muscular produzida pelo próprio músculo).
16. Questão sobre a excreção gástrica de ácido (ranitidina e anti-histamínico).
(X) É a mesma coisa de antagonista seletivo de H2, reduz secreção gástrica ácido.
17. Quais as principais aplicações dos anti-histamínicos?
(X) Agem nas reações alérgicas e inflamatórias, não causam sedação. 
Explicação: Histaminas são liberadas durante o processo de alergia, por isso uso dos anti-histamínicos para evitar a broncoconstrição, o aumento da permeabilidade vascular. Em cirurgia tem uso local e associado a anestésico local para que não haja contração involuntária da musculatura.
18. Questão sobre inibidores e MAO.
(X) Tirosina potencializa e é contra-indicado.
Explicação: MAO é uma enzima ligada a superfície de mitocôndrias abundante em terminações adrenérgicas, mas em outros locais como fígado e epitélio intestinal. Além das catecolaminas (adrenalina e noradrenalina), serotonina e a dopamina são substratos da MAO.
19. Questão do bloqueio da junção neuromuscular.
(X) Bloqueadores ganglionares ou bloqueadores da junção neuromuscular tem ação por 3 mecanismos: interferência na síntese e liberação de Ach, interferência na ação pós-sináptica da Ach e despolarização prolongada.
20. Qual a diferença entre os anticolinesterásicos de curta duração, média duração e irreversível?
Curta Duração – Se ligam ao sítio aniônico da enzima, portanto é uma ligação pouco estável, fácil de ser rompida. 
Média Duração – Possuem grupos fortemente básicos que se ligam ao sítio aniônico, são ésteres carbamílicos e conferem o grupo carbamilico para OH da serina, no sítio esterásico da enzima. A enzima carbamilida hidroxila muito lentamente e, portanto, é muito lenta a recuperação da enzima.
Irreversíveis – São compostos de fósforos contendo um grupo lábil como o fluoreto ou um grupo orgânico, a enzima é fosforilada no grupo OH da serina tornando-se inativada e muito estável, a recuperação da atividade enzimática depende da ressíntese da enzima.
21. Como se dá o bloqueio por um bloqueador não despolarizante?
Eles atuam como antagonistas competitivos de Ach, alguns bloqueadores neuromusculares também bloqueiam canais iônicos, além disso, alguns destes também podem bloquear receptores pré-sinápticos. A tubocurarina reduz a pressão arterial, principalmente por bloqueio ganglionar, está droga produz degranulação de mastócitos. A galamina e paneurônio bloqueiam receptores muscarínicos, principalmente cardíacos, resultando em taquicardia. Os efeitos dos bloqueadores não despolarizantes são revertidos por ação de agente anticolinesterásicos.
22. Como se dá o bloqueio por bloqueador despolarizante?
Ocorre quando os receptores nicotínicos estão sempre ativados, ou persistentemente ativados, causando excitabilidade elétrica, aprofundando o efeito. 
Os bloqueadores despolarizantes são agonistas a nível de placa motora, e sua ação é mais longa do que a Ach, de forma a causar a perda da excitabilidade elétrica. A inibição da colinesterase pode manter a concentração de Ach em níveis elevados, tanto no gânglio quanto na junção neuromuscular por tempo suficiente para causar bloqueio por despolarização. Os efeitos dos bloqueadores despolarizantes não são revertidos por agente anticolinesterásicos, esses podem é aprofundar o efeito. Bloqueador despolarizante é agonista que estimula e entra no período refratário e a Ach ajuda a bloquear ainda mais.
Curare/Tubocurarina é antagonista e atua em receptores nicotínicos, é uma mistura de alcalóides naturais. São bloqueadores despolarizantes que atuam no nível pós-sináptico, afetando músculos oculares, da face, membros, faríngeos e respiração (efeito principal é a paralisia motora). Atua como antagonista competitivo da Ach, bloqueando canais iônicos.
23. Questão da Trietilcolina.
(X) Diminui a atividade da Ach.
Explicação: A trietilcolina age inibindo a síntese de Ach, é um inibidor competitivo e essa é captada e acetilada formando acetiltriacilcolina e é estocada em substituição a Ach e liberada como falso transmissor, não possuindo ação pós-sináptica.