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ÁÁgguuaa nnaa FFaarrmmáácciiaa Anderson de Oliveira Ferreira, MSc. A água é a substância mais amplamente usada como matéria-prima, excipiente, ou ingrediente nas operações, processos e formulações farmacêuticas (Rowe et al., 2003; USP Pharmacists’Pharmacopeia, 2005). O termo “água” per si é usado para descrever a água potável geralmente fornecida por abastecimento público e em condições apropriadas para beber. Embora a água potável cumpra os requisitos de palatabilidade e segurança para ser ingerida, em aplicações farmacêuticas ela precisa ser purificada por métodos apropriados, como destilação, troca iônica, osmose reversa, dentre outros. Após esta purificação, obtemos a dita água purificada, apropriada para uso farmacêutico. Portanto, a água potável é a matéria-prima para a obtenção da água purificada, utilizada em aplicações farmacêuticas. A purificação da água potável é necessária, porque a composição da mesma é variável conforme a natureza e concentração de impurezas, presentes em sua fonte de obtenção, e o tratamento dispensado pelos serviços de tratamento e abastecimento público. O quadro abaixo relaciona diversos tipos de água e suas aplicações, conforme descrições farmacopéicas: Quadro: tipos de água e respectivas aplicações típicas Tipo de água Definição / aplicações Água potável Água apropriada para beber, obtida geralmente da rede pública de abastecimento. Precisa cumprir os requisitos para padrão de potabilidade, estabelecido em legislação específica. Para isso, deve possuir características físicas, químicas e microbiológicas satisfatórias a fim de ser consumida sem risco à saúde. Não é adequada para uso na manipulação de medicamentos. Água purificada Atende as especificações farmacopéicas, apropriada para manipulação de medicamentos não-estéreis. É preparada a partir da purificação da água potável por diferentes processos, incluindo a deionização (troca-iônica), destilação, osmose reversa, filtração ou outros sistemas apropriados. Não é adequada para uso na manipulação de preparações parenterais e outras formas farmacêuticas estéreis. Características organoléticas: líquido límpido, incolor, inodoro e insípido. Água para injeção (USP) Excipiente para preparação de injeções e para uso em aplicações farmacêuticas. Obtida por purificação da água potável por destilação ou osmose reversa. Deve atender aos requisitos farmacopéicos para água purificada, acrescido do atendimento ao Teste de Endotoxinas Bacterianas. Não é, ainda, uma água estéril e sim a fonte para obtenção dessa. Água estéril para injeção (USP) É a água para injeção embalada e esterilizada. É apropriada para manipulação de preparações extemporâneas estéreis. É empregada como diluente de produtos parentais. É embalada em recipiente de dose única com capacidade não superior a 1 litro. Água bacteriostática para injeção (USP) Trata-se da água estéril para injeção com a adição de um ou mais conservantes antimicrobianos adequados. Pode ser usado como diluente de preparações estéreis. Pode ser embalada em recipiente dose única ou múltipla dose com volume não superior a 30mL. Água estéril para irrigação (USP) É a água para injeção, embalada em recipiente dose única de capacidade não superior a 1litro, é destinada para um uso breve e é esterilizada. Não precisa atender aos requisitos farmacopéicos para materiais particulados aplicável para injetáveis de pequenos volumes. Não contêm conservantes ou outras substâncias. Água estéril para inalação (USP) Água para injeção embalada e esterilizada, destinada para uso em inaladores e na preparação de soluções para inalação. Adaptado: (Rowe et al., 2003; USP Pharmacists’ Pharmacopeia, 2005; USP 31, 2008) 1. Controle de qualidade físico-químico da água potável Para obtenção de água purificada para uso farmacêutico é imprescindível uma água potável de boa qualidade. A Portaria n° 518, de 25 de março de 2004, do Minis tério da Saúde, estabelece os parâmetros para água potável, definindo os parâmetros microbiológicos, físicos, químicos e radioativos, que atendem ao padrão de potabilidade (BRASIL, 2004). 1.1 Parâmetros organolépticos e físico-químicos da água potável A tabela abaixo relaciona o padrão de características físico-químicas aceitáveis para água potável, descrito na legislação pertinente. Tabela: Padrão organoléptico e físico-químico de aceitabilidade para água potável (BRASIL, 2004) Parâmetro Unidade VMP* Alumínio mg/L 0,2 Amônia (como NH3) mg/L 1,5 Cloreto mg/L 250 Cor Aparente uH** 15 Dureza mg/L 500 Etilbenzeno mg/L 0,2 Ferro mg/L 0,3 Manganês mg/L 0,1 Monoclorobenzeno mg/L 0,12 Odor - Não objetável Sabor - Não objetável Sódio mg/L 200 Sólidos dissolvidos totais mg/L 1.000 Sulfato mg/L 250 Sulfeto de Hidrogênio mg/L 0,05 Surfactantes mg/L 0,5 Tolueno mg/L 0,17 Turbidez UNT*** 5 Zinco mg/L 5 Xileno mg/L 0,3 *VMP = Valor Máximo Permitido. ** uH: Unidade Hazen (mg Pt-Co/L). ***UNT = Unidade Nefelométrica de Turbidez 1.2 Parâmetros físico-químicos mínimos que devem ser avaliados na água potável utilizada na farmácia (ANVISA, 2007) A água potável utilizada na farmácia magistral deve ter sua qualidade monitorada periodicamente, de acordo com a legislação em vigor. Os parâmetros físico-químicos mínimos que deverão ser avaliados são: Odor: a água em sua forma pura não possui odor. Águas para o consumo doméstico, processos industriais como alimento e indústria farmacêutica necessitam ser livres de odor. Algumas substâncias estão presentes em quantidades muito pequenas (nanogramas), o que torna impossível a identificação da substância pelo odor. O resultado do teste do odor depende da capacidade sensorial humana. Especificação para água potável: Não objetável (BRASIL, 2004). Cor Aparente: o termo cor é utilizado, aqui, com significado de cor verdadeira, que é a cor da água da qual a turbidez tenha sido removida. O termo “cor aparente“ inclui não apenas a cor devido a substâncias presentes na solução, mas também devido a materiais em suspensão. A cor aparente é determinada na amostra original sem filtração ou centrifugação. Em algumas águas de resíduos industriais altamente coloridas, contribui para a coloração, principalmente, o material em suspensão ou material coloidal. Em tais casos, tanto a cor verdadeira e coloração aparente devem ser determinadas. Especificação para água potável: máximo de15 uH (BRASIL, 2004) pH: é a medida da concentração de íons H+ na água com o uso de um pHmetro. O balanço dos íons hidrogênio e hidróxido (OH-) determina quão ácida ou básica ela é. Na água quimicamente pura os íons H+ estão em equilíbrio com os íons OH- e seu pH é neutro, ou seja, igual a 7,0. Os principais fatores que determinam o pH da água são o gás carbônico dissolvido e a alcalinidade. O pH das águas subterrâneas varia geralmente entre 5,5 e 8,5. A medida do pH é a concentração hidrogênica das águas, o mesmo deve se encontrar entre 6,0 e 8,0. Valores fora desta faixa tornam o meio extremamente seletivo para vários seres vivos. Especificação para água potável: segundo a Portaria MS 518/2004, o pH da água potável deve estar entre 6,0 e 9,5. Contudo, o ideal para uma melhor qualidade microbiológica é recomendável que o pH esteja compreendido entre 6,0 e 8,3, alcançando no máximo o valor de 8,5. Isso se deve à influência do pH na atividade desinfetante dos derivados clorados, presentes na água potável. Em valores de pH acima de 8,5, os derivados clorados possuem ação oxidante sobre a matéria orgânica, mas apresentam reduzida ação desinfetante (Macedo, 2007). Turbidez (Método Nefelométrico):a turbidez na água é decorrência da alteração da penetração da luz devido à presença de partículas em suspensão (ex.: plâncton, argilas, bactérias, poluição, etc), promovendo sua difusão e absorção (Macedo, 2007). Os valores são expressos em Unidade Nefelométrica de Turbidez (UNT). A cor da água interfere negativamente na medida da turbidez, devido a sua propriedade de absorver luz. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), o limite máximo de turbidez em água potável deve ser 5 UNT. As águas subterrâneas normalmente não apresentam problemas devido ao excesso de turbidez. Em alguns casos, águas ricas em íons Fe, podem apresentar uma elevação de sua turbidez quando entram em contato com o oxigênio do ar. Especificação para água potável: máximo de 5 UNT (BRASIL, 2004). Cloro residual livre: o cloro residual livre compreende a parte de cloro adicionada à água que não reagiu com agentes contaminantes ou com matéria orgânica. Essencialmente, constitui a quantidade de cloro que está livre para eliminar microorganismos nocivos. A presença de cloro residual livre é um indicativo do tratamento correto da água de abastecimento, sendo considerado também como um parâmetro de potabilidade da água. Especificação para água potável: mínimo de 0,2mg/L (BRASIL, 2004). Sólidos totais dissolvidos (STD): sólidos Totais Dissolvidos corresponde ao peso total dos constituintes minerais presente na água por unidade de volume. Os STD compreendem quimicamente os sólidos voláteis e fixos. Estes materiais passam pelos filtros, uma vez que se encontram dissolvidos. Dependendo da quantidade de substância dissolvidas na água, as propriedades físicas e químicas da água sofrem alterações. Para a potabilidade da água o valor de Sólidos Dissolvidos Totais não deverá ser maior que 1000mg/L (BRASIL, 2004). Um alto valor de STD pode promover efeitos adversos no consumidor como, por exemplo, um efeito laxativo. Um valor alto de STD também está correlacionado com uma maior velocidade de corrosão e incrustação em equipamentos. Especificação para água potável: máximo de 1000mg/L (BRASIL, 2004). 2. Controle de qualidade microbiológico de água potável De acordo com a Portaria MS n° 518/2004, a água pot ável deve estar em conformidade com o padrão microbiológico descrito no quadro abaixo. Quadro: Padrão microbiológico de potabilidade de água para consumo humano Água Parâmetro Valor máximo permitido Água para consumo humano E. coli ou coliformes termotolerantes Ausência em 100 mL Água na saída do tratamento Coliformes totais Ausência em 100 mL E. coli ou coliformes termotolerantes Ausência em 100 mL Água tratada no sistema de distribuição (reservatórios e rede) Coliformes totais 1) Sistemas que analisam 40 ou mais amostras por mês: - ausência em 100 mL em 95% das amostras examinadas 2) Sistemas que analisam menos de 40 amostras mês: - apenas uma amostra poderá apresentar mensalmente resultado positivo em 100 mL Fonte (BRASIL, 2004) Nota: Em 20% das amostras mensais para análise de coliformes totais nos sistemas de distribuição, deve ser efetuada a contagem de bactérias heterotróficas e, uma vez excedidas 500 unidades formadoras de colônia (UFC) por mL, devem ser providenciadas imediata recoleta, inspeção local e, se constatada irregularidade, outras providências cabíveis (BRASIL, 2004). 2.1 Parâmetros microbiológicos que devem ser avaliados na água potável utilizada na farmácia (ANVISA, 2007) A água potável utilizada na farmácia magistral deve ter sua qualidade microbiológica também monitorada periodicamente de acordo com a legislação em vigor para as farmácias. Os microorganismos pesquisados e as contagens máximas aceitáveis são: Contagem total de bactérias (bactérias heterotróficas): determinação da densidade de bactérias que são capazes de produzir unidades formadoras de colônias (UFC), na presença de compostos orgânicos contidos em meio de cultura apropriada, sob condições pré-estabelecidas de incubação: 35,0, ± 0,5ºC por 48 horas. Especificação para água potável: a contagem total de bactérias heterotróficas na água potável não deverá ser superior a 500 UFC/mL. Coliformes totais: compreendem as bactérias do grupo coliforme, incluindo bacilos gram-negativos ou anaeróbios facultativos, não formadores de esporos, oxidase- negativos, capazes de desenvolver na presença de sais biliares ou agentes tensoativos que fermentam a lactose com produção de ácido, gás e aldeído a 35,0 ± 0,5ºC em 24-48 horas, e que podem apresentar atividade da enzima ß - galactosidase. Este grupo de microorganismos é composto por cerca de 20 espécies, dentre as quais se encontram tanto bactérias originárias do trato intestinal de humanos como de outros animais de sangue quente. A maioria das bactérias do grupo coliforme pertence aos gêneros Escherichia, Citrobacter, Klebsiella e Enterobacter, embora vários outros gêneros e espécies pertençam ao grupo. Especificação para água potável: ausência em 100mL. Escherichia coli: a E. coli é uma bactéria do grupo coliforme que fermenta a lactose e manitol, com produção de ácido e gás a 44,5 ± 0,2ºC em 24 horas, produz indol a partir do triptofano, oxidase negativa, não hidroliza a uréia e apresenta atividade das enzimas ß galactosidase e ß glucoronidase, sendo considerada o mais específico indicador de contaminação fecal recente e de eventual presença de organismos patogênicos. Especificação para água potável: ausência em 100mL Coliformes termorresistentes (Coliformes fecais, Coliforme termotolerantes): compreendem um subgrupo de bactérias do grupo coliforme que fermentam a lactose a 44,5 ± 0,2ºC em 24 horas; tendo como principal representante a Escherichia coli, de origem exclusivamente fecal. Os coliformes termorresistentes distintos da E.coli podem ser provenientes de águas organicamente enriquecidas (contaminadas) como, por exemplo, com efluentes industriais ou matérias vegetais e solos em decomposição. Como os coliformes termorresistentes são detectados com facilidade, eles podem desempenhar uma importante função secundária como indicadores da eficácia dos processos de tratamento da água para bactérias fecais. Especificação para água potável: ausência em 100mL 3. Água Purificada: obtenção e controle da qualidade A água purificada pode ser considerada uma das matérias-primas mais importantes, pois é empregada diretamente na manipulação de uma série de preparações e também em alguns tipos de lavagem de materiais em que se emprega água purificada. A água purificada deve ser obtida a partir da água potável e tratada em um sistema que assegure a obtenção de uma água de acordo com as especificações farmacopéicas (Santos & Cruz, 2008). 3.1 Principais processos de purificação de água empregados na farmácia Filtração: a filtração é um processo de purificação pelo qual são removidas as partículas sólidas “não dissolvidas” dispersas ao passar através de um material poroso (filtro). A eficiência da filtração é determinada pelo diâmetro do material filtrante. A filtração em si apresenta limitações que a impede de ser utilizada como único meio para obtenção de água purificada para uso farmacêutico (ex.: não é totalmente eficiente na eliminação de contaminação microbiana). Portanto, a filtração deve ser considerada como uma etapa inicial e complementar do processo de obtenção da água purificada, sendo sucedida por outros processos de purificação como a deionização e/ou destilação ou osmose reversa. Destilação: a destilação é um processo de purificação no qual ocorre mudanças de fases da água, passando inicialmente do estado líquido para vapor (100oC) e depois do vapor para o estado líquido novamente por condensação. As impurezas com o ponto deebulição superior a 100oC permanecem na caldeira do destilador. A destilação consegue eliminar com efetividade a maioria dos sólidos inorgânicos, todos os compostos orgânicos com ponto de ebulição superior ao da água, bactérias e pirogênios. Ainda assim gases e alguns compostos orgânicos não são eliminados por este processo, necessitando de outros processos de purificação, complementares a destilação para uma efetiva remoção. Deionização ou desmineralização: a deionização é o processo que utiliza resinas sintéticas para permitir a troca seletiva de íons H+ ou OH- por cátions (Ca++, Mg++, Na+, etc) e ânions (Cl-, SO42- , CO32-, HCO3-, sílica e NO3-), presentes como impurezas na água. Em geral, utiliza-se uma resina catiônica e depois uma aniônica. O processo de deionização remove sólidos ionizáveis dissolvidos e gases ionizados dissolvidos. Não remove material orgânico dissolvido, material particulado, bactérias e pirogênio (Macedo, 2007). As resinas podem ser danificadas pela presença de cloro na água, sendo aconselhável que essa seja previamente filtrada, por filtro de carvão ativado, como forma de aumentar a vida útil da resina. Sabe-se que a água deionizada é facilmente contaminável após sua obtenção, não sendo, por este motivo, recomendado seu armazenamento. O equipamento empregado na obtenção da água deionizada é o deionizador, composto por resinas catiônicas e aniônicas em cartuchos separados ou de forma mista. Os deionizadores em que as resinas catiônicas e aniônicas encontram-se separadas são passíveis de regeneração. Nesse caso, as resinas catiônicas podem ser regeneradas com ácido clorídrico ou sulfúrico (2 a 4%p/v) e as resinas aniônicas com solução de hidróxido de sódio (2 a 10% p/v). A eficiência do processo de deionização pode ser avaliada através da medida da condutividade. Osmose reversa: processo pelo qual a água é purificada por passagem através de membrana semipermeável contra um gradiente de concentração por ação da pressão mecânica exercida por uma bomba. A osmose reversa produz uma água de alta pureza química e microbiológica. O processo remove material particulado, pirogênios, microrganismos, material orgânico dissolvido, material inorgânico dissolvido e material insolúvel. Não remove gases ionizáveis dissolvidos (Macedo, 2007). As membranas do aparelho de osmose reversa podem ser danificadas pelo cloro livre, presente na água potável, assim como por outros agentes oxidantes, sólidos em suspensão e dureza da água. É recomendável que a água seja previamente tratada para remoção destas impurezas, como, por exemplo, através da filtração em filtro de carvão ativado para remoção do cloro (Botet, 2006). 3.2 Sugestão de sistema simplificado para purificação de água em farmácias Água de abastecimento da rede pública (cloro residual: min. 0,2mg/L) Filtração (filtro de alta vazão c/ leito filtrante capaz de reter partículas maiores que 10 µm) Reservatório de água (Caixa d’água) Nota: - Em caso de água de abastecimento com elevada dureza (≥100mg/L), é recomendável a utilização de filtro abrandador previamente ao aparelho de osmose reversa (nesse caso, o abrandador poderia ser utilizado em substituição ao deionizador no sistema acima). - Atualmente é encontrado no mercado sistema de purificação de água integrando filtro de carvão ativado, deionizador e osmose reversa. 3.3 Especificação farmacopéica físico-química da água purificada TESTES Análise Especificação Cor Incolor. Odor Inodoro. Turbidez Límpido. Acidez ou alcalinidade Deve passar no teste Substâncias oxidáveis Deve passar no teste. Amônio Máximo 0,2 ppm. Cálcio e Magnésio Deve passar no teste Cloretos Deve passar no teste. Nitratos Máximo 0,2 ppm. Sulfatos Deve passar no teste. Metais pesados* Máximo 0,1 ppm. pH 5,0 – 7,0 Temperatura da amostra ----- Condutividade* Etapa 1a (TºC:_____Especificação: máx.______µS/cm) Etapa 2a (Especificação: max. 2,1µS/cm) Etapa 3a (pH*: ____ Especificação: máx. ____µS/cm) Fonte:F.BRAS, 2005p.263, EP 5a ed, 2005) * A determinação farmacopéica da condutividade da água purificada é realizada em até 3 etapas (ver descrição abaixo). 3.4 Determinação da condutividade da água (F.BRAS IV, 2004) Filtração por carvão ativado (Filtro com carvão ativado para retenção de partículas > 5µm e remoção de cloro livre) Deionização (deionizador) Filtração por osmose reversa Destilação (destilador) O procedimento é realizado em até três etapas: Etapa 1: Determina-se a temperatura e a condutividade da água sem compensação automática da temperatura. Verificar na tabela abaixo, o valor de temperatura, a qual não é maior que a temperatura medida, ou seja, a temperatura menor mais próxima. O valor de condutividade correspondente a esta temperatura é o limite. Se o valor de condutividade, medido para determinada temperatura, não é maior que o especificado na tabela 1, a água obedece às exigências do teste para condutividade. Porém, se o valor é maior que o valor tabelado, deve-se proceder à etapa 2. Tabela: Valores limites para condutividade de acordo com a temperatura (somente para valores de condutividade sem compensação de temperatura) Temperatura Condutividade (µS/cm) 0 0.6 5 0.8 10 0.9 15 1.0 20 1.1 25 1.3 30 1.4 35 1.5 40 1.7 45 1.8 50 1.9 55 2.1 60 2.2 65 2.4 70 2.5 75 2.7 80 2.7 85 2.7 90 2.7 95 2.9 100 3.1 Fonte: (F. BRAS IV, 2004) Etapa 2: Transferir quantidade suficiente de água (100 mL ou mais) para recipiente apropriado e agitar a amostra. Ajustar a temperatura, se necessário a 25 ± 1°C e agitar a amostra vigorosamente, observando periodicamente a leitura do condutivímetro. Quando a mudança na condutividade (devido à absorção de dióxido de carbono - CO2 – atmosférico) é menor que 0,1µS/cm por 5 minutos, anotar a condutividade. Se a condutividade não é maior que 2,1 µS/cm, a água obedece às exigências para o teste de condutividade. Se a condutividade é maior que 2,1 µS/cm proceder à etapa 3. Etapa 3: Realizar o teste no intervalo de 5 minutos, desde a etapa anterior, mantendo a temperatura da amostra a 25 ± 1°C. Adici onar solução saturada de cloreto de potássio (0,3 mL para cada 100 mL de amostra) para a mesma amostra de água e determinar o pH com precisão de 0,1 unidades. Baseado no valor do pH consultar a tabela 2 e determinar o valor limite para condutividade de acordo com o pH obtido. Se a condutividade medida na etapa 2 não for maior que o valor limite determinado na tabela abaixo, a água atende o teste para condutividade. Se a condutividade medida é maior que o valor tabelado ou pH está fora da faixa de 5 a 7, a água não atende o teste para condutividade. Após medir o pH comparar a condutividade requerida de acordo com a seguinte tabela: Tabela: Valores de condutividade de acordo com o pH (somente para amostras mantidas em atmosfera e temperatura equilibrada) pH Condutividade (µS/cm) 5,0 4,7 5,1 4,1 5,2 3,6 5,3 3,3 5,4 3,0 5,5 2,8 5,6 2,6 5,7 2,5 5,8 2,4 5,9 2,4 6,0 2,4 6,1 2,4 6,2 2,5 6,3 2,4 6,4 2,3 6,5 2,2 6,6 2,1 6,7 2,6 6,8 3,1 6,9 3,8 7,0 4,6 Fonte: ( F. BRAS IV, 2004) 3.5 Especificação farmacopéica microbiológica da água purificada Ensaio Limite de aceitação* Contagem total de bactérias (bactérias heterotróficas) ≤ 10 2 UFC/mL. Coliformes totais Ausente. Escherichia coli Ausente. Fonte: (F.BRAS, 2005, p. 263) Nota: A pesquisa de P. aeruginosa não é contemplada nos compêndios farmacopéicos. Entretanto, por se tratar de um microrganismo compotencial patogênico e tendo em vista que a água é seu habitat principal, sua pesquisa é de suma importância para garantir a qualidade da água e segurança na manipulação de medicamentos. De acordo com o Standard Methods for Examination of Water and Wastewater, a especificação para este ensaio é ausência em 100 mL, determinado pelo método da membrana filtrante ou outro método apropriado. Havendo crescimento o resultado é expresso em UFC de P. aeruginosa/100 mL. 4. Referências Bibliográficas 1. STANDARD METHODS FOR THE EXAMINATION OF WATER AND WASTEWATER. 19th Ed Washington: edited by Andrew D. Eaton, Lenore S. Clesceri and Arnold E. Greenberg. 1995. 2. BRASIL, Portaria n° 518, de 25 de março de 2004. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária: Estabelece os procedimentos e responsabilidades relativos ao controle e vigilância da qualidade da água para consumo humano e seu padrão de potabilidade, e dá outras providências. Disponível em: <http://www.anvisa.gov.br>. Acesso em 07 de dezembro de 2006. 3. MACEDO, J. A. B. Águas & Águas. 3ª Edição. Juiz de Fora: editado pelo autor, 2007. 4. Rowe, R.C. et al. Handbook of Pharmaceutical Excipients. 4th ed. London: Pharmaceutical Press, 2003. p.672-676. 5. USP Pharmacists’ Pharmacopeia. 1st ed. Rockville:The United States Pharmacopeial Convention, Inc.,2005. p.509-515. 6. Santos, K.A. & Cruz, E.A. Sistemas de Geração e Distribuição de Água Purificada na Indústria Farmacêutica. Fármacos & Medicamentos, No 50, Jan/Fev, 2008.p.34-42. 7. USP- United States Pharmacopeia 31/NF26, 2008. 8. ANVISA .RDC Nº 67, de 8 de outubro de 2007. Dispõe sobre Boas Práticas de Manipulação de Preparações Magistrais e Oficinais para Uso Humano em farmácias. 9. Farmacopéia Brasileira. 4a ed. São Paulo: Atheneu, 1988. 2004, 2005.
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