medicina 2 adesao leuco

Prévia do material em texto

Aspectos Moleculares da Inflamação:
Patologia Molecular
Lucas Brandão
os mediadores químicos inflamatórios
Inflamação
São uma série de eventos programados que 
permitem com que Leucócitos e outras 
proteínas migrem do sistema vascular para o 
local onde o agente lesivo está presente.
Padrões de Resposta Inflamatória
1. Agudo
2. Crônico
Quando é possível eliminar o agente rapidamente
Quando não é possível eliminar o agente rapidamente
Resposta rápida (quase imediata) com uma curta duração ao agente lesivo, sendo 
caracterizada pela infiltração de leucócitos, majoritariamente neutrófilos
A inflamação crônica tem uma duração mais longa, com a presença de linfócitos e 
macrofágos
Dois padrões
Quem comanda as vias de ativação do 
processo inflamatório ?
MEDIADORES QUÍMICOS
1. Agudo 2. Crônico
Padrões de Resposta Inflamatória
São moléculas, proteínas ou sub-produtos 
celulares, que permitam com que:
Aumentem o fluxo sanguíneo
Aumentem a permeabilidade
Realizem o extravasamento dos leucócitos 
da circulação
MEDIADORES QUÍMICOS
Aumentem o fluxo sanguíneo
Aumentem a permeabilidade
Realizem o extravasamento dos leucócitos 
da circulação
Inflamação Aguda
eventos da cascata da:
Objetivo da Aula:
Entender quais moléculas estão envolvidas com: 
um aumento no fluxo sanguíneo 
(vasodilatação);
aumento da permeabilidade no fluxo 
sanguíneo e 
a migração dos leucócitos para fora do vaso.
Eventos Celulares
Transmigração 
Leucocitária
Emigração de Leucócitos
Sequências de eventos na jornada dos 
leucócitos do lúmem vascular para o 
interstício do tecido
Marginação
Pavimentação
Rolamento
Adesão
Transmigração/diapedese.
1- fixação das células circulantes ao endotélio vascular
(rolamento e adesão)
2- migração para o local da inflamação
(transmigração/diapedese)
Migração Celular
Duas etapas importantes:
...controladas por moléculas de superfície celular e por 
uma variedade de moléculas solúveis de sinalização...
...controladas por moléculas de superfície celular e por 
uma variedade de moléculas solúveis de sinalização...
Existem moléculas de aderência na superfície dos 
leucócitos e das células endotéliais que são 
complementares entre si.
Ainda mais alguns mediadores químicos podem 
modular a produção, liberação e eficiência dessas 
moléculas.
- Meio de fixação à outras células
- Pode ligar + de um ligante utilizando diferentes sítios
 As células podem modificar as forças da interação, alterando a afinidade e/ou 
concentração dessas moléculas
 Várias moléculas de adesão endotelial pertencem à família de supergenes das 
imunoglobulinas
Moléculas de adesão
(proteínas que permitem a interação entre as células):
Apresentam um importante papel na inflamação 
aguda
4 famílias protéicas principais
Famílias das Moléculas de Adesão
•Família 1: Selectinas
! E-selectina, P-selectina, L-selectina.
•Família 2: Glicoproteínas semelhantes à mucina
! CD-34, Glycam-1.
•Família 3: Integrinas
! LFA, MAC-1, VLA-4.
•Família 4: Ig de adesão
! ICAM-I, ICAM-II, PECAM-I, VCAM-I.!
- Grupo de moléculas de adesão presentes em 
!leucócitos, 
!plaquetas e 
!endotélio.
Selectinas
L-selectina: presente na maiorias dos leucócitos. 
E-selectina: confinada ao endotélio.
P-selectina: presente no endotélio e plaqueta
glicoproteínas 
semelhante à mucinaSelectina
Se ligam
por meio do 
oligossacarídio Sialil-
lewis X
Gliproteínas semelhantes à mucina
(G.S.M)
São glicoproteínas de membrana que estão 
associadas a carboidratos
Oligossacarídio: sialil-Lewis X
Ex.: GlyCAM-1; PSGL-1; ESL-1; CD34
Gliproteínas semelhantes à mucina
(G.S.M)
São glicoproteínas de membrana que estão 
associadas a carboidratos
Oligossacarídio: sialil-Lewis X
Ex.: GlyCAM-1; PSGL-1; ESL-1; CD34
Glicoproteína semelhante à mucina Oligossacarídio
GlyCAM-1 Sialil Lewis 10
Gliproteínas semelhantes à mucina
(G.S.M)
São glicoproteínas de membrana que estão 
associadas a carboidratos
Oligossacarídio: sialil-Lewis X
Ex.: GlyCAM-1; PSGL-1; ESL-1; CD34
Glicoproteína semelhante à mucina Oligossacarídio
GlyCAM-1 Sialil Lewis 10
Glicoproteína 
semelhante à mucina
CÉLULA
S-L-10
Selectina
CÉLULA
Glicoproteína 
semelhante à mucina
CÉLULA
S-L-10
Selectina
CÉLULA
Glicoproteína 
semelhante à mucina
CÉLULA
S-L-10
Selectina
CÉLULA
Selectina x G.S.M
Endotélio Leucócito
P-selectina sialil-Lewis X - PSGL-1
E-selectina sialil-Lewis X - ESL-1. PSGL-1
sialil-Lewis X -GlyCam-1, CD34 L-selectina
Selectina x G.S.M
Endotélio Leucócito
P-selectina sialil-Lewis X - PSGL-1
E-selectina sialil-Lewis X - ESL-1. PSGL-1
sialil-Lewis X -GlyCam-1, CD34 L-selectina
PSGL - glicproteína ligante da P-selectina
Selectina x G.S.M
Endotélio Leucócito
P-selectina sialil-Lewis X - PSGL-1
E-selectina sialil-Lewis X - ESL-1. PSGL-1
sialil-Lewis X -GlyCam-1, CD34 L-selectina
ESL - ligante da E-selectina
Selectina x G.S.M
Endotélio Leucócito
P-selectina sialil-Lewis X - PSGL-1
E-selectina sialil-Lewis X - ESL-1. PSGL-1
sialil-Lewis X -GlyCam-1, CD34 L-selectina
redistribuição da P-Selectina
 P-selectina está previamente formada no endotélio:
Armazenada em grânulos intracelulares chamados de corpúsculos de Weibel-
Palade.
Mediadores químicos permitem com que a P-selectina se 
redistribua na superfície celular.
Mediadores químicos: histamina, trombina, FAP.
Processo rápido: alguns minutos.
Produção da e-selectina
A E-selectina não está presente no endotélio normal
Sendo necessário sua produção durante o processo de adesão. 
Citocinas (mediadores químicos) induzem a produção da E-selectina 
pelas células endotéliais
TNF e IL-1
Imunoglobulinas
• Existem duas Ig principais que participam do 
processo de adesão leucocitária-endotelial:
• ICAM-1 (molécula de aderência intercelular 1)
• VCAM-1 (molécula de aderência às células 
vasculares 1)
integrinasImunoglobulina
Se ligam
presentes no leucócitos
Integrinas
Integrinas são glicoproteínas heterodiméricas
Apresentam duas cadeias peptídicas (! e ") que estão 
envolvidas na adesão ao endotélio e à matriz 
extracelular nos leucócitos 
Classificadas em três famílias, conforme a cadeia beta:
- "1: envolvidas na ligação das células à MEC
- "2: envolvidas na adesão de leucócitos ao endotélio ou a outras células do sistema 
imune
- "3: envolvidas nas interações de plaquetas e neutrófilos nos sítios inflamatórios 
Ig x Integrina
Endotélio Leucócito
ICAM-1 LFA-1; MAC-1
VCAM-1 VLA4; LPAM-1
Ig x Integrina
Endotélio Leucócito
ICAM-1 LFA-1; MAC-1
VCAM-1 VLA4; LPAM-1
Aumento da Produção da Ig de 
adesão
Existem baixos níveis de ICAM e VCAM no endotélio normal
Citocinas (mediadores químicos) induzem a aumento da produção 
da Ig de adesão (ICAM e VCAM) durante o processo inflamatório:
TNF e IL-1
Aumento da avidez das integrinas
Durante o processo inicial de adesão, as integrinas não se 
encontram firmemente ligadas as Ig.
Para poder realizar a adesão firme (avidez), as integrinas passam 
por modificações moleculares (mudança na conformação protéica).
Essa modificação é mediada pela ativação dos leucócitos 
quando em contato com citocinas (quimiocinas).
Integrina de Baixa afinidade Integrina de Alta afinidade
Integrina de Baixa afinidade Integrina de Alta afinidade
Integrina de Baixa afinidade Integrina de Alta afinidade
Integrina de Baixa afinidade Integrina de Alta afinidade
Integrina de Baixa afinidade Integrina de Alta afinidade
Ativação endotelial- aumento da expressão superficial e 
produção de selectinas P e E (atuação de citocinas)
1
Rolagem - aderência rápida e frouxa 
(interação inicial entre as selectinas e 
G.S.M)
2
Aderência Firme: os leucócitos 
estão ativados (por quimiocinas) e 
permitem que as integrinas tenham 
mais avidez as Ig.
3
TRansmigração
- Carga na superfície das células em interação
- Força hemodinâmica do leito vascular
- Expressão de moléculas de adesão
Migração celular dependem:
Ocorrem principalmente nas vênulas (nos 
pulmões ocorrem nos capilares também)
Transmigração
Mediada por interações entre 
ICAM-1/integrinas e PECAM-1 
4
Emigração leucocitária é 
predominantemente através das 
junções intercelular
Neutrófilos:
- Migração precoce. Duração de 4 a 12 horas e predominam nos 
infiltrados inflamatórios agudos por até 24h.
Monócitos:
- Substituem os neutrófilos em 24h a 48h
Migração leucocitária na inflamação
Leucócitos entram em contato com a membrana basal
Digestão: enzimas digestivas de colágenos 
(colagenases) são mobilizadas para superfície 
celular, permitindo a quebra da membrana 
basal e os leucócitos ganhem o tecido
Membrana basal
Agentes que reduzem a Migração
• A extravasão leucocitária, como parte integrante do SI 
pode ser travada com o uso de agentes anti-
inflamatórios- os targets podem ser as moléculas de 
adesão e anticorpos dirigidos a estas, ex: anti-ICAM1
• Outra opção na redução da inflamação passa pelo uso de 
corticoesteróides- derivados do colesterol que causam 
uma diminuição de linfócitos circulantes, podem também 
reduzir a capacidade fagocítica dos macrófagos e PMNs
• Drogas não-esteróides anti-inflamatórias (NSAIDS) são 
mais uma opção no tratamento da inflamação aguda e 
crónica
Doenças por defeitos na adesão e 
transmigração leucocitária
Deficiência da aderência leucocitária do tipo 1
Defeito na cadeia beta da integrina (LFA-1 e MAC-1)
Deficiência da aderência leucocitária do tipo 2
Ausência de sialil-Lewis X (metabolismo da fucose errado).