14. Imunomoduladores

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Na resposta inata, teremos as APC’s, a que pertencem os macrófagos. Na resposta “ativa”, 
temos linfócitos B, os linfócitos T que são células efetoras e que conseguem produzir uma resposta 
Imunológica. Portanto e esta linguagem entre as APCS e os linfócitos T (as APC apresentam 
antigénios aos linf T), a célula T ativada tem um recetor para ler estes antigénios, que tem haver 
com a HLA , que é muito importante na resposta imunológica. 
Tem mais a ver com o cromossoma 6 que controla a estrutura do hla do que com a resposta 
inata das APCs. 
Nas células T existe o CD 28 que atua sobre a CD 80 e CD 86 das APC. Tem de haver duplo 
sinal para a ativação das células T. Isto quer dizer que se não houver o sinal há uma alteração da 
resposta imunológica. Estou a falar disto com outro pormenor porque há as células T com estes 
recetores e antigénios HLA classe II atua no recetor de células T. Existe um fármaco , o abatacept 
que atua diretamente na cd 28 e cd 86. Esta ativação impede a ação efetora de células T. Foi usado 
no Crohn. 
Reparem que as doenças imunológicos estão muito relacionadas. (Na maior parte dos casos) 
O que é eficaz na artrite reumatoide é eficaz do Crohn e na colite ulcerosa. Mas aquilo que é 
comum numa doença nem sempre é eficaz noutra. O exemplo típico e o etanercept que é uma 
proteína de fusão que tem o recetor do TNf que bloqueia o tnf circulante e este é eficaz no AR e na 
doença inflamatória. 
Secukinumab? Anticorpos que bloqueiem a IL- 17 é eficaz na psoríare, AR, mas piorou a 
atividade linfomatóide em dois ensaios clínicos, e a resposta th17 está claramente ativa na fase 
tardia da doença de Crohn. Há medida que falamos nos mediadores, estou a falar de alvos 
farmacológicos. Um deles, IL 12 – formado por dímero o p40 e 19 e o bloqueio dos dois (que é 
também uma unidade comum com a IL 23) bloqueia a resposta imunológica e é o fármaco com esta 
anti-IL12 p40 que é o ustecinumab que é eficaz na atrite psoriasica, na psoríase, na artrite 
reumatoide e na doença de Parkinson(?). E portanto a IL12 é fundamental para a dispensação de 
células T com produção de IFN-gamma e a expansão de células TH1 leva a produção de TNF que é 
outra alvo molecular com a existência de fármacos que bloqueiam o TNF como sejam o infliximab, 
o adalimumab e o golinumab. Fármacos com capacidade de bloqueio de TNF. 
E depois há a resposta de TH2, que tem muita a ver com a produção de IL-5, IL-13, e que 
está na dependência de IL-4, e portanto, como compreendem, há depois mecanismos frenadores da 
resposta imunológica em que está envolvida a IL-10 e há ??? eficientes de IL-10 que desenvolvem 
no doença do Crohn. Será todo isto o mecanismo imunológico subjacente. 
 
 FARMACOLOGIA II 
 
Teórica 14 - Alvos moleculares dos imunomoduladores 
 
Turma 15 
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E portanto, há a resposta tipo TH1 que depende de 
IFN-gamma e IL-2; TH17 na dependência de IL-6 e de IL-
23. [Espero que tenham dado isto em imunologia e que eu não 
perco muito nisto porque tenho tendência a perder-me nestas 
coisas.] E depois leva a estimulação de TH17 e também com 
a produção de IL-22. A resposta tipo TH2 que é muito 
mediada pela STAT6 em termos de moléculas de 
transdução de sinal com produção de IL-4 e IL-13 e as 
células frenadores da sistema imunológica [Treg], fazendo 
a downregulation de sistema imunológico através de 
células CD4+/CD40/CD25 dependendo de FOXP3 e com 
produção de IL-10 e de TGF-ß. 
Mas reparem, depois há ativação de neutrófilos e 
estes neutrófilos sofrem rolling e depois atuam em 
integrinas e se aplicamos (???) por exemplo, fazendo aqui 
com anticorpos monoclonais (???) do bloqueio deste fenómeno de ativação de neutrófilos. Ou se 
fazemos com moléculas anti-integrinas, como o [vedolizumab?], que é um α4ß7 bloqueando a 
integrina α4 e ß7, impedindo a ligação entre neutrófilos e integrinas é outra forma de podemos 
controlar a resposta imunológica. 
E a resposta imunológica é muito importante porque, estão aqui a ver, o conjunto de doenças 
onde é possível ter uma exacerbação e a resposta imunológica esta, de facto, importante. A doença 
de Crohn e a colite ulcerosa, a psoríase, a pioderma gangrenoso, a pelvespondilite anquilosante, a 
atrite reumatoide, a atrite psoriatica, a vasculite, a sarcoidose, Wegener, uveite – são todos doenças 
em que estes fármacos são importantes e onde tem uma marcada utilidade clinica. 
Em 1908 foi uma das primeiras tentativas de controlo de sistema imunológico através de 
irradiação, e nos anos 40 apareceu a sulfassalazina e seguido nos anos 50, os corticosteroides. E só 
para vos dar um exemplo de evolução de tratamento das doenças imunológicas, em 1942 foi 
reportada como primeiro ensaio de Nanna Svartz, que utilizava a sulfassalazina, seguida em 1954 o 
primeiro estudo prospectivo randomizado controlado foi usado na colite ulcerosa, foi um senhor 
chamada Truelove e Witts, e aplicou corticosteroides na terapêutica de colite ulcerosa. Em 1974, 
só para perceber a evolução de imunologia e da farmacologia do sistema imunológico, em 74 
apareceu a azatioprina, que é um fármaco que se liberta em 6mercaptopurina, e que foi eficaz na 
controlo de doentes cortico(??) na doença inflamatório intestinal. E em 1994 foi utilizada pela 
primeira vez, porque já antes tinha sido utilizado no transplante, a ciclosporina, que é um inibidor 
da calcineurina e é um fármaco muito importante, e é muito importante no transplante. Só em 2005 
é que apareceu o anticorpo monoclonal anti-TNF quimérico, que é o infliximab, e portanto vejam a 
evolução da farmacologia utilizando a colite ulcerosa como exemplo e de facto esta evolução foi 
extraordinária. 
Vamos começar a falar de fármacos e temos de falar de fármacos para perceber os alvos 
imunológicos, e vamos passar de uma farmacologia não dirigida para uma farmacologia dirigida. 
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Sulfassalazina: a sulfassalazina foi de facto 
descoberta pelo Svartz nos anos 40 e depois 
descobrimos que é a união de duas moléculas, uma 
chamada ácido 5-aminossalicilico (messalazina) 
(5-ASA) e a sulfapiridina ligados por uma ligação 
covalente. E esta ligação, vejam aqui a estrutura, 
portanto a sulfassalazina é a acido 5-
aminossalicilico e a sulfapiridina, por ação das 
bactérias do cólon há uma azo-redução. E isto que 
vos disse é importante, porque quem não tem cólon, 
os comprimidos saem inteiros, e por exemplo se der 
a sulfassalazina a um doente que tem uma 
ileostomia, o que vão ter como resultado é que o 
comprimido sai inteiro e não é eficaz porque são 
fundamentais as bactérias do cólon para libertatem o ácido 5-aminossalicilico da sulfassalazina e 
depois descobriu-se que o 5-ASA era muito interessante e que atuava como anti-inflamatório de 
ação tópica intestinal. A sulfapiridina foi depois (…). Usada na doença inflamatória intestinal e na 
artitre (…) que a sulfapiridina, ao contrário do 5-ASA, é muito lipofílica e vai elevar as suas 
concentrações no local da inflamação e vai ter uma ação anti-inflamatória nas articulações. É eficaz 
na artrite de término e não é eficaz na artrite inicial, por exemplo não é um fármaco eficaz no 
tratamento de pelveespondilite anquilosante ou na sacroileíte. (Notas sobre a importância deste 
fármaco e de toda a farmacologia imunomodeladora que veio revolucionar o tratamento destas 
condições). A sulfassalazina tem a capacidade de inibir a PGE2, IL2, …, portanto não é específica e 
como efeitos adversos pode-se acompanhar de febre, diarreia, exantema (não é tão raro quanto isso 
o aparecimento de exantema/rash devido a alergia, que pode ser de alguma gravidade), anemia 
hemolítica e pode também acompanhar-se de alguma toxicidade. Descobriu-seposteriormente que o 
olosalazina pela ação de uma acetilase das células epiteliais intestinais é convertido em 5-ASA que 
é mais lipofilico. Pretende-se que esteja em concentrações elevadas no local de ação, quanto menor 
a absorção melhor é o fármaco. Tem igualmente que ser ligado a moléculas de eudragil S no caso 
do asacol que permite que se liberte a um ph > 7 (atinge-se este ph no cólon) Assim num doente 
com doença de Crohn em jejum estar-se-ia a colocar o fármaco no local errado, para isso teríamos 
que utilizar os microgrânulos de etilcelulose. A imagem destes microgrânulos consiste num regador 
com imensos buracos que se enche de água e que à medida se transporta, vai caindo. Isto acontece e 
permite a libertação do fármaco ativo no jejum no ilio p.ex. eudragil L com ph>6 que se atinge no 
ileón médio. 
 
E temos aqui imagens de cintigrafia com o fármaco ???, libertando o fármaco no colon. 
Portanto Sulfassalazina Anos 40. Seguem-se os Corticosteróides que se liga ao recetor dos 
corticosteroides e vai ao núcleo e que tem efeitos imediatos, intermédios e tardios e isto já foi alvo 
da aula anterior. Então os corticoesteroides terminam/diminuem(?) o INF, o TNF e IL-2 e têm 
efeitos secundários associados a cataratas, osteoporose, diabetes, acne, miopatia (é importante) e 
alterações metabólicas importantes como a retenção sódio e água. Segue-se a Azatioprina. É um 
antimetabolito da purina, que inibe a proliferação e migração de linfócitos. Tem uma boa absorção 
oral. A Azatioprina é libertada em 6-mercaptopurina depois convertida em nucleótidos 6-tiogunina 
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e vai atuar Rac1, induzindo a apoptose dos linfócitos. O alvo terapêutica da tiogunina é superior a 
230 e pode conduzir a leucopenia e hepatotoxicidade. Porquê? Porque a azatioprina é transformada 
numa via não enzimática. Repito, por via não enzimática em 6-mercaptopurina. E a 6-
mercaptopurina depois é convertida em 6-tiogunina por ação da hipoxantina 
fosforribosiltransferase. E a 6-mercaptopurina poderá dar origem a produtos metilados na 6-MMP, 
por ação da tiopurina metiltransferase. E é a tiopurina metiltransferase que está sujeita a alterações 
genéticas, que condiciona uma baixa atividade enzimática e desviam a azatioprina toda para 6-
tioguanina e pode induzir leucopenia gravíssima em doentes homozigóticos (probabilidade de 
encontra-los é 0,1%). É possível fazer a fenotipagem e o doseamento da 6-tioguanina para 
compreender a metabolização da 6-mercaptopurina. 
A azatioprina é utilizada largamente no Transplante. O sucesso do transplante não é só 
cirúrgico. É médico. É necessário obtermos uma imunossupressão eficaz e temos que ser eficientes. 
E, de facto, pode provocar pancreatite, leucopenia (com alguma frequência) , trombocitopenia e 
pancreatite. E se derem Azatioprina a um doente que fez uma pancreatite e insistem no fármaco isso 
tem um efeito potenciador (fazem uma pancreatite gravíssima). No contexto de pancreatite é 
proibido dar este fármaco, pode dar toxicidade hepática (5-10%), náuseas, gastralgias e aumenta o 
risco de linfomas não Hodking. Como pode dar leucopenias com alguma frequência, precisa de 
monitorização clínica apertada dos leucócitos. 
Vamos agora falar dos inibidores da calcineurina: a Ciclosporina e o Tacrolimos. Os 
Inibidores da desidrogénase da inosina: o micofenolato de mofetil e os Inibidores da proteína 
cínase do ciclo celular, o Sirolimus. Estamos a falar de fármacos muito utilizados na 
transplantação. A ciclosporina é usada na psoríase, na colite ulcerosa e na …muscular. Temos aqui 
a ciclosporina que se liga à calcineurina e que depois pelo fator de transcrição do receptor nuclear 
de calcineurina que está fosforilado e que para ser activo tem de ser desfosforilado e esta é a função 
da calcineurina que está ligada à ciclosporina. A ciclosporina impede esta desfosforilação. É um 
fármaco muito eficaz na inibição da produção de interleucina 2. É lipofilica e muito hidrofóbica, má 
absorção oral, biodisponibilidade na ordem dos 50%, necessita de doseamento e tem uma 
metabolização hepática pela CYP3A. Qual é o problema da ciclosporina? É a toxicidade, 
nomeadamente hepática, renal, dá tremores, hiperplasia gengival, HTA e tem muitas interacções 
medicamentosas com Verapamil, nicardipina, fluconazole, eritromicina, Rifampicina, fenobarbital, 
ticlopidina. Outro fármaco é o Tacrolimus, que é absorvido por via oral ou endovenosa 
(habitualmente dá-se via oral) (a ciclosporina na fase aguda dá-se por via EV e depois por via oral) 
com necessidade obrigatória de doseamento dos níveis séricos do tacrolimus e tem metobolização 
pela CYP3A4. Pode associar-se a tremores, HTA e diabetes e não afecta… Em relação ao 
Sirolimus, este é um inibidor da proliferação celular e também é um imunomodelador na produção 
da IL2. Necessita de doseamentos séricos como a ciclosporina e tem metabolização hepática. 
Também pode dar Dislipidemia, anemia, leucopenia ou trombocitopenia. 
O Everolimus é semelhante ao Sirolimus e dá anemia, leucopenia ou trombocitopenia, 
embora tenha semi-vida mais curta. Micofenolato de mofetil é um inibidor reversível da 
desidrogenese da inosina monofosfato, inibe proliferação, formação de anticorpos, adesão e 
migração dos linfócitos, é usado na transplantação embora aumento o risco de infecção por 
citomegalovirus (mas atenção qualquer um destes fármacos aumenta o risco de infecção- por ex 
corticoesteroides aumentam o risco de infecção, azitioprina+corticoesteroides também, azitioprina 
aumenta o risco de infecção virica, a ciclosporina aumenta o risco de pneumonia por pneumocystis 
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carinii e portanto todos estes fármacos condicionam o aumento de risco de infecção). É pouco usado 
na Doença inflamatória instestinal mas bastante usado no transplante. 
O Metrotexato inibe a Dihidrofolato redutase, portanto altera a síntese de ADN, é absorvido 
por via oral (mas baixa absorção por via oral) enquanto em doses superiores a 15 mg é preferível 
usá-lo por via SC ou IM porque tem melhor biodisponibilidade. O Metrotexato pode dar hepatite, 
toxicidade hepática com fibrose, leucopenia, trombocitopenia e Pneumoníte intersticial. Depois 
temos o FTY720 que Agonista do receptor S1P e é um fármaco que mantém os linfócitos nos 
tecidos. 
E agora meus caros amigos depois deste “capítulo” da farmacologia clássica dos 
imunomodeladores vou-vos falar a seguir da chamada terapêutica imunológica. São conhecidos 
alvos farmacológicos e há construção de anticorpos monoclonais para esses alvos. 
Posso-vos falar do TNF, da interleucina 12, da interleucina 23, posso-vos falar de 
anticorpos, anticorpos anti-interleucina 6, anticorpos anti-interleucina 17 e portanto tamos a falar de 
uma imunofarmacologia extremamente cara, mas muito eficaz. Eficaz porque em algumas áreas 
terapêuticas foi a única farmacologia que demonstrou que altera o “outcome” da doença, altera o 
número de recidivas. São fármacos que atuam em doentes corticoresistentes que não tinham solução 
antes do seu aparecimento e portanto tamos a falar de uma nova farmacologia, uma farmacologia 
dirigida para o “alvo”. 
Então esta coisa dos anticorpos monoclonais, a sociedade europeia que rege os 
medicamentos tem regras claras para definir o que é esta nomenclatura e chama quimérico a um 
anticorpo que tem uma estrutura variável de origem murina e um segmento Fc da imunoglobulina 
que é humano. É o caso do Infliximab. O “xi” quer dizer que é quimérico, neste caso que é 75% de 
origem humana e 25% de origem murina. 
Há os humanizados e os humanos. Certolizumab é um anticorpo humanizado anti TNF, o 
Adalimumab é humano anti TNF e não são mais eficazes que os quiméricos na manutenção da 
doença. 
 Depois há os humanizados que têm partes variáveisda região hipervariável da molécula de 
origem murina e depois os humanos, que são o estudo humano. E de facto passou-se de anticorpos 
murinos para quiméricos para humanizados e para humanos ao longo do tempo. E portanto têm aqui 
a nomenclatura. Infliximab, que é quimérico; Adalimumab que é humano; Certolizumab que é 
humanizado. 
O que é que é diferente aqui nisto tudo… Terminam todos em mab: Infliximab, 
Adalimumab, Omalizumab - que é anticorpo anti IgE, usado na asma. 
Este “L” que está aqui, o “L” tem a ver com a doença em que é utilizado, neste caso em 
doenças do foro imunológico (reparem que estes todos têm este L, logo são utilizados em doenças 
de foro imunológico). Por exemplo, há estudos de “mab” que se utiliza em quimioterapia. 
E portanto é um fármaco que foi originalmente discutido para ser eficaz nalgumas doenças. 
E estas parecem de foro imunológico. Mas às vezes um fármaco é construído para um sentido e 
depois descobre-se que é mais eficaz para outro, noutra área terapêutica e mantem o mesmo nome. 
Portanto nem sempre isto tudo é mantido ao longo do tempo. 
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Depois o “xi” quer dizer que é quimérico, o “mu” quer dizer que é humano, o “zu” quer 
dizer que é humanizado. E o início do fármaco é livre, só as primeiras 3 ou 4 letras é que são livres, 
as restantes têm que ter alguma lógica de construção do Fab. E têm aqui o etanercept que é uma 
proteína de fusão que tem um segmento Fc IgG1 e depois um recetor do TNF, bloqueando o TNF. 
Este é o conceito da proteína de fusão. Depois há o conceito de monoclonal, isto é tem a 
imunoglobulina toda, tem o segmento Fc, as partes variáveis e invariáveis do FAB. Depois temos o 
certolizumab tem o segmento FAB do TNF-alpha, sendo que vai bloquear diretamente o antigénio 
TNF que se liga a uma molécula (não se percebe o nome) que permite que esteja mais tempo em 
circulação. A parte FAB permite abraçar a molécula, enquanto as parte Fc são importantes para a 
activação. Adicionalmente temos o Visilizumab que é um anti-CD3 e o basiliximab que é um anti-
CD25 que se utiliza nos linfomas. O Adalizumab igualmente para o TNF, o fonotlizumab para o 
IFN gama, o alicaforsen que é um anti- ICAM1 que é uma molécula de lesão molecular, o 
natalizumab que é um alfa 4 e depois ainda o MLN02 que agora se chama Vedolizumab contra a 
molécula alfa4beta7. Portanto é esta a estrutura, um FAB,um Fc, um recetor e vamos bloquear o 
que queremos. 
 
Esta imagem demonstra o mecanismo de construção da molécula; no segmento Fc têm 
proteínas glicosiladas, tendo grande importância para a imunogenicidade do fármaco e alterações na 
glicosilação são dramáticas. Isto pode levar a uma perda de eficácia, ou seja ao aparecimento de 
anticorpos contra o nosso anticorpo. Hoje em dia temos técnicas para controlar esse aspeto. O 
vedolizumab utiliza-se na doença de Crohn (por ampola 4000euros). Este segmento tem a 
capacidade de ligar ao antigénio, e não pensem que a imunoglobulina é fixa; ela consegue ir buscar 
o antigénio. Ela tem igualmente uma avidez para o antigénio e quanto maior a avidez, maior será a 
sua eficácia. 
Os anticorpos anti-CD3 (visiluzimab e muronomab), embora destruam os LT e que levem 
à uma libertação de citocinas (síndrome de libertação de citocinas) podendo causar um choque, é 
utilizado no transplante. 
O daclizumab é um anticorpo Ig1 humanizado e o Basiliximab – Anticorpo 
murino/humano, são anti-CD25 e são utilizados no transplante. 
O alemtuzumab, um anti CD52, utilza-se na leucemia linfócitica crónica e no transplante. 
O efalizumab foi retirado por aparecimento de leucoencefalopatia, que no seu caso se 
ligaria ao ICAM1. 
 
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Anticorpos anti-TNF 
Os mais utilizados: Infliximab, Adalimumab, Etanercept, Onercept e o novo golimumab 
dado por via subcutânea. São anticorpos muito eficazes. 
Golimumab: novo anti-TNF administrado por via subcutânea. 
Infliximab: anticorpo 75% 
Adalimumab: IgG1 anti-TNF 
Etanercept: tem como alvo o recetor P75 do TNF 
Onercept: tem como alvo o recetor P55 do TNF. O TNF tem dois recetores, portanto é 
possível bloqueá-lo destas duas formas (P75 e P55). 
Onde se utilizam estes anticorpos? Nestas seguintes doenças: 
Síndrome de Behçet, doença inflamatória intestinal, uveítes, artrite reumatóide, psoríase, 
sacroileíte. Todas estas são indicações possíveis para a utilização dos anti-TNFs. 
No entanto, estes têm como toxicidade o aparecimento de tuberculose. Isto acontece porque 
o TNF é extraordinariamente importante para o combate ao Mycobacterium, portanto, ao bloquear o 
TNF, vamos aumentar a incidência de tuberculose. Não se podem administrar estes fármacos sem se 
fazer o teste de rastreio para a tuberculose lantente: teste da tubercolina. Se for positivo, o doente 
deve usar isoniazida durante 9 meses para profilaxia. Os anticorpos não podem ser administrado no 
1º mês do tratamento com isoniazida. 
Na terapêutica da tuberculose latente só usa 1 fármaco (isoniazida ou rifampicina), com 70-
80% de eficácia. 
Mais alguns anticorpos desta classe: 
Rituzimab: IgG1 (Fc humano) anti-CD 20, para tratamento do linfoma B, ativando o 
complemento e apoptose. 
Fontolizumab: Anticorpos anti-IFN; Utilizado na Doença de Crohn. 
Um novo conceito: Vedolizumab é um anticorpo anti-alfa4beta7. 
O Natalizumab é um anticorpo anti alfa4, utilizado no tratamento da esclerose múltipla. Um 
problema associado ao uso deste fármaco foi a reativação do vírus JC que provocou 
leucoencefalopatia nos doentes. 
Então, este novo fármaco é melhor que o natalizumab e com menos efeitos adversos: não 
tem risco da leucoencefalopatia porque ele não atravessa a BHE, e não há beta 7 no cérebro (Beta 7 
está presente no tudo digestivo). Não há nenhum caso de leucoencefalopatia no tratamento com 
Vedolizumab. 
Importante lembrar que se deve sempre, antes de iniciar a terapêutica, fazer-se o rastreio da 
tuberculose. Num artigo do ano passado do jcc, 30 casos de TB mesmo após rastreio de tuberculose 
por (...) marcar com um anticorpo porque tratamos, reiniciamos o fármaco (seletividade e 
eficácia...) (...) tratamos para a TB e passados dois meses da terapêutica anti-tuberculoestática 
iniciamos um tnf (...). E portanto a imunofarmacologia, pudesse a regra de ? (...) é claramente uma 
área de franco progresso. 
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(Perguntas e respostas imperceptíveis relativamente à eficácia na esclerose múltipla? com 
resposta negativa porque não atravessa a BHE e outra pergunta para colite ulcerosa?). 
(Fármaco?) Um ... que bloqueia o componente ... sensitivo? 
Cada vez mais a farmacologia vai ser dirigida ao tipo molecular. 
(Pergunta sobre esquema da azatioprina, 6-MP,…? Imperceptível. R: ... Induz leucopenia ... 
e transformado em 6-MP.... Nem se tiver uma grande atividade de ... não tem muito risco de 
leucopenia mas tem risco de hepatotoxicidade porque o... é hepatotoxico. 
(Outra pergunta e resposta imperceptível sobre xantinoxidase? (...) não deve monitorizar o 
alopurinol e os inibidores da xantinoxidase? com doentes que tomam 6-Mercaptopurina ou 
azatioprina que há um risco de toxicidade hematológico).