IMUNOLOGIA BÁSICA - REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE

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IMUNOLOGIA BÁSICA
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE 
Quando um organismo tem contato com um antígeno externo pode acontecer a imunidade inata e a imunidade adaptativa, sendo que para cada uma delas, pode haver uma resposta humoral ou uma resposta celular. Pode também, não acontecer nada, ou seja, a estimulação pelo antígeno gerar uma resposta, mas sem gerar células efetoras nem humorais e nem celulares. Esse caso aconteceria caso houvesse a chamada tolerância, na qual vai haver a formação de uma resposta especifica, mas haverá predominância das respostas inibitórias. Pode também não haver resposta no caso do individuo ser inerte.
Além desses casos citados, outras coisas podem acontecer. Há um tempo, um pesquisador estava trabalhando com um cachorro em busca de uma profilaxia contra as toxicidades da anêmona; ele estava estudando a resposta do cachorro às toxicidades da anêmona. Nessa época, os imunologistas acreditavam que a vacinação era a resposta para tudo, então, este pesquisador deu várias doses da toxina da anêmona, só que ele imaginava que depois dessa “imunização”, quando ele desse ao cachorro uma dose do antígeno real da anêmona ele não morreria, mas para a surpresa dele, o cachorro morreu rapidamente. Ele percebeu que na verdade o cachorro não tinha morrido em função da toxicidade da anêmona, pois os sintomas eram completamente diferentes. O cachorro havia morrido em 5-10 minutos e por asfixia. Além disso, ele observou que o pulmão do cachorro estava cheio de ar, o que tornava o caso ainda mais curioso já que o cachorro tinha morrido de asfixia. Então o pesquisador viu que ele não tinha conseguido uma profilaxia, ele tinha conseguido uma anafilaxia, que era uma contra-proteção. Então esse estado foi chamado de hipersensibilidade, ou seja, é uma situação em que o sistema imune faz mal ao próprio organismo, causando lesão.
Os mecanismos de hipersensibilidade são muito parecidos com aqueles que são utilizados na imunidade anti-infecciosa da imunidade adaptativa, o problema é que o organismo erra o alvo, de forma que ele causa mais estrago do benefício. Então o mesmo mecanismo que era para ser voltado para um patógeno, por exemplo, é voltado para o corpo. Um bom exemplo disso é a esquistossomose, na qual a reação que nós temos, que é o granuloma (a resposta imune ao ovo do xistosoma) é muito pior do que a esfoliação que é feita pelo verme. Se esses vermes ficassem vivendo dentro do intestino como outros vermes, o estrago ao organismo não seria tão grande quanto uma lesão causada pelo granuloma em torno do ovo do verme.
Então, uma reação de hipersensibilidade é caracterizada assim: É uma resposta imune que faz mal para o organismo, causando dano.
Outros imunologistas começaram a pesquisar situações diferentes em que a resposta imune pudesse ser prejudicial. Dois pesquisadores fizeram todo o levantamento de todos os processos que eles viram que podiam causar lesão e que eram causados pelo sistema imune e caracterizaram os estados de hipersensibilidade em quatro tipos, sendo que eles caracterizaram cada situação de acordo com o tipo de lesão causada ao organismo pelo sistema imune.
Tipo 1: Anafilaxia = Liberação do conteúdo dos grânulos dos mastócitos, que é a liberação de aminas vasoativas (o que matou o cachorro do primeiro experimento). 
Tipo 2: Citotoxica: Hipersensibilidade causada por anticorpos e células ou anticorpos e complemento lesando células alvo do organismo. = Anticorpo + célula, ou seja, ADCC (citotoxidade celular dependente de anticorpos) ou ativação do sistema complemento + anticorpo.
Tipo 3: Hipersensibilidade causada por complexos antígeno anticorpo (imunocomplexos) = Complexos antígeno anticorpo ativando o complemento e atraindo células.
Tipo 4: Hipersensibilidade celular/Hipersensibilidade tardia ou retardada, pois ela demora muito mais tempo para começar. = Ao contrario dos três primeiros, não tem anticorpos. Somente imunidade celular: Linfócitos T, macrófagos, células NK.
Esses quatro tipos de hipersensibilidade resumem os principais mecanismos imunológicos de lesão de tecidos. E eles se aplicam a varias situações, são eles que vão mediar, por exemplo, as doenças autoimunes. Esses mecanismos são os mesmos que estão voltados para a rejeição de transplantes, de tumores e para a morte de patógenos. Eles causam danos ao organismo levando então a estados de hipersensibilidade.
Reação do tipo I: Hipersensibilidade anafilática 
É uma reação mediada por anticorpos, no caso da classe IgE, o único anticorpo que causa reação anafilática humana. É uma reação dependente de Th2, pois “quem” muda o isotipo do anticorpo para fazer IgE é a célula Th2 através da IL-4. 
É uma situação em que anticorpos IgE ligados à membrana do mastócito ou do basófilo vão se ligar ao antígeno, levando a degranulação, ou seja, a liberação do conteúdo dos grânulos de mastócitos; esse conteúdo é composto principalmente por aminas vasoativas farmacologicamente ativas; essas aminas vasoativas vão promover, então, uma serie de efeitos como aumento da permeabilidade vascular, provocando edemas e contração de musculatura lisa.
Como isso acontece: Há uma célula T helper produzindo IL-4 (então, sabe-se que é uma célula CD4+ do tipo Th2), essa célula vai ativar a célula B que responde a um antígeno. (Quando um antígeno leva a uma reação anafilática, ele é chamado de alergeno, pois é uma reação alérgica) Então, nesse caso vai haver uma cooperação da célula T dando o segundo sinal para a célula B que já tem o primeiro sinal que é a ligação com o alergeno; essa cooperação é acompanhada pela liberação da IL-4, então essa célula B vai mudar o seu isotipo para fazer ao invés de IgM, IgE. O anticorpo IgE, é um anticorpo que tem vida curta no plasma, mas quando ele se liga a membrana de mastócitos e basófilos, ele dura muito mais tempo.
Então há o primeiro contato com o antígeno, em que ele ativou a célula B, a célula T jogou na B a sua IL-4 e a célula B virou um plasmócito produtor de IgE. Além disso, há também a produção de células de memória. De forma que se cria a possibilidade de uma resposta secundária a esse antígeno quando houver um segundo contato com ele. A reação anafilática não acontece na primeira vez em que a pessoa reage com o antígeno, ela acontece no segundo contato, pois os anticorpos já vão estar prontos localizados nas membranas dos mastócitos e/ou basófilos. 
Em um segundo contato, os antígenos vão encontrar os anticorpos prontos ligados a membrana do basófilo e do mastócito e isso vai levar a uma degranulação. Essa degranulação libera várias substancias, as quais vão ter efeitos diferentes nos tecidos onde elas forem liberadas, como por exemplo contração espasmática de musculatura lisa, então, se isso acontecer, por exemplo, nos bronquíolos, o ar vai entrar, mas não haverá a capacidade de expulsá-lo, pois a inspiração é passiva, mas a expiração é ativa, de forma que, para expirar é preciso contrair e isso não acontece. Essas substancias também têm efeito sobre os vasos, aumentando a permeabilidade destes, de forma que há saída de liquido, levando à formação de edemas. 	Haverá também um estimulo para a produção de muco.
Quando ocorre então a segunda exposição ao antígeno, este vai encontrar anticorpos IgE ligados às membranas de mastócitos e basófilos com o auxilio de receptores para FC de IgE, os quais possuem vários tipos. (checar o nome do receptor) Nesse caso, o receptor vai ser do tipo I, o qual é de alta afinidade com o anticorpo IgE. 
Cada receptor vai se ligar à um IgE e com isso podemos falar que as células (mastócito, ou basófilo) estão sensibilizadas, pois elas estão com as IgE ligadas pelos FCs e com o FAB(sitio combinatório do anticorpo) exposto. O antígeno vai ser capaz de se combinar com aquela IgE ligada na membrana do mastócito/basófilo, só que este antígeno vai se ligar a duas IgEs, ao mesmo tempo, quando ele faz isso ele aproxima as duas IgEs, ou seja, ele realiza um entrecruzamento das IgES. (Obs: se o antígeno for um hapteno, ou seja, uma molécula pequena que nãopode ser reconhecida se não estiver ligada a uma proteína maior, não ocorrerá a degranulação, pois o antígeno não vai conseguir se ligar a dois IgEs ao mesmo tempo, causando assim o entrecruzamento. Portanto, para que essa reação ocorra é preciso de um alergeno multivalente, ou pelo menos, bivalente, ou seja, com dois epitopos para se ligar em duas moléculas de IgE separadas) Essa aproximação causa uma deformação do anticorpo que é transmitida para o receptor, de forma que estes também se aproximam. 
A aproximação dos receptores ativa uma adenilase ciclase de membrana, esta vai clivar um ATP gerando AMP cíclico. Haverá então uma serie de reações que vão levar à ativação de uma quinase que vai gerar a mobilização do cálcio do reticulo endoplasmático para o citoplasma da célula. 
Aumentando o cálcio no citosol, além de outros processos, haverá a mobilização do citoesqueleto, pois o aumento da concentração de cálcio provoca a polimerização dos microtubulos e dos microfilamentos do citoesqueleto celular, estes vão puxar os grânulos, que estão cheios de substancias vasoativas, sendo uma delas a histamina, para perto da membrana aonde eles vão se fundir, liberando assim o seu conteúdo, sem lisar a célula, de forma que ela depois pode sintetizar tudo novamente. 
Esse processo ocorre muito rapidamente, pois o conteúdo dos grânulos está pronto, de forma que a única coisa que a célula tem que fazer é jogar esse conteúdo para fora. Isso acontece tão rápido que o cachorro do primeiro experimento morreu em 5-10 minutos. Um choque anafilático pode começar a acontecer antes de a pessoa tirar a seringa que está injetando o antígeno.
Alem desse processo que libera o conteúdo dos grânulos, começam reações que geram outros produtos, mas esses vão demorar mais, pois eles ainda tem que ser sintetizados. Haverá também a ativação da fosfolipase C, o que vai levar a degradação do ácido aracdomico, o que vai gerar a produção de dois tipos de mediadores: os leucotrienos e as prostaglandinas, que são importantes mediadores de reação inflamatória, mas que demoram um pouco mais para serem liberados do que a histamina, pois esta já estava pronta e para eles começarem a ser produzidos é preciso primeiro quebrar o ácido aracdomico. Então essas substancias vão começar a agir em uma segunda fase do choque anafilático e o efeito deles é muito mais demorado.
Outro mediador também é formado, mas esse a partir da degranulação, é gerado no plasma, não dentro da célula. Esse mediador é a bradicinina. Então, o conteúdo dos grânulos contém moléculas, além das substancias vasoativas, que vão ativar a via das calicrainas cininas, gerando então a bradicinina, que também vai começar mais tarde e terá um efeito que vai durar mais tempo que o da histamina.
Então no inicio da reação age quem já está pronto no grânulo, que é nos seres humanos, basicamente, a histamina e nos cachorros, por exemplo, é a serotonina. Durante a liberação dos grânulos a célula já está produzindo leucotrienos e prostaglandinas e no plasma a bradicinina também está sendo produzida.
Então, três caminhos vão levar a mesma a mesma direção:
Aminas vasoativas presas no granulo
Produção de bradicinina no plasma
Formação de leucotrienos e prostaglandinas na célula
Tudo isso vai ter os mesmos efeitos, basicamente, que são: aumento da permeabilidade vascular, contração da musculatura lisa, edemas e hipotensão.
	Essa reação pode ser localizada, pode acontecer, por exemplo, na pele se a pessoa for picada por um pernilongo e essa pessoa tiver alergia à picada, ou seja, se ela já tiver o anticorpo IgE, isso vai gerar uma “pápula”, vai coçar muito, em função da liberação das aminas vasoativas, dando assim um edema localizado.
	Essa reação pode ter também um alvo de abrangência maior, como por exemplo, a rinite alérgica, portanto, toda vez que a pessoa espirra, é em função da liberação de histamina e etc. 
Algumas reações são órgão especificas. Por exemplo, quem não tem reação nas vias superiores, pode ter nas vias respiratórias mais profundas. Nesse caso, o individuo é asmático. Além disso, pode ser que essas substancias não sejam liberadas todos os dias, de forma que tem que dia que o individuo acorda com o nariz ruim, no outro dia o nariz está bom. Mas se um individuo que é alérgico a penicilina for exposto a ela por uma segunda vez, ele terá um choque anafilático que pode levá-lo a óbito.
	Outro grupo de moléculas produzidas são as citocinas. 
Essa reação pode ir desde uma reação bem localizada até uma lesão sistêmica que pode levar a morte. 
	Há outras coisas que podem acontecer com o choque anafilático. Depois da degranulação, são produzidas substancias como: 
Fator agregador de plaquetas, chamado PAF, que vai induzir as plaquetas a formarem microtrombos que levam a um bloqueio da coagulação vascular. 
Citocinas como IL-4, IL-5 são também produzidas e agem amplificando a mudança de isotipo para a produção de IgE. 
O fator promotor da quimiotaxia de eosinófilos, que vai atrair e ativar os eosinófilos, de forma que estes também vão liberar o conteúdo dos seus grânulos, que contem a histaminase. Então, de um lado a célula vai liberar a histamina e do outro lado o eosinófilo vai liberar a histaminase que degrada a histamina rapidamente, controlando assim a reação. Por isso que o efeito das histaminas acaba rápido, pois os eosinófilos começam a lançar no plasma a histamina. 
Há a produção também, do fator de quimiotaxia de neutrófilos, de forma que há uma reação inflamatória. Então, há um recrutamento de células inflamatórias.
Quando todas essas reações acontecem nos bronquíolos, o primeiro momento é o da vasodilatação e produção de edema, o que provoca uma dificuldade respiratória, pois as trocas gasosas ficam comprometidas e as paredes ficam cheias de liquido. Além disso, esse processo leva a produção de muco. Com o passar do tempo, esse processo vai se cronificando, havendo um espessamento da membrana basal do bronquíolo, esse epitélio vai sendo lesado continuamente e começa a reagir proliferando, tornando assim a passagem de ar cada vez mais difícil. Como acumula muito muco e como mata muita célula, é formado um meio ótimo para a formação de uma infecção secundaria. É ai que aparece a bronquite asmática, pois a asma em si não envolve infecção, mas como fica cheio de muco acumulado, é formado um meio ótimo para bactérias. Então vai haver uma inflamação respiratória crônica, na qual as etapas vão ser:
A liberação de histamina, prostaglandina, leucotrienos, o que vai levar a vasodilatação e a produção de muco e bronquioespasmo;
Na segunda etapa, mais tarde, vai haver a liberação de citocinas que vão levar a atração de células que vão formar o infiltrado inflamatório, que com o tempo vai levar a lesão do epitélio. 
Outro exemplo dessa reação é a hipersensibilidade à penicilina, que é uma substancia usada de maneira incorreta, pois as pessoas usavam de maneira indiscriminada. A penicilina possui um anel beta lactâmico que causa a sensibilização das pessoas e ela pode causar reações de hipersensibilidade dos tipo I, II, III e IV. Quando a penicilina entra no corpo, ela é muito reativa e se degrada rapidamente, levando a formação de dois tipos de determinantes antigênicos (haptenos):
Determinante antigênico principal, que é responsável pelas reações tardias;
Determinante antigênico secundário, que é o responsável por reações imediatas; 
Esses haptenos da penicilina participam das reações de hipersensibilidade, pois eles são muito reativos e se ligam a varias proteínas do nosso organismo, de forma que quando um se liga, vários outros também se ligam, de maneira que fica parecido com um antígeno multivalente, assim, o fato de ele ser inicialmente uma molécula pequena não interfere no produto final das reações. Para aplicar a penicilina é preciso fazer um teste primeiro para ver se a pessoa é alérgica a penicilina. É um teste alérgico.
Reação do tipo II: Reação citotóxica. 
Foram descritas originariamente como reações que levavam a lise de células alvo doorganismo através de ativação do sistema complemento ou através de citotoxicidade liberada por células. Nesses dois casos, há participação de anticorpos. Os anticorpos IgG podem fazer os dois casos, ou seja, podem mediar citotoxicidade (ADCC) e podem ativar o complemento pela via clássica. O IgM também pode ativar o complemento pela via clássica, mas não pode mediar citotoxicidade, por que na membrana de macrófagos e células NK, há apenas receptores FC para IgG. Essas reações vão ter sintomas diferentes dependendo de quem é a célula alvo envolvida nesse processo. O exemplo mais comum utilizado de reações do tipo II é a reação transfusional, tanto por antígenos do grupo ABO como por antígenos do grupo Rh, todas duas são mediadas pelo mecanismo chamado “tipo II”.
Sistema ABO:
Tipo sanguíneo A – tem antígeno do tipo A na hemácia – no plasma: anticorpo do tipo B
Tipo sanguíneo B – tem antígeno B na hemácia – no plasma: anticorpo do tipo A
Tipo sanguíneo AB – tem antígenos A e B nas hemácias – não tem anticorpos no plasma contra A e B.
Tipo sanguíneo O – Não tem antígenos A e B nas hemácias – tem anticorpos do tipo A e B no plasma.
	
	Antígeno (na hemácia)
	Anticorpo (no plasma)
	Grupo A
	A
	Anti-B
	Grupo B
	B
	Anti-A
	Grupo AB
	A e B
	X
	Grupo O
	X
	Anti-A e Anti-B
Não é necessário que um indivíduo do grupo A tenha que ser previamente sensibilizado, ou seja, tenha que ter tido contato com o antígeno B, para que ele possua anticorpos anti B no plasma. Isso acontece, pois os antígenos A e B são glicoproteínas extremamente difundidas na natureza. Várias bactérias da nossa flora têm esses antígenos. Então, quando a gente tem contato com esses antígenos bacterianos, nós estamos nos sensibilizando com antígenos semelhantes aos antígenos do grupo sanguíneo. Quando indivíduos com antígeno A, encontram bactérias com antígeno A, ele não vai produzir anticorpo, pois ele é tolerante a ele mesmo, mas quando esse mesmo individuo encontra com bactérias da nossa flora que possuem antígenos do tipo B, ele vai começar a produzir anticorpos contra esses antígenos. 
Esses anticorpos produzidos são normalmente da classe IgM, são chamados de anticorpos naturais. Estes já estão presentes naturalmente no plasma de todo mundo, de acordo com o grupo sanguíneo que a pessoa tiver. 
Esses antígenos – A e B – também se expressam no endotélio.
Antigamente se falava em doador universal e aceptor universal, os quais seriam, respectivamente, o grupo O e o grupo AB, porém esse conceito não é mais aceito. Exemplo explicativo: Uma pessoa do grupo B vai receber uma transfusão com um sangue O. O sangue O vai ter os dois anticorpos, mas sem nenhum antígeno, porém o aceptor, o sangue B, tem antígeno do tipo B. Quando os sangues se misturarem os anticorpos contra B do sangue O vão reagir com os antígenos B do sangue B.. Portanto, hoje em dia, transfusões de sangue só são realizadas entre grupos.
Sistema Rh:
A situação fica diferente, quando se considera outro sistema de classificação de grupos sanguíneos, que são os grupos Rh.
O sistema Rh envolve outro grupo de antígenos que não são polissacárides. É um grupo que têm pelo menos 16 antígenos importantes. Os mais significativos são o C, o D e o E. Quando falamos, antígeno Rh, nós estamos falando do antígeno do tipo D.
Se o individuo tem um tipo de Rh, um determinado fenótipo, essa pessoa só vai fazer anticorpo contra outro fenótipo se ela for estimulada, ou seja, se ela encontrar com esse outro fenótipo. É diferente do sistema ABO. Então quem é Rh- não tem anticorpo contra Rh naturalmente.
O sistema Rh leva à doença hemolítica do recém-nascido, ao contrário do sistema ABO, pois o anticorpo - IgG - do sistema RH atravessa a placenta, diferente do anticorpo do sistema ABO, que é do tipo IgM. Essa é a situação mais normal, apesar de não haver regras, ou seja, uma mãe pode começar a criar anticorpos do tipo IgM contra os antígenos do sistema ABO e isso também causar doença hemolítica na criança. 
No caso da doença hemolítica, a mãe vai ser Rh- e o filho vai ser RH+. Na primeira gravidez não vai acontecer nada, pois a mãe ainda não têm anticorpos contra Rh, pois ela ainda não foi sensibilizada. Durante o parto da primeira gravidez pode acontecer contato do sangue do bebe com o sangue da mãe, o que vai fazer com que a mãe passe a produzir o anticorpo contra Rh do tipo IgG, de forma que na segunda gravidez incompatível a mãe já vai ter anticorpos do tipo IgG contra o Rh. Esses anticorpos vão passar pela placenta e vão provocar indiretamente a hemólise (lise) das hemácias do feto, as quais possuem o antígeno Rh. A lise das hemácias vai ser feita por células ou pelo sistema complemento, pois o anticorpo sozinho não faz nada. Essa hemólise das hemácias só vai acontecer perto do nascimento, ou seja, no final da gravidez, pois quando o anticorpo liga na hemácia do feto ele vai ativar o sistema complemento do feto, o qual vai mediar a lise da hemácia. Como o amadurecimento do sistema imune vai acontecendo aos poucos e os componentes do sistema complemento só são produzidos no final da gravidez, eles só vão agir nas hemácias “marcadas” pelo anticorpo mais perto do parto.
Depois da primeira gravidez, o que se pode fazer para evitar a doença hemolítica do bebê é o tratamento da mãe com um anticorpo anti Rh pronto, geralmente produzido em homens. Esse anticorpo é chamado “Rogan” é uma imunoglobulina anti Rh. Ela vai se ligar às hemácias do feto que passaram para a circulação da mãe cobrindo-as totalmente. Estas hemácias vão ser então removidas rapidamente. Além disso, como se tem uma alta quantidade de anticorpos injetados, vai haver uma imunossupressão da produção de novos anticorpos. Com isso então, a mãe não fica sensibilizada, não faz células de memória e não tem uma doença hemolítica no recém-nascido na segunda gravidez que for incompatível. Nessa segunda gravidez incompatível a mãe tem que fazer tudo de novo se ela quiser engravidar novamente, pois é o começo de um novo “ciclo”.
Reação do tipo III: 
	São reações mediadas por complexos antígeno-anticorpo. Essas reações acontecem quando, por alguma razão, os imunocomplexos se depositam e isso acontece em locais de circulação lenta, ou então de grande pressão de filtração. Então, os alvos principais das reações do tipo III são as articulações, os glomérulos renais e a pele, principalmente. 
	No caso dessa reação, vai haver um anticorpo contra um antígeno que não tem nada a ver com o tecido em que ele se encontra. É um complexo antígeno-anticorpo que está circulando, só que quando ele passa em um local onde a circulação é lenta, se ele for um complexo grande, ele pode cair por ação da força da gravidade.
	Essas reações possuem dois tipos de desenvolvimentos:
Situação em que há uma grande quantidade de anticorpos em com uma pequena quntidade de antígenos. Esse caso é exemplificado pela seguinte situação: Um animal é hiperimunizado com um antígeno qualquer e depois de varias doses ele vai ter muitos anticorpos contra o antígeno. Uma área da pele desse animal vai ser depilada e naquele local vai ser injetada na uma quantidade do antígeno; depois de certo tempo (meia hora, mais ou menos) aquela área vai ter uma reação violenta, de forma que se for injetado numa veia da pata do animal um corante como, por exemplo, o azul de ivans, que é um corante que fica dentro da circulação, na área onde foi injetado o antígeno vai haver um extravasamento de corante e a região vai ficar azul, mostrando que está acontecendo um edema. Está acontecendo naquela área uma reação inflamatória, de forma que se for feito uma lamina histológica daquela pele, vai ser possível observar um infiltrado de células polimorfonucleares, então é uma reação inflamatória do tipo aguda. 
Quando ocorrer a situação de ter muitos anticorpos no sangue (excesso de anticorpos), a tendência do animal é formar complexos antígeno-anticorpo grandes. Esses complexos, quando estão em locais de circulação muito lenta, ficam sujeitos a força da gravidadee então eles caem e se precipitam no fundo do vaso, formando um precipitado. Se esses complexos forem formados por IgG ou IgM (sendo que é importante ressaltar que nesse precipitado há muito IgG, pois o animal foi previamente hipersensibilizado), mais o antígeno eles serão capazes de ativar o sistema complemento pela via clássica. Quando eles ativam o complemento, C3a, C4a e C5a vão atrair células polimorfonucleares (neutrófilos e eosinófilos). Então vai haver um infiltrado de células no vaso, o sistema complemento vai lesar o endotélio e as células polimorfonucleares vão jogar enzimas proteolíticas naquele local querendo fagocitar o complexo antígeno-anticorpo e acabam por lesar o endotélio; o resultado disso tudo vai ser chamado de “vasculite imunológica”.
Uma maneira de provar que essa reação precisa do sistema complemento é utilizar um fator presente no veneno de cobra, que é parecido com o C3b. Ele então desencadeia a ativação do complemento, porém ele tem uma diferença, ele não está sujeito a inativação pelos fatores I e H, então, ele não para, de forma que ele vai ativar o complemento que vai continuar até não terem mais componentes para serem usados. Com aproximadamente 1ml desse fator do veneno de cobra purificado, pode-se descomplementar um animal do tamanho de um boi. Então, se previamente o animal for tratado com esse fator, pode-se realizar um experimento chamado “reação de actis”, que vai induzir uma reação do tipo III, a qual não acontecerá em função da ausência do sistema complemento do animal testado.
Uma maneira de provar que essa reação precisa de células polimorfonucleares seria criar anticorpos anti-polimorfonucleares e injetá-los no animal do experimento, esse complexo antígeno-anticorpo ativaria o sistema complemento que lisaria a maioria dos polimorfonucleares do anel. De que forma que, a reação não aconteceria.
Situação em que há uma grande quantidade de antígenos bem contato com uma pequena quantidade de anticorpos:Durante a segunda guerra os fisiologistas descobriram que era possível salvar pessoas que tivessem uma perda sanguínea muito grande repondo o seu volume plasmático. Então, se uma pessoa perdesse muito sangue de uma só vez, ela entraria em choque e em seguida morreria, mas se o volume fosse reposto de alguma forma, eles ganhavam tempo para socorrer essa pessoa e realizar outros procedimentos para tentar salvá-la. Então, a morte pelo choque era impedida. Durante a segunda guerra, quando os soldados perdiam muito sangue, o seu volume sanguíneo era reposto com plasma de animais de porte grande, como cavalos e cabras, animais que possibilitam a retirada de uma grande quantidade de sangue, que depois seria separada em soro (parte do sangue sem leucócitos, hemácias e fatores de coagulação). Só que uma semana depois esses soldados começavam a ter problema renal, apresentando uma proteinúria seguida de hematúria e posteriormente a maioria morria por insuficiência renal. 
Em um experimento para tentar retratar o que acontecia no corpo dos soldados, foi injetada em coelhos a albumina bovina, o que simulava a proteína dos cavalos no sangue dos soldados. A albumina injetada é marcada com radioisótopo, de forma que fica possível acompanhar a concentração dessa proteína no plasma do animal com facilidade. No inicio do experimento, depois de injetar a albumina, uma amostra de sangue é retirada para ver a concentração de albumina no sangue do coelho. Depois de um tempo essa concentração de albumina cai e depois ela entra em uma queda muito lenta até um torno de uma semana-10 dias e depois disso ela cai abruptamente novamente. Explicação: A primeira fase, em que há uma queda rápida da albumina, nada mais é do que um espalhamento da proteína no organismo do coelho em compartimentos extravenosos e lentamente essa proteína começa ser catabolizada como qualquer outra proteína, de forma que ela entra na segunda fase, em que a concentração da albumina vai caindo lentamente. Em torno de 6 a 10 dias depois, o sistema imune do coelho já teve o seu período de latência e começou a produzir anticorpo contra a proteína bovina. Nesse caso, vai haver muito antígeno circulando e o anticorpo vai estar em pequenas quantidades. Então, para cada anticorpo que sai do plasmócito, vão haver várias moléculas de antígeno que vão se ligar nele, de forma que, ao invés de formar complexos grandes que se precipitam, há a formação de complexos pequenos que não precipitam. Esses complexos pequenos, em locais onde a circulação é lenta, são capazes de liberar as anafilatoxinas, que vão aumentar a permeabilidade vascular, o que leva o aumento da passagem de liquido para fora dos vasos, o que leva a formação de edemas; e vão atrair neutrófilos. Os complexos eram pequenos para precipitar, mas eles são muito grandes para atravessar por entre as células dos vasos, de forma que eles ficam retidos dentro dos vasos. E então se forma uma situação parecida com a do primeiro tipo de reação do tipo III. Os imuno-complexos não vão precipitar como no outro tipo, mas eles vão ficar depositados dentro dos vasos. Estando depositado, o imuno-complexo vai ativar o sistema complemento, o que vai atrair polimorfonucleares e a vasculite também vai ser estabelecida.
Obs: Todos os três primeiros tipos de reações de hipersensibilidade precisam de anticorpos. Sendo a do tipo 1: IgE, sem participação de complemento; a do tipo 2 e 3: IgG e IgM, com participação do sistema complemento.
	
	Anticorpo
	Complemento
	Reação do tipo I
	IgE
	Sem participação
	Reação do tipo II
	IgG e IgM
	Participa
	Reação do tipo III
	IgG e IgM
	Participa
Reação do tipo IV: Hipersensibilidade celular
É a única reação que não tem a participação de anticorpos, pois ela só depende da resposta imune celular. 
Células T CD4+ do tipo Th1 vão liberar citocinas e estas vão ativar macrófagos, células NK, linfócitos T CD8+ e vai haver então a lesão do tecido.
A resposta imune vai ser feita pelas células Thelper. A apresentação do antígeno vai ser realizada por uma célula dendrítica, por exemplo, o que vai levar a ativação da célula Thelper. Pode haver então, a formação das células da hipersensibilidade retardada ou celular. As células, que são normalmente do tipo Th1, podem ativar também células do tipo CD8+, depois de ativadas. Essas células vão então, ativar macrófagos que estão em repouso, esses macrófagos, depois de ativados, vão aumentar a produção de intermediários do metabolismo do oxigênio, aumentam o oxido nítrico, aumentam a capacidade fagocítica e com isso eles causam dano ao tecido vizinho.
A resposta é chamada de tardia ou retardada, pois quando o antígeno é injetado no antebraço, por exemplo, acontece depois de 24 a 72 horas, diferente da reação anafilática que acontece depois de 5 minutos.
Existem três tipos básicos de reações do tipo IV:
Reação do tipo tuberculina: O antígeno é injetado na pele e depois de 24 vai ser possível observar uma área de “enduração”, é como se fosse uma pápula dura, diferente da causada por picada de pernilongo. (A picada de carrapato dura quase 1 mês, enquanto que a picada de pernilongo aparece dentro de 5 minutos depois da picada, mas dentro de 20 minutos é reabsorvida). 
Como essa reação vai se caracterizar por um infiltrado de células, estas vão demorar para chegar ao local da injeção do antígeno e vão demorar para sair de lá, por isso que uma picada de carrapato, por exemplo, dura de 1 semana até 1 mês. O carrapato vai injetar anticoagulantes que vão levar a esse tipo de reação.
Essa reação depende da ativação de células CD8+, de macrófagos, de atração de células NK (vão ser ativadas por causa do interferon-gama que vai ser produzido pelos macrófagos), que são células mononucleares, diferente da reação do tipo III que envolve a atração de células polimorfonucleares.
Essa é uma reação que precisa de dois contatos. Primeiro a sensibilização pelo antígeno e posteriormente um segundo contato para que aconteça a reação.
Resposta/dermatite de contato: Reação que acontece quando o antígenoé persistente na pele. Isso é comum com toxinas de plantas e com tintas de tatuagens de renna, por exemplo.
Formação de granuloma: Situação em que o antígeno não pode ser eliminado, por exemplo, no caso da esquistossomose, na qual o ovo do xistosoma, que está dentro do fígado, não pode ser eliminado pelo sistema imune, pois não tem como uma célula do sistema imune fagocitar um ovo. Então vai ser gerada uma reação inflamatória que vai encapsular o antígeno, formando diversas camadas em torno deste, formando assim, o granuloma, que faz mais mal para o organismo do que a ação do verme do xistosoma em si.