Famacocinética Biotransformação

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Farmacocinética: Biotransformação - Adriano 28/11 
➼Concentração do fármaco no sangue em função do tempo: Gráfico
Tempo inicial: zero
Passar do tempo: Concentração do fármaco começa a aumentar, através do processo de absorção, quando 
tem absorção, temos uma fase ascendente no gráfico. Essa fase ascendente muda em relação às vias de 
adm. 
Parte descendente: ou o fármaco está sendo absorvido ou ele está sendo eliminado. 
Múltiplas doses: fármaco começa a ser administrado novamente e sua concentração começa a subir e cair 
sucessivamente, dependendo da administração. 
⇢CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA EFETIVA: Quando a concentração do formado atinge um mínimo 
necessário para que comece a produzir um efeito adequado. A partir dessa concentração, a quantidade de 
fármaco no plasma, vai provocar um efeito adequado no órgão alvo. 
⇢NÍVEL MÁXIMO TOLERADO: concentração máxima de um fármaco no plasma que o paciente tolera, se 
ultrapassar pode gerar efeitos tóxicos. 
⇢NÍVEIS TERAPÊUTICOS: Faixa de concentração de fármaco no plasma para um efeito terapêutico.
⇢FAIXA TÓXICA: Faixa superior à Faixa Terapêutica.
⇢FAIXA SUBTERAPÊUTICA: Faixa abaixo da Faixa Terapêutica.
Como a concentração do fármaco tende a oscilar, isso não se torna um problema se ela for mantida 
DENTRO DA FAIXA TERAPÊUTICA.
Comparação entre fármacoos: 
A: Faixa terapêutica maior.
B: Faixa Terapêutica mais estreita, risco de toxicidade ou de efeito subterapêutico, como sabemos, os 
processos farmacocinéticos acontecem ao mesmo tempo, então, da maneira que temos absorção, temos 
também simultaneamente a excreção. Por que temos a fase ascendente? Pois a absorção prevalece entre 
os processos. 
Na parte ascendente, temos prevalênciacia de eliminação, mas não significa que não tenha absorção. 
➼Eliminação: 
Qual é a principal via de eliminação de um fármaco?
R: Pelos rins. A urina é composta fundamentalmente por água, quando eu penso na excreção renal de um 
fármaco, ele precisa ter uma característica HIDROSSOLÚVEL para ser eliminado na urina. 
Se eu tiver um fármaco LIPOSSOLÚVEL, ele não irá ser excretado na urina, como o organismo faz para 
eliminar um fármaco desta categoria? 
R: Vai transformar esse fármaco em algo HIDROSSOLÚVEL, esse é o processo de 
BIOTRANSFORMAÇÃO. 
*A solubilidade de um fármaco depende de um Ph.
O destino final sempre deve ser a urina, separo algumas exceções, então se eu tenho um fármaco 
hidrossolúvel, ele vai diretamente para a urina, mas, se eu tenho um fármaco lipossolúvel, ele sofrerá 
biotransformação, vai dar origem à um metabólito, e esse metabólito É HIDROSSOLÚVEL, e por ser 
hidrossolúvel vai ser eliminado na urina. 
Excressão urinária inalterada: 
Alta: Fármaco é hidrossolúvel, organismo conseguiu eliminar sem biotransformação.
Baixa: Fármaco é Lipossolúvel, chega um metabólito na urina, pois foi biotransformado.
Biotransformação também é um processo de eliminação de fármacos, além da expressão renal. 
➼Medição da eliminação de um fármaco:
CLEARENCE: Volume de plasma que fica livre de uma substânciacia em um determinado tempo. 
Ex.: Se eu tenho um fármaco A, que tem um clearence 50 ml/min, ou seja, a cada minuto, 50ml são 
eliminados do fármaco.
➠ Se o fármaco é hidrossolúvel, o cearense é RENAL. 
Mariah Marrara Cardozo- XXV
➠ Se o fármaco é lipossolúvel o clearense é HEPÁTICO, local da maioria das biotransformações.
➼ Tempo de meia vida:
Tempo necessário para que concentração do fármaco do plasma cair pela metade.
Ex.1: Fármaco com meia vida de 10 horas, esse fármaco leva 10 horas para sua concentração cair em 
50%.
O tempo de meia vida tem influência na DOSE e no INTERVALO ENTRE AS DOSES. 
Ex.2: Se eu tiver um fármaco A com clearense de 10ml/min e outro B de 100ml/min, qual dos dois tem um 
tempo de meia vida maior ? 
R: O fármaco A, pois, pois a cada 1 min, sua concentração cai apenas 10ml.
Ex.3: Qual fármaco o paciente teria que utilizar com uma frequência maior?
Fármaco A: 10hrs, 300mg/ml
Fármaco B: 20hrs, 300mg/ml
R: O fármaco A, pois seu tempo de meia vida é menor. 
➼Biotransformação: 
É definida como qualquer transformação química que o fármaco sofra no organismo. O principal local de 
biotransformação é o fígado, isso se deve pois, na grande maioria das vezes, a biotransformação é uma 
transformação ENZIMÁTICA, ou seja quem transforma o fármaco em um metabólito são uma ou mais 
ENZIMAS. Também ocorre biotransformação nos pulmões, na pele, etc. 
Exceção: OMEPRAZOL, pode ser transformado pelo Ph do canalículo que é ácido, não precisa de 
transformação enzimática. 
Fárrmaco inalterado ➪ Gera um ou mais metabólitos
Esse metabólito ainda pode ter alguma atividade.
Ex.: DIAZEPAN, quando o indivíduo usa por um tempo, quando o paciente para de tomar, ainda há alguma 
concentração do fármaco, ou seja, ainda produz algum efeito. 
Ex.2: MALATION, ele próprio não muito ativo, mas a sua biotransformação o torna ATIVO isso é chamado 
de PRÓ-FÁRMACO.
*Biotransformação não é sinônimo de inativação.
Casos em que a biotransformacao deixa o COMPOSTO TÓXICO:
 Ex.: Compostos carcinogênico, a substânciacia inalterada nao causa câncer, mas ao ser biotransformada 
se torna cancerígena.
Sequência de eventos da BIOTRANSFORMAÇÃO:
Fármaco administrado (via oral) → Intestino → Plasma → Fígado ➪ Biotransformação
Fármaco administrado (via inalatória) → Alvéolos → Plasma → Fígado ➪ Biotransformação
A biotransformação é sistêmica, ou seja, primeiro passa pelo plasma e depois passa pelo fígado para ser 
transformado. 
⇢EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM OU ELIMINAÇÃO PRÉ-SISTÊMICA: É A PRIMEIRA PASSAGEM 
DO FÁRMACO PELO FÍGADO, ANTES DE CHEGAR NA CIRCULAÇÃO SISTÊMICA. 
Ex.: Quando parte do fármaco chega no intestino, ele pode ser drenado pelo sistema porta hepático, ele vai 
para o fígado para ser biotransformado ANTES de passar para o plasma (circulação sistêmica).
100%: Via Oral
50%: Via Retal } Exemplos
0%: Sublingual
➪ Biotransformação Sistêmica X Biotransformação Pré-Sistêmica: 
Mariah Marrara Cardozo- XXV
→ Diferenciam -se no momento em que a biotransformação ocorre. A pré ocorre antes de atingir a 
circulação sistêmica, o problema desse tipo de biotransformação é que a BIODISPONIBILIDADE do 
fármaco é reduzida.
→ A Biotransformação Sistêmica acontece por QUALQUER via de administração, já a Pré- Sistêmica, 
acontece pelas vias: ORAL, RETAL, INTRAPERITONEAL.
Independente da biotransformação ser sistêmica ou pré- sistêmica, o que acontece com o fármaco quando 
ele é biotransformado? O que acontece para o metabólito se tornar hidrossolúvel? Quais são as enzimas?
➼ Fase 1 da Biotransformação:
No primeiro momento, o fármaco vai começar a ser biotransformado e vai sofrer: OXIDAÇÃO, REDUÇÀO 
OU HIDRÓLISE. 
 Enzimas que fazem esses processos: 
⇢ Fração Microssomal: encontradas no Retículo Endoplasmático Liso, essas enzimas fazem parte do 
conjunto de enzimas chamadas CITOCROMO P-450 (Sistema enzimático que pode fazer oxidação, 
redução ou hidrólise), é o principal sistema enzimático quando eu penso em FASE 1.
Ex.: Citocromo 3A4 → faz metilação
Citocromo 2C19 → Metaboliza o Omeprazol 
⇢ Fração Mitocondrial: Encontradas na membrana esterna das mitocôndrias.
Principal enzima: MAO → Sintetiza adrenalina, Noradrenalina e Noraepinefrina.
⇢ Fração Solúvel:
 Principais enzimas: Esterases (butirilcolinesterase), Desidrogenases (metaboliza o álcool)
Então, o fármaco passou pelo fígado e sofreu alguma dessas metabolizações,oxidação, redução ou 
hidrólise e isso o torna mais hidrossolúvel, não totalmente. Ele ainda não está hidrossolúvel totalmente para 
ser eliminado. Deixá-lo mais hidrossolúvel não é o mais importante, a maior parte dos fármacos, quando 
passam pra fase 1 se tornam mais REATIVOS. O problema de se tornar mais reativo é que a substância se 
torna INSTÁVEL, e para ela se estabilizar, precisa se juntar com algo.
➼ Fase 2 da Biotransformação:Então ele vai sofrer CONJUGAÇÃO, ou seja, vai se acoplar com: 
→ Ácido Glicurônico
→ Sulfato
→ Glicina 
→ Metionina
→ Glutationa
→ Acetato
*Todas essas substânciacias são chamadas de conjugantes, e são HIDROSSOLÚVEIS, com EXCESSÃO 
do ACETATO.
Se ele se conjugou com algo hidrossolúvel o fármaco vai se tornar mais hidrossolúvel.
Resumindo: Para o fármaco se conjugar, ele precisa ser REATIVO, está preparando o fármaco para a fase 
2.
Problema: As vezes, se o fármaco ficar reativo e NÃO se conjugar, forma um METABÓLITO DE FASE 1, e 
para se estabilizar ele precisa se juntar a algo, por exemplo, constituintes de membrana, se for no núcleo se 
junta ao DNA (se tornam carcinogênicos)
⇢ Existem fármacos que passam diretamente para a Fase 2, por exemplo o Paracetamol, ele é 
metabolizado pelo citocromo P-450, e origina o metabólito reativo, que se liga a Glutationa, Quando é 
ingerida uma dose alta desse fármaco não tem Glutationa suficiente e causa lesão hapática.
⇢ Enzimas da Fase 2: Transferases
GlicuranilTransferases
SulfatoTransferases (pega o sulfato e liga no fármaco)
Mariah Marrara Cardozo- XXV
Então, no final da Fase 2, temos um metabólito HIDROSSOLÚVEL, e ao passar pela fase 2 ele não vai 
mais ter nenhuma atividade. 
⇢ FINAL: Temos um FÁRMACO LIGADO À UM CONJUNGANTE, que o transfere características 
hidrossolúveis, e assim esse fármaco vai ser excretado na urina. Porém, parte deste formado pode, através 
de transportadores, atingir CANALÍCULOS BILIARES, e ai, esse fármaco que ainda está conjugado vai para 
a BILE. A consequência de ele ser excretado pela bile, é que, uma vez que ele se encontra na bile, esse 
fármaco também vai chegar no intestino. Então o fármaco + conjugante = hidrossolúvel, chegou no intestino 
conjugado, e como no intestino é um local de intensa absorção, esse fármaco pode ser REABSORVIDO, 
MAS, apesar de estar no intestino, no primeiro momento ele não está muito apto a ser absorvido, mas, no 
intestino temos as Bactérias (microbiotas), capazes de quebrar a ligação fármaco + conjugante, 
principalmente se for o ácido Glicurônico, então, quando desligado do conjugante, o fármaco se torna 
mais LIPOSSOLÚVEL (menos hidrossolúvel) e agora sim está em um local propício para REABSORÇÃO.
A partir do momento em que ele sofre realsorção, ele volta para a circulação sistêmica, que dai ele vai para 
os tecidos, inclusive o TECIDO ALVO. A consequência de ir para o tecido alvo é que ele CONTINUA 
PRODUZINDO EFEITO, mas além de ir para o tecido alvo, ele vai também para o FÍGADO, que vai ser 
METABOLIZADO NOVAMENTE e vai se conjugar NOVAMENTE. ➪ Esse Ciclo é chamado de 
CIRCULAÇÃO ENTEROHEPÁTICA.
Ex.: Uma mulher usa anticoncepcional, este, sofre conjugação com Ácido Glicurônico, vai sofrer circulação 
enterohepática. Seu ciclo está regular. Em um dado momento, ela começa a usar um antibiótico, qual é a 
consequência do uso do antibiótico com o anticoncepcional?
R: A partir do momento em que ela começou a usar o antibiótico, o número de baterias no intestino começa 
a diminuir, e então o anticoncepcional nao desliga do conjugante e não volta a ficar lipossolúvel, não vai ser 
reabsorvido e consequentemente se efeito vai diminuir.
→ Para um fármaco lipossolúvel, se por alguma razão eu diminuo a biotransformação, eu também diminuo 
a eliminação, quando eu diminuo a eliminação, o tempo de meia vida aumenta, então o efeito também 
aumenta em tempo e intensidade, pois, se ele está usando uma dose para repor o que for eliminado, se ele 
está sendo menos eliminado, e utilizando a mesma dose, teremos um aumento de efeito. Nesse caso, 
deveria ser feito a diminuição da DOSE para que não ocorra intoxicação, ou até mesmo aumentar o 
intervalo entre as doses. Para esse radiocínio, é o fármaco inalterado quem produz o efeito, se fosse o 
metabólito seria o contrário. 
→ Para um fármaco Lipossolúvel, se eu aumento a biotransformacao, ele será mais eliminado, o tempo de 
meia vida diminui, consequentemente, se ele esta sendo mais eliminado, o efeito tende a diminuir em tempo 
e em intensidade, pois se ele está sendo mais eliminado e a dose continua a mesma, a concentração 
começa a diminuir. Para corrigir, deve-se aumentar a dose, ou diminuir o intervalo entre elas 
➼ Quando é possível que a biotransformação aumente ou diminui, fatores que levam à uma maior ou 
menor Biotransformação: 
→ Ex.: Três pessoas, usam mesmo fármaco, mesma doses, e para uma pessoa temos reações adversar, e 
para as outras duas não.
R: Isso acontece pois para cada pessoa existe suas caracterísicas genéticas, se em uma pessoa que tem 
o gene de biotransformação mais expresso, esse processo se torna mais ativo, ou ao contrário, se o gene 
for menos expresso, esse processo ocorre mais diminuidamente.
→ Um indivíduo que biotransforma pouco, e tem a Faixa Terapêutica estreita, a concentração no plasma é 
alta e se a faixa terapêutica for estreita, pode causar efeitos tóxicos.
→ Um indivíduo que biotransforma rápido, faz a concentração no plasma cai muito rápido, e se tiver a Faixa 
terapêutica estreita a dose pode cair, ficando abaixo da Faixa Terapêutica. 
→ Se a função hepática estiver comprometida, ele vai biotransformar menos, provavelmente vai precisar 
de uma dose menor que o restante da população.
→A idade também pode interferir na biotransformação, pois os extremos da idade costumam biotransformar 
menos, por exemplo ICTERÍCIA no recém nascido, que é o excesso de bilirrubina, se o recém nascido tem, 
Mariah Marrara Cardozo- XXV
ele tem dificuldades em eliminar bilirrubina, pois nao consegue conjugar bilirrubinabina com o ácido 
glicurônico, e assim vai ter dificuldade para metabolizar os fármacos também. 
→ Alteração na tireóide: Um paciente que tem hipertireoidismo, seu metanolismo é aumentado, ou seja, 
tende a biotransformais mais, ou seja, pode ser que ele precise de doses maiores. Assim pensamos 
também para o hipotireoidismo, porém de maneira inversa. 
→ Insuficiencia Cardiaca: Fluxo Sanguíneo hepático se torna menor.
→ Obesidade: Nos Individuos obsesos, a ativação de compostos carcinogênico é maior, tente a 
biotransformar mais esses compostos, pois algumas enzimas estão induzidas e ativam esses compostos. 
→Sexo: Homem faz mais biotransformação que a mulher, devido aos hormônios que tendem a estimular as 
enzimas de biotransformação (testosterona).
→ Indução Enzimática: Aumento na atividade das enzimas, mais ativa, os fármacos que fazem essa 
indução são: FenoBarbital. Fazem isso, aumentando a síntese enzimática.
Ex.: Indivíduo usando o FenoBarbital 50mg/dia. 
Ele é indutor enzimático, vai começar a aumentar a atividade das enzimas de biotransformação, usando 
crônicamente, a biotransformação começa a aumentar com o passar do tempo, o efeito diminui, e vai ter 
que aumentar a dose para que o efeito volte ao normal, consequentemente, causando mais indução, 
chegando a um momento em que o efeito vai diminuir denovo e vai ter que aumentar a dose novamente. O 
paciente se torna tolerante ao fármaco. 
→ Inibição Enzimática: Indivíduo usando um fármaco A. Mas depois de um certo tempo ele começa a usar 
um inibidos enzimatico, então vai diminuir a transformação do fármaco A, o efeito do fármaco A aumenta, e 
a dose preciso ser diminuída para manter o mesmo efeito. 
O efeito da inibição é imediato, da indução não. 
Mecanismos de inibição:
Competição
Inibição Alostérica
➼ Característica da eliminação a da biotransformação:
⇢ Eliminação de primeira ordem: Não é saturável, aumenta a dose mas tem enzimas para 
biotransformar.
⇢ Eliminação de fármacos hidrossolúveis: vai direto para os rins 
⇢ Eliminação de ordem zero: as enzimas que biotransformam são produzidas em pequenas quantidades, 
é saturável, começa a ter acúmulo do fármaco. Ex.: Fenitoína, ÁLCOOL(200mg/L/hora).
Mariah Marrara Cardozo- XXV