02 Farrell Golan

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Farmacodinâmica
Fig. 2.1 Curvas de Ligação Ligante–Receptor. A. Gráficos lineares da 
ligação fármaco–receptor para dois fármacos com valores distintos de 
Kd. B. Gráfico semilogarítmico da mesma ligação fármaco–receptor. A Kd 
é a constante de dissociação em equilíbrio para determinada interação 
fármaco–receptor — um valor mais baixo de Kd indica uma interação 
fármaco–receptor mais firme (de maior afinidade). Em virtude dessa rela-
ção, o Fármaco A, que apresenta uma Kd mais baixa, ligar-se-á a uma 
maior proporção de receptores totais do que o Fármaco B em qualquer 
concentração de fármaco. Observe que a Kd corresponde à concentração 
do ligante [L], em que 50% dos receptores estão ligados (ocupados) pelo 
ligante. [L] é a concentração de ligante (fármaco) livre (não-ligado), [LR] 
é a concentração de complexos ligante–receptor e Ro é a concentração 
total de receptores ocupados e desocupados. Por conseguinte,
LR
Ro
é a ocupação fracionária de receptores, ou a fração de receptores totais 
ocupados (ligados) pelo ligante.
Fig. 2.2 Curvas de Dose–Resposta Graduadas. As curvas de dose–res-
posta graduadas demonstram o efeito de um fármaco como função de 
sua concentração. A. Gráfico linear de curvas de dose–resposta graduadas 
para dois fármacos. B. Gráfico semilogarítmico das mesmas curvas de 
dose–resposta. Observe a estreita semelhança com a Fig. 2.1: a fração 
de receptores ocupados [LR]/[Ro] foi substituída pelo efeito fracionário 
E/Emáx, em que E é uma resposta quantificável a determinado fármaco 
(por exemplo, elevação da pressão arterial). CE50 é a potência do fár -
maco ou a concentração em que o fármaco produz 50% de seu efeito 
máximo. Nesta figura, o Fármaco A é mais potente do que o Fármaco 
B, visto que produz metade do efeito máximo numa concentração mais 
baixa do que o Fármaco B. Os Fármacos A e B exibem a mesma eficácia 
(resposta máxima ao fármaco). Observe que a potência e a eficácia não 
estão intrinsecamente relacionadas – um fármaco pode ser extremamen-
te potente, porém pode ter pouca eficácia, e vice-versa. [L] é a concentra-
ção do fármaco, E é o efeito, Emáx é a sua eficácia e CE50, a potência.
Linear
Semilogarítmico
0,5
Fármaco A
Fármaco B
Fármaco A
Fármaco B
0
KdA KdB
KdA KdB
[LR]
[L]
[L]
[R0]
0,5
0
1,0
[LR]
[R0]
A 
B 
1,0
0,5
Fármaco A
Fármaco B
Fármaco A
Fármaco B
0
1,0
CE50(A) CE50(B)
CE50(A) CE50(B)
E
[L]
[L]
EMáx
E
EMáx
0,5
0
1,0
A Linear
B Semilogarítmico
6 Capítulo Dois
OBJETIVOS
� Compreender a base molecular da ligação fármaco–
receptor e seu impacto sobre as relações dose–res-
posta do fármaco, assim como o índice terapêutico 
de um fármaco.
� Compreender as ações dos agonistas e de várias clas-
ses de antagonistas e suas relações com a potência e 
a eficácia do fármaco.
�� CASO 1
O Almirante X., de 66 anos de idade, é um comandante de 
submarino aposentado, com história de tabagismo de 70 maços 
de cigarros por ano (dois maços por dia durante 35 anos) e his-
tória familiar de coronariopatia. Embora normalmente ignore 
os conselhos de seus médicos, toma pravastatina prescrita para 
reduzir o nível de colesterol, bem como aspirina para diminuir 
o risco de oclusão da artéria coronária.
Um dia, enquanto estava trabalhando em sua carpintaria, o 
Almirante X. começa a sentir um aperto no tórax. A sensação 
torna-se rapidamente dolorosa, e a dor começa a irradiar-se pelo 
braço esquerdo. Ele liga para a emergência e uma ambulância 
o transporta até o departamento de emergência mais próximo. 
Uma vez concluída a avaliação, constata-se que o Almirante X. 
está tendo um infarto do miocárdio anterior. Como o hospital 
não dispõe de laboratório para cateterismo cardíaco e como 
o Almirante X. não tem nenhuma contra-indicação específica 
para a terapia trombolítica (por exemplo, hipertensão não-con-
trolada, história de acidente vascular cerebral ou cirurgia recen-
te), o médico inicia a terapia com um agente trombolítico, um 
ativador do plasminogênio de tipo tecidual (t-PA) e heparina, 
um anticoagulante. A administração de uma dose inadequada 
desses dois fármacos pode ter conseqüências terríveis (hemor-
ragia e morte), em virtude de seus baixos índices terapêuticos; 
por esse motivo, o Almirante X. é rigorosamente monitorado, 
e o efeito farmacológico da heparina é determinado periodica-
mente pelo tempo de tromboplastina parcial (TTP). Os sinto-
mas do Almirante X. diminuem nas horas seguintes, embora 
permaneça no hospital para monitoração. Recebe alta depois 
de 4 dias, e os medicamentos prescritos por ocasião da alta 
incluem pravastatina, aspirina, atenolol, lisinopril e clopidogrel 
para prevenção secundária de infarto do miocárdio.
QUESTÕES
1. Qual das seguintes afirmações é correta no que concerne à 
relação entre a interação molecular de um fármaco com o seu 
receptor e a potência do fármaco?
A. Quanto maior o número de receptores ocupados por um 
fármaco, maior a sua potência.
B. Os fármacos com alta potência possuem uma CE50 alta.
C. Os fármacos com alta potência apresentam uma curva 
dose–resposta situada à direita de fármacos menos potentes, 
porém semelhantes.
D. A presença de um antagonista competitivo desvia a curva 
dose–resposta do agonista para a direita e diminui a sua 
potência.
E. Quanto maior a potência de um fármaco, mais alta a cons-
tante de dissociação fármaco–receptor, Kd.
2. Qual das seguintes afirmações sobre a eficácia de um fármaco 
é correta?
A. A eficácia de um fármaco é diretamente proporcional à sua 
constante de dissociação de ligação fármaco–receptor.
B. A eficácia máxima de um agonista é a condição em que a 
sinalização do fármaco mediada pelo receptor é máxima.
C. Os fármacos altamente eficazes apresentam valores elevados 
de DE50 e baixos valores de DL50.
D. Os fármacos altamente eficazes medeiam seus efeitos em 
uma fração mais baixa de ligação do receptor.
E. A presença de um antagonista competitivo reduz a respos-
ta máxima possível à ligação fármaco–receptor e, portanto, 
diminui a eficácia do fármaco.
3. Quais as propriedades de certos fármacos, como a aspirina, 
que permitem a sua administração sem monitoração dos níveis 
Fig. 2.3 Efeitos dos Antagonistas sobre a Relação Dose–Resposta 
do Agonista. Os antagonistas competitivos e não-competitivos possuem 
diferentes efeitos sobre a potência (a concentração do agonista que pro-
duz metade da resposta máxima) e a eficácia (a resposta máxima a 
um agonista). A. Um antagonista competitivo diminui a potência de um 
agonista sem afetar a sua eficácia. B. Um antagonista não-competitivo 
reduz a eficácia de um agonista. Conforme ilustrado aqui, a maioria 
dos antagonistas não-competitivos alostéricos não afeta a potência do 
agonista.
Agonista isolado
Agonista +
Antagonista
Antagonista isolado
Agonista isolado
Agonista + Antagonista
Antagonista isolado
100
50
0
100
50
0
Concentração de agonista ou de antagonista
%
 d
e 
Re
sp
os
ta
%
 d
e 
Re
sp
os
ta
A Antagonista competitivo
B Antagonista não-competitivo
Farmacodinâmica 7
plasmáticos do fármaco, enquanto outros fármacos, como a 
heparina, exigem esse tipo de controle?
A. Enquanto a aspirina é um agente oral, a heparina é admi-
nistrada por via parenteral.
B. A aspirina é disponível sem prescrição e pode ser tomada 
com segurança sem monitoração.
C. Enquanto a aspirina exerce um efeito farmacológico irrever-
sível, que não necessita de monitoração, o efeito reversível 
da heparina precisa ser monitorado.
D. Enquanto a aspirina exibe uma relação dose–resposta gra-
duada, a heparina apresenta uma relação dose–resposta 
quantal, que precisa ser monitorada periodicamente.
E. Enquanto a aspirina apresenta um índice terapêutico maior,a heparina possui um índice terapêutico pequeno.
4. Por que o fato de um fármaco ter baixo índice terapêutico sig-
nifica que o médico deve ter mais cuidado na sua administra-
ção?
A. Os fármacos com baixo índice terapêutico podem causar 
toxicidade numa DE50 elevada.
B. Os fármacos com baixo índice terapêutico só podem causar 
toxicidade numa pequena faixa de doses de fármaco.
C. Os fármacos com baixo índice terapêutico podem causar 
efeitos irreversíveis após a sua administração.
D. Os fármacos com baixo índice terapêutico não exercem efei-
tos terapêuticos até que a dose administrada se aproxime da 
dose tóxica.
E. Os fármacos com baixo índice terapêutico têm maior grau 
de segurança quando administrados em doses terapêuticas.
5. O conceito de “receptores de reserva” refere-se:
A. à supra-regulação dos receptores, intensificando o efeito de 
um fármaco (agonista)
B. ao fato de que a CE50 é maior do que a Kd
C. à ocorrência de uma resposta agonista máxima com uma 
ocupação de menos de 100% dos receptores
D. ao fato de que os receptores são resistentes à presença de 
seus antagonistas
E. ao achado de potência aumentada, apesar da presença de 
antagonistas dos receptores
�� CASO 2
Pittsburgh, PA; novembro de 1988: Um homem de 34 anos de 
idade é entregue por um motorista de carro particular no local 
de chegada das ambulâncias de um departamento de emergên-
cia. Está despenteado e apático, e os guardas de segurança o 
levam imediatamente à emergência. É rapidamente colocado 
em um monitor cardíaco, e um acesso intravenoso é estabeleci-
do. Os sinais vitais revelam uma freqüência cardíaca de 26 bpm 
e apnéia. Não tem pressão arterial palpável, porém verifica-se 
um pulso lento palpável na artéria femoral. São observadas 
marcas recentes de agulha, compatíveis com injeções aplica-
das há pouco tempo, na fossa cubital esquerda. Os médicos 
suspeitam de que ele seja uma vítima da epidemia atual de 
heroína “superpotente”, “China White”, que está se alastrando 
pelo Condado de Allegheny. Apesar de intubação oral, venti-
lação mecânica, medidas de suporte vital cardíaco avançado e 
grandes doses intravenosas de um antídoto, o paciente falece.
QUESTÕES
1. Em 1988, a área de Pittsburgh, PA sofreu uma epidemia de 
usuários de heroína que morriam por overdose acidental de 
um agonista opióide sintético de ação curta, o 3-metil fenta-
nil, conhecido, na rua, como “China White”. Foi estimado que 
esses análogos sintéticos do fentanil possuem 6.000 vezes a 
potência da morfina. O fentanil farmacêutico tem 75 a 100 
vezes a potência da morfina. Se fosse traçada uma curva de 
dose–resposta semilogarítmica desses três agonistas opióides, 
qual deles teria a menor CE50 e a curva de dose–resposta mais 
para a esquerda?
A. morfina
B. fentanil
C. 3-metil fentanil
D. naloxona
E. naltrexona
2. Em 1988, os usuários de heroína procuravam a “superpotente 
China White” pela experiência de intenso ímpeto e excitação em 
tomar uma droga potente com efeitos potencialmente fatais. 
Muitos usuários injetavam, sem suspeitar, o 3-metil fentanil e, 
em poucos minutos, sofriam parada cardiorrespiratória. Os que 
sobreviviam para receber assistência médica necessitavam de 
grandes doses de naloxona. Em muitos casos, os pacientes apre-
sentavam reversão dos efeitos agonistas opióides dentro de pou-
cos minutos após a administração inicial de naloxona, porém, 
em seguida, sofriam ressedação, o que exigia múltiplas doses 
de naloxona. Esse efeito da naloxona é característico de:
A. um efeito farmacológico de agonista reversível
B. um efeito farmacológico de antagonista competitivo reversível
C. um efeito farmacológico de antagonista não-competitivo
D. um efeito farmacológico de agonista parcial
E. um efeito farmacológico de agonista inverso
3. A heroína é habitualmente medida em doses de bolsas de 25 
mg. Os usuários incautos da “China White”, que poderiam ter 
obtido o “barato” desejado com três bolsas de heroína, morriam 
após injetar uma única bolsa de 3-metil fentanil. Se 50% dos 
usuários da “China White” morreram após injetar uma bolsa de 
3-metil fentanil, qual das seguintes afirmações é correta?
A. A heroína é mais potente do que o 3-metil fentanil.
B. O índice terapêutico do 3-metil fentanil é maior que o da 
heroína.
C. A DE50 para o 3-metil fentanil é de 25 mg.
D. A DT50 para o 3-metil fentanil é de 75 mg.
E. A DL50 para o 3-metil fentanil é de 25 mg.
4. Com base no caso anterior, qual das seguintes afirmações é 
correta?
A. O índice terapêutico do 3-metil fentanil é elevado.
B. A CE50 do 3-metil fentanil é elevada.
C. A DL50 do 3-metil fentanil é elevada.
D. A afinidade do 3-metil fentanil pelo receptor opióide µ é 
alta.
E. A Kd do 3-metil fentanil é alta.
8 Capítulo Dois
5. Qual das seguintes opções é um exemplo de ação de um 
antagonista químico?
A. A naloxona liga-se ao receptor opióide µ e impede os efeitos 
agonistas opióides.
B. Os anticorpos específicos contra a digoxina ligam-se à digo-
xina e impedem a sua ação na bomba de sódio-potássio 
cardíaca.
C. O fentanil liga-se ao receptor opióide µ e impede a ação da 
morfina.
D. Os antagonistas dos receptores β-adrenérgicos ligam-se ao 
receptor β1-adrenérgico e diminuem a taquicardia no con-
texto do hipertireoidismo.
E. O manitol atrai osmoticamente a água para o túbulo renal e 
impede a sua reabsorção.