ANTI INFLAMATÓRIO

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FARMACOLOGIA – Anti-inflamatórios
INFLAMAÇÃO
Inflamare – do latim pegar foto.
“É um termo genérico para descrever um fenômeno que aparece de diferentes modos (pode se desenvolver desde uma infecção causada por um patógeno, bactérias, fungo...) dependendo do contexto onde é desenvolvido, o tempo (aguda ou crônica, que ajuda a saber qual célula estão presentes naquele local) que estamos investigando e o estímulo inflamatório que estamos usando.”
Sinais cardinais da inflamação
A perda da função foi estabelecia somente em 1971 e está relacionada com inflamação não bem-sucedida. 
IMPORTANTE (prova)
Se a inflamação é uma resposta do corpo à uma infecção mediante ao reconhecimento de um corpo estranho, porque tomamos anti-inflamatório? Porque na maioria das vezes, a resposta imunológica pode ser exagerada.
EX: Uma lesão na pele. A pele é colonizada pela bactéria Staphylococcos Aureus, quando se acontece uma lesão na superfície da pele, essas bactérias conseguem entrar e esse local irá perceber a presença de agente invasores que possivelmente querem invadir o nosso corpo. Nesses locais normalmente estão presentes os macrófagos residentes, que irão perceber esses agentes e começam a sinalizar liberando moléculas. As moléculas irão chegar ao endotélio dos vasos sanguíneos, e essas células (do endotélio) sinalizam para o sistema de defesa que tem algo de errado acontecendo e as células de defesas (neutrófilos) irão fazer diapedese chegando nas bactérias que irão fagocitar e neutralizar. O problema é que os neutrófilos não entendem que o patógeno morreu e continuam recrutando mais células de defesa, com o tempo chegam os monócitos (que irão virar macrófagos) que chegam no local de infecção, mas como o patógeno já morreu, precisam entrar em apoptose (morte celular programada) e os macrófagos residente irão fagocitar essa célula porque elas não podem liberar o seu material, se eles não sofrem apoptose, podem liberar todo o seu conteúdo e causar uma lesão.
Outra questão importante é que, se uma pessoa tem faringite, por exemplo, toma-se o antibiótico e anti-inflamatório junto para que o antibiótico mate o patógeno e o anti-inflamatório para que não chegue mais neutrófilos no local de inflamação.
O que acontece com o vaso na inflamação?
Como já foi dito, ele percebe que algo não está normal. A sua ação será a dilatação (pela comunicação com a célula muscular lisa que está ao lado), com isso, o fluxo sanguíneo irá ficar mais lento e a velocidade das células de defesa também irão ficar mais lentas, então a probabilidade de elas interagirem e sair é maior. Com a vasodilatação também acontece o rubor. O que pode acontecer também é o extravasamento de algumas proteínas do plasma em consequência da maior permeabilidade vascular (aumento do espaço entra as células endoteliais para que os leucócitos possam sair). Então quando aumenta a permeabilidade vascular, acontece a perda por exemplo, de albuminas e outras proteínas plasmáticas e quando isso acontece, o soluto irá puxar o líquido, formando os edemas (outro sinal da inflamação).
Em até no máximo 3 dias, a inflamação é caracterizada como aguda. Se os neutrófilos chegam ao local, fagocitam a bactéria e morrem, a inflamação foi bem-sucedida = resolução. Se os neutrófilos não conseguem dar conta das bactérias e começam a morrer, acomete a formação do pus e posteriormente essa inflamação pode ser tratada ou pode evoluir para uma inflamação crônica, que é quando se tem a chegada de outros tipos celulares e nessa etapa o tratamento é diferenciado. 
Ao logo do tempo, se tem uma inflamação crônica e lesão do local, esse tecido ficará danificado. As próprias células de defesas tentam restaurar esse tecido, mas nem sempre essa resposta é adequada e podendo ocorrer a ativação de fibroblastos, ocorrendo uma fibrose (outra matriz celular mais endurecida).
Porque o endotélio é importante? É ele quem irá sinalizar para as células de defesa migrarem para o local de infecção e para isso precisam fazer com que a velocidade diminua e com isso, expressam as células de adesão (selectinas e integrinas) que irão interagir com as células de defesa, logo, a primeira etapa é conhecida como rolamento que é importante para a diminuição dessa velocidade. O próximo passo é fazer a diapedese e seguiram um gradiente quimiotático que está vindo do local da infecção, irão chegar na bactéria e fazer a fagocitose.
O que se deve fazer na terapêutica (farmacologia)?
Se preocupar com a causa da inflamação
Tratar a causa
Acabar com a inflamação
FASES DA INFLAMAÇÃO
Aguda (momento inicial)
Crônica (começa depois de 2 a 3 dias)
Início do processo:
Dano celular: pode ser causado por queimaduras, câncer, infecção...
Eventos celulares:
• Mastócitos (receptores para IgE, C3a e C5a) HISTAMINA (pode ser liberada no local da inflamação e responsável pela ardência nos locais de inflamação)
• Leucócitos PMN (polimorfonucleares) enzimas lisossomais (são os primeiros à chegarem ao local de inflamação)
• Monócitos / Macrófagos enzimas, complemento, eicosanóides, fator tecidual, interferon, interleucina 1 e lipocortina
• Plaquetas TXA2, PAF, radicais livres e proteínas catiônicas pró-inflamatórias (São importantes em casos de hemorragias)
• Endotélio Vascular NO (ele que faz com que a célula muscular liso dilate), PGI2 , endotelina (importantes para sinalização)
MEDIADORES INFLAMATÓRIOS (AUTACÓIDE)
Autacóide (do grego autos significando “si mesmo” ou “próprio”, akos correspondendo a “remédio”). Remédios que produzimos para benefícios próprios.
De onde vem os mediadores? Eles devem ser produzidos a partir de outras enzimas.
Toda vez que se tem uma lesão, se tem a ativação da enzima fosfolipase que tem a função de quebrar fosfolipídios da bicamada lipídica, e toda vez que isso acontece, há a formação do ácido araquidônico e ele será substrato para duas enzimas muito importantes: Cicloxigenase (COX) e a 5-lipoxigenase (LOX). A COX irá pegar o ácido araquidônico e formará dois mediadores: as prostaglandinas e o tramboxano (levam a agregação plaquetária) e também, a enzima LOX pode pegar o ácido araquidônico e quebra-lo gerando os leucotrienos. Prostaglandinas e Leucotrienos são mediadores que irão regular todo o processo inflamatório (são grandes agentes quimiotáticos que ajuda no recrutamento de leucócitos).
Quando fala-se de anti-inflamatórios não esteroidais, estamos falando de fármacos que atuam como anti-inflamatórios e que não são esteroidais (uau), porque os esteroidais (corticoides) pertencem a outra classe (AIES). E eles irão atuar inibindo a COX.
Há três tipos de Cicloxigenases.
COX1 (constitutiva) São sempre expressas.
São muito importantes para manter a homeostase. Por exemplo, toda vez que acontece uma hemorragia, as plaquetas devem se agregar e isso acontece principalmente pela formação do tramboxano, então a COX1 está lá o tempo toda preparada para esses tipos de situações. A COX1 também pode está presente no TGI. 
COX2 (induzida) Só são expressas quando acontece uma inflamação.
Podem ser induzidas por:
Estresses que levam a formação de radicais livres
Produtos bacterianos/virais
Fatores de crescimento
Citocinas pró-inflamatórias
COX3 (variante da cox1) Sua estrutura é parecida com COX1 porém tem sequências a mais. 
São importantes porque estão bem expressas no cérebro e coração, podem liberar mediadores que estão relacionados com a dor, febre...
Via simplificada das ações dos eicosanóides
As lipoxinas ajudam na resolução da inflamação = Anti-inflamatórios pró- resolutivos
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS (também podem ser chamadas de prostaciclinas) 
Importante na vasculatura: 
O tempo todo a pressão arterial pode estar sujeita a variação. Em casos de pressão alta, o sangue irá bater com mais força no endotélio e pode acontecer lesões nas paredes das células. Com o aumento da pressão, o endotélio deve mandar uma sinalização para o músculo liso dilatar, porque se tiver a formação da lesão, haverá a formação de trombos(porque as plaquetas irão aderir), e uma pessoa com níveis altos de obstrução das artérias, por exemplo, não pode deixr isso acontecer. Devido a COX2 e formação das prostaglandinas, a parede dos vasos é dilatada. 
Tramboxano e agregação plaquetária:
A COX1 produz tramboxano fazendo haja uma agregação plaquetária, que é muito importante para situações de hemorragia.
Proteção do TGI
As prostaglandinas são produzidas constantemente pela COX1, então se ela for inibida, prejudica proteção do TGI.
Atuam no músculo liso uterino
Se a prostaciclina promover o relaxamento do músculo liso, levando ao parto prematuro
Outros mediadores...
	MEDIADORES
	VASODILATAÇÃO
	QUIMIOTAXIA
	DOR
	Histamina
	++
	-
	-
	Bradicinina
	+++
	-
	+++
	PG
	+++
	+++
	+
	Leucotrienos
	↑↑↑
	+++
	-
EFEITOS DO DESCONTROLE DA INFLAMAÇÃO
DOR
Pode ser um mecanismo de proteção muito importante. Sempre que tiver uma lesão, há um indicativo de dor e que causa uma reação de retirada. O problema da dor é quando ela se torna persistente. Quando pisamos em um prego por exemplo, há neurônios sensoriais naquela região, que leva informação para o cérebro e os neurônios motores atuam na retirada do pé daquele prego.
A dor, aguda ou crônica, leva a respostas orgânicas negativas como:
- Alteração do sono,
- Depressão,
- Ansiedade,
- Espasmos musculares,
- Hipertensão,
- Arritmias cardíacas,
- náuseas E vômitos.
As lesões periféricas causadas por trauma, calor, eventos cirúrgicos, provocam dor por ação de importantes mediadores químicos liberados pelos vasos sanguíneos, sistema imunológico e terminações nervosas.
Estimuladores: Glutamato, Substância P, Bradicinina, Óxido nítrico
Sensibilizadores: Prostaglandina, Serotonina. Fazem com que o limiar de dor seja mais baixo, sendo mais sensível a sentir dor.
O que acontece se tem Bradicinina e PGE2 sendo liberados? A COX3 presente no cérebro produz a prostaglandina que começa alterar o termômetro biológico no hipotálamo, aumentando a temperatura, causando a febre
PRINCIPAIS DOENÇAS QUE SÃO TRATADAS COM ANTI-INFLAMATÓRIOS
Artrite reumatoide
Doença inflamatória progressiva. A causa provável é uma reação patológica do sistema imune que faz com que tenha a degradação da cartilagem, com isso há um atrito com os ossos causando uma sensação muito desconfortável de dor
Artrite/Atrose etapa mais final da atrite reumatoide. 
Um paciente que possui artrite, deve-se tomar um fármaco mais seletivo para COX2.
Gota 
É causada pelo acúmulo de ácido úrico que formam cristais principalmente nas extremidades, causando uma dor crônica.
Fibromialgia
A causa é desconhecida que causa dor crônica, principalmente nas articulações e tendões. Quem tem essa doença, para se detectar essa doença, ela deve possuir 11 pontos de dor pelo corpo ao mesmo tempo. O tratamento é com anti-inflamatório não esteroidal.
As regiões mais afetadas são os ombros, braços, pescoço, quadril, pernas e costas.Acomete mais as mulheres com idades entre 40 e 60 anos. É mais comum em pessoas que sofrem lesões repetitivas, sofreram traumas, passaram por situações de grande estresse e apresentam algumas doenças específicas com artrite reumatóide e lúpus eritematoso.
ANTI-INFLAMATÓRIOS
AINES
(Anti-inflamatórios não estetoidais) 
Existe anti-inflamatórios com seletividade, podendo inibir mais a COX1 ou a COX2. Se eles inibem a COX (independente de ser 1 ou 2), não haverá a formação de nenhuma prostaglandina e nenhum tramboxano
Os esteroidais atuaram de uma forma muito mais lenta porque levam ativação de fatores de transcrição, levando a produção de vários genes e um deles irá levar a inativação da fosfolipase E2 e se isso acontece, toda a via para formação de mediadores para. Então para a inflamação, é interessante usar o não esteroidal.
Os não esteroidais inibem a COX, mas ainda tem o LOX que continua ativado produzindo leucotrieno.
AINES são importantes porque se eles acabam a produção, principalmente da prostaglandina E2, podem cessar a febre, dor, principalmente porque a PGE2 atua sensibilizando diminuindo o limiar de dor, acaba com os eventos de inflamação (porque não faz com que os neutrófilos saiam do vaso).
SALICILATOS
Ácido acetilsalicílico = ASS/ Aspirina...
Biodisponibilidade: alta
99,5% ligação à albumina
t1/2 = 3-9h
Excreção renal
A aspirina depois que é absorvida, ela consegue transferir o grupo acetil para a COX2, e a COX2 fica inibida e além disso começa a produzir a lipoxina, que é uma substância pró-resolutiva.
FENIL ACÉTICOS
Diclofenato
Cataflam e Voltarem
Biodisponibilidade: 100%
99% ligação à albumina
t1/2 = 1,2-2h
Excreção biliar (apenas 1% na urina)
Em relação a aspirina, a sua vantagem é que ele é menos seletivo para a COX1. 
INDOL ACÉTICOS
Indometacina-Indocid®
Sulindaco (Fragron®)
Etodolaco (Flancox®)
Biodisponibilidade: 80-100%
99% ligação à albumina
t1/2 = 4,5h
Excreção renal 60% e fecal 33%
2-3 vezes mais potente que a fenilbutazona
FENÂMICOS
Ácido mefenâmico (Ponstam®)
É muito usado para cólica menstrual (tem relação com biodistribuição). Não recomendado para crianças e gestantes.
PROFENOS
Ibuprofeno (advil®)
Biodisponibilidade: 49-73%
99% ligação à albumina
t1/2 = 1,8-2h
Biotransformação: CYP2C9
Excreção renal
É muito bem tolerado, quase não causando distúrbios gastrointestinais. Não é recomendada para gestantes ou mães amamentando.
Cetoprofeno (Profenid®)
Perfil semelhante à indometacina.
Flurbiprofeno (Strepsils®; Targus®)
É uma pastilha que inibe a COX2, portanto, é muito efetiva como anti-inflamatório.
Naproxeno - Flanax ®
Menor irritação GI. Atravessa a placenta e é excretado pelo leite materno.
Fenoprofeno - Nalfon ®
Menos potente. Menor irritação GI.
OXICANS
Piroxican (Feldene®)
Equivalente à Aspirina, indometacina ou Naproxenos para artrite
Melhor tolerância do que Aspirina ou Indometacina
Ação longa com doses diárias únicas
Baixa incidência de efeitos colateriais
Inibe a migração de PMN nos sítions inflamatórios
Inibe a liberação de enzimas lisossomais
Inibe a agregação plaquetária induzida pelo colágeno
Meloxican – Melocox ®
Mais seletivo para COX2 do que para COX1
É mais metabolizado pela P450 em metabólitos inativos
Atravessa a placenta e é excretado pelo leite materno
Também em supositório
É muito utilizado para pessoas com gastrite, problema gastrointestinal...
Pirazolônicos
Dipirona – Anador ® Dorflex ® novalgina ®
Antipirética e analgésica, inibem a COX3.
PARAMINOFENOL
Antipirética e analgésica-Tylenol ®
Fraco inibidor da COX
Não causa irritação gástrica
Não interfere na função plaquetária
Altas doses = hepatotoxicidade
Toxicidade pode ser prevenida pela administração de doadores sulfidrílicos (N-acetilcisteína)
No sistema cardiovascular, pode-se não ter a resposta do endotélio com o aumento da pressão e isso acontece com os fármacos que são mais seletivos para COX2
INIBIDORES SELETIVOS DA COX2
Prexige ® Arcoxia ® Bextra ® Vioxx ® Celebra ®
Vantagens: Não afeta COX 1 – Tromboxano trombose
Desvantagens:Inibe COX 2 – protaciclinas e PGE2/ PGI2 (aumenta o risco de problemas cardiovasculares).
Parecoxibe ->Valdecoxibe (Bextra®) É um pró fármaco intravenoso que pode ser utilizado em UTI, cirgurgias, emergências...
OUTROS
Glicosamina e Sulfato de condroitina
Ajudam na deposição de colágeno, na reestruturação da matriz, muito utilizado para pessoas com artrite
AIES
(Anti-inflamatórios esteroidais)
Um hormônio chamado CRF leva a liberação do ACTH que vai chegar nas suprarrenais levando a liberação dos corticoides.
TODOS OS CORTICOIDES SÃO FEITOS A PARTIR DO COLESTEROL! 
Três grandes famílias de esteroides:
Mineralocorticoide: Aldosterona
Corticoides: cortisol (corticoide endógeno)
Hormônios Sexuais: progesterona, estradiol...
A síntese endógena dos nossos corticoides segue um ciclo circadiano ou seja, que é regulado pelo “relógio” endógeno, então há umpico de produção durante a manhã/madrugada e vai caindo ao longo do dia.
O corticoide é um importante imunossupressor atuando como um anti-inflamatórios
QUAL É O OBJETIVO DE SE TOMAR UM CORTICÓIDE? É justamente estender essa faixa de queda de produção ao longo do dia. 
COMO ELES ATUAM? Levam a inibição INDIRETA da fosfolipase E2. PROVA
PORQUE INDIRETA? Os corticoides são muito lipossolúveis (tanto o fármaco quanto o endógeno), sendo assim, atravessam a membrana lipídica com facilidade. Eles possuem um receptor que normalmente está inativada (com uma proteína ligada), quando o corticoide entra, ele retira essa proteína e se liga ao receptor, ficando pronto e conseguindo entrar no núcleo. Quando esse receptor chega ao núcleo, funcionará como um fator de transcrição. Esse fator produz a transcrição de algum gene e depois que ele é transcrito, formará o RNAm e posteriormente as proteína, isso acarreta em um efeito anti-inflamatório porque a proteína no caso, inibirá a fostolipase E2 eaorr
DE FORMA GERAL, QUAL É A AÇÃO DOS GLICOCORTICÓIDES?
Metabolismo intermediário carboidratos, proteínas, lipídios
...
De forma geral, levam ao aumento da glicemia porque há o aumento de lipólise, redistribuição lipídica. Se tem uma lipólise e gliconeogênese, a glicemia irá aumentar.
Facilitação permissiva de outros agentes sobre os adipócitos (+) lipólise
Ácidos graxos livres
Acúmulo de tecido adiposo no dorso do pescoço, na face e área clavicular.
LOGO, PACIENTES DIABÉTICOS NÃO PODEM FAZER USO DE CORTICÓIDES!!! Entretanto, se o mesmo precisar fazer um transplante ele irá fazer o uso de corticoides por que o mesmo também possuem ação imunossupressora.
Metabolismo do cálcio
Imunossupressora
Anti-inflamatória
Mineralocorticoide podem se ligar nesses receptores
Ação permissiva para outros hormônios podem potencializar o efeito de outros hormônios.
O uso constante do corticoide pode levar a síndrome de cushing
SISTEMA CARDIOVASCULAR
Como eles possuem uma síntese parecida com a da aldosterona, podem se ligar nos seus receptores, lembrando que a função da aldosterona de forma geral é o aumento da pressão arterial... podendo levar a complicações cardiovascular
SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Alteração do humor e do comportamento
Excitabilidade cerebral
Quadro psicótico
OS CORTICOIDES PODEM AGIR DE DUAS FORMAS:
Se ligando ao receptor e produzindo as proteínas
Normalmente quando se tem um processo inflamatório, se tem os fatores de transcrição pró inflamatórios, que se ligam ao DNA, produzindo genes pró inflamatórios. O corticoide, quando se ligam nos seus receptores e se encaminham para o núcleo, desligam os pró inflamatórios.
AS DUAS FORMAS AGEM O MESMO TEMPO. Atuam impedindo a ação de fatores gênicos pró-inflamatórios (é um efeito mais rápido) e atuam levando a transcrição de genes anti-inflamatórios.
A PROTEÍNA PRODUZIDA É CHAMADA DE LIPOCORTINA OU ANEXINA (inibem a fosfolipase). É um anti-inflamatório mais potente que o AINES. 
Inibindo a fosfolipase, inibem toda a cascata de mediares inflamatórios e os sinais inflamatórios não irão acontecer.
Pensando na inflamação... QUANDO TOMAR CORTICOIDES? Quando as mesmas evoluírem para um caso crônico, por isso é importante saber o estágio da inflamação.
 
 
Quando a pessoa parar de usar corticoides, deve-se fazer uma diminuição lenta, para que a suprarrenal volte a produção normal de cortisol endógeno
Síndrome de Cushing: todos os efeitos do corticoides estão desarcebados. 
Ao longo prazo levam a obesidade
Há uma maior atividade de osteoclastos do que osteoblastos perda de cálcio osteoporose. Então pessoas com esse quadro clínico não utilizam corticoides.
ANTI-HISTAMÍNICOS
A histamina também é um mediador inflamatório (autacóide), 
Atua em reações inflamatórias e anafiláticas
Está envolvida em uma série de fenômenos fisiopatológicos, observados após a ocorrência de lesão tecidual.
Envolvida em outros processos: secreção gástrica, neurotransmissão no SNC, e controle local da microcirculação.
É formada a partir de um aminoácido essencial, a histidina e partir de uma enzima chamada L-histidina descarboxilase é transformada em histamina
DISTRIBUIÇÃO
É encontrada na maioria dos tecidos, distribuída de forma irregular. A maior parte é sequestrada e complexada com heparina ou sulfato de condroitina em grânulos nos mastócitos ou nos basófilos. A forma complexada da histamina é biologicamente inativa.
A histamina também pode ser degradada pela MAO (enzima que quebra adrenalina/noradrenalina), então elas podem competir com a noradrenalina e adrenalina pela MAO.
PRINCIPAIS LOCAIS ENCONTRADOS:
Principais locais encontrados:
Nariz
Boca
Pés
Superfícies corporais internas
Vasos sanguíneos
Além dos mastócitos, encontra-se histamina:
Cérebro – nos corpos celulares dos neurônios histaminérgicos: controle neuroendócrino, regulação cardiovascular, termoregulação e estado de vigília.
Células enterocromafin-símile (CFS) do fundo gástrico produzem e secretam histamina efeito parácrino secreção de ácido pelas células parietais.
A histamina é liberada dos mastócitos através da interação de antígenos com anticorpos IgE na superfície dos mastócitos.
A desgranulação depende de Ca2+ intracelular e energia.
LIBERAÇÃO IMUNOLÓGICA
O alergênico será uma substância estranha para o organismo, que vai chegar aos macrófagos que criaram fragmentos (antígenos) que será apresentado para os linfócitos. Se ele apresentar para o linfócito B, ele se transforma em plasmócito que secretará IgE, que reconhece o alérgeno. Então a partir do momento que se tem uma primeira exposição, vai ter o plasmócito produzindo IgE, que pode ser adsorvida pelos mastócitos que antes não tinha essa imunoglobulina, passa a ter. Em uma segunda exposição, os mastócitos já estão preparados para responder ao alergênico, então ele liberará a histamina.
OUTROS ESTÍMULOS QUE DESENCADEIAM A LIBERAÇÃO DE HISTAMINA:
Físico: frio, radiação e queimaduras
Venenos e toxinas
Enzimas
Peptídeos
Fármacos: Tubocarina, morfina, atropina
RECEPTORES DA HISTAMINA
Existem 3 receptores específicos para a histamina: H1, H2 e H3
Receptor H1: músculo liso, endotélio e cérebro (membrana pós-sináptica)
Receptor H2: mucosa gástrica, músculo cardíaco, mastócito e cérebro (membrana pós-sináptica).
Receptor H3 (autoreceptor): membrana pré-sináptica: cérebro, plexo mioentérico, outros neurônios
Receptores H1 medeiam efeitos sobre: músculo liso – vasodilatação (rubor) – aumento da permeabilidade vascular (edema) – contração do músculo liso não-vascular.
Os receptores H2 medeiam: Estimulação da secreção de ácido gástrico; Estimulação cardíaca direta; Vasodilatação com altas doses de histamina.
Os receptores H3 foram identificados em uma série de tecidos, como sítios pré-sinápticos em terminações nervosas, mucosa gástrica, sistema cardiovascular e árvore pulmonar.
A função dos receptores H3 não está estabelecida.
EFEITOS DA HISTAMINA
SNC
Estimulam as terminações nervosas sensitivas: dor, prurido, via receptor H1.
Modulam negativamente a liberação de histamina, NA, dopamina, 5-HT e Ach via receptor H3.
SISTEMA CARDIOVASCULAR
Reduz pressão sanguínea sistólica e diastólica.
Aumenta freqüência cardíaca (taquicardia reflexa, ação direta)
Calor, rubor e cefaléia devido a vasodilatação (H1 e H2) (parcialmente via liberação de NO).
No marcapasso aumenta contratilidade e frequência.
Efeitos mediados por receptores H1 e H2, assim:
H1 (NO) está nos vasos (cél endotelial) e H2 (AMPc) está no músculo liso vascular.
Bloqueio H1 – eficaz em doses baixas
Bloqueio H1 e H2 – eficaz em doses altas
MÚSCULO LISO BRONQUIOLAR
Broncoconstrição – H1
Pacientes asmáticos (resposta neural hiperativa)
MÚSCULO LISO DO TRATO UTERINO
Induz contração via H1
mulheres grávidas são sensíveis à histamina em reações anafiláticas (contração uterina).
TECIDO SECRETOR
Induz secreçãogástrica de ácido (potente), pepsina e de fator intrínsico, via H2.
RESPOSTA TRÍPLICE
Calor, rubor e edema
7. CHOQUE ANAFILÁTICO
A histamina pode ser liberada diretamente dos mastócitos sem sensibilização prévia.
ALERGIA
Sensibilização prévia: prurido, rinorréia, broncoconstrição.