RESUMO FARMACO ANTIINFLAMATORIOS

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Anti-inflamatórios não-esteroidais 
- Aspirina, chá de casca de salgueiro... 
Mecanismo de ação​: bloqueiam a síntese/produção de prostaglandina PG e tromboxano 
TX, inibindo a ciclooxigenase COX. Os AINES competem com o ácido aracdônico pelo sítio 
de ligação da COX, ou seja, é um bloqueio competitivo. O bloqueio da COX provoca a ação 
anti-inflamatória e antipirética. E também tem efeito analgésico. 
Ação anti-inflamatória:​ redução de edema e inchaço, reduzindo a vasodilatação causada 
pelas PG. 
A PG age no músculo liso vascular, aumentando o fluxo sanguíneo. A bradicinina, histamina 
e substância P fazem contração das células endoteliais, provocando o extravasamento de 
proteínas e líquidos causando o ​edema. ​Os macrofagos sintetizam citocinas como IL-1B e 
TNF alfa, que induzem a síntese de COX-2 nas células, ocorrendo produção de PG em 
grande quantidade. Drogas que inibem a COX-2: diminuem a vasodilatação, diminui a 
quantidade de sangue que sai do vaso, ​diminui o edema​. 
 
- Na ASPIRINA ocorre um bloqueio irreversível, pois quando a aspirina se liga ela 
transfere o grupamento acetil. Ou seja, a COX nunca mais vai produzir PG. 
- PG não tem ação na migração celular, ou seja, esse processo não é afetado 
significamente pelos AINES. Ou seja, o dano tecidual vai continuar ocorrendo. Em 
casos de artrite, só aliviam o edema e a dor mas não afetam a progressão da 
doença. 
- Atuação das PG nos neurônios:​ agem no receptor, aumentam canais específicos 
de Na+ mas não entram suficientes para deflagrar um potencial de ação. Ou seja, o 
neurônio fica sensibilizado​ - hiperalgesia. 
Caso Bradicinina, Substância P ajam daí sim vai ter dor pois elas são capazes de 
provocar um potencial de ação. Atividade neuronal muito intensa pode ativar células 
da glia, que podem sintetizar PG via COX 2 (AA -> COX-2 -> PGE2) PGE2 
sintetizada no SNC podem sensibilizar o neurônio. Há dois tipos de sensibilização: 
periférica e central. Se for muito drástico, a quantidade de PG começa a difundir 
para outras regiões e uma dor de uma perna, por exemplo, pode passar para a outra 
-> ​Dor contralateral 
- O AINES bloqueia a formação das PG através da inibição das COX, inibindo a 
sensibilização. Quanto pior é a dor, menos efetivo é o efeito das primeiras doses! Se 
já está com dor, o neurônio já está sensibilizado, então é mais difícil porque depende 
de um processo de dessensibilização. Já para cefaleia é diferente pois “não sente 
dor no cérebro” ou seja, o problema é a vasodilatação, então assim que bloqueia já 
melhora, não depende de um processo de sensibilização pois não precisa anestesiar 
esse neurônio do cérebro. 
Hipotálamo: resposta sistêmica​. Citocinas chegam até o hipotálamo e fazem COX-2 por 
meio de Ácido aracdônico formando PGE2, ocasionando a febre. Os AINES têm ​efeito 
Antipirético​ porque bloqueiam a COX-2 bloqueando esse mecanismo e a febre. 
Há um bloqueio inespecífico da COX. A COX-2 é mais importante no processo pois as 
citocinas geradas no processo anti-inflamatório induzem COX-2. Ou seja, a COX-2 traz o 
efeito terapêutico e a COX-1 traz os efeitos colaterais. 
- A COX-2 tem um bolso lateral, onde o Ácido aracdônico se liga (moléculas mais 
volumosas tendem a ir para COX-2 porque na COX-1 tem menos espaço). Ou seja, 
existem drogas mais seletivas para COX-2: 
- Meloxicam, Diclofenaco, Celecoxib... 
DROGAS SELETIVAS (E NÃO ESPECÍFICAS) COX-2 - VENDA CONTROLADA​: efeito 
maior no endotélio (que age via COX-2) e é ruim para quem tem aterotrombose ou riscos 
cardiovasculares. Os AINES aumentam o risco de AVC. 
- Ativação COX-1: efeito plaquetário 
- Ativação COX-2: efeito vascular 
Paciente normal: endotélio normal que produz PG e TX (antiagregante plaquetário) 
via COX-1. Plaquetas produzem a partir de A2, via COX-1, Agregante plaquetário. 
Esse balanço é a condição ideal. 
Paciente, com hipertensão, aterosclerose…: há formação de placa, e o endotélio é 
estimulado (“inflamado”) produzindo mais PG via COX-2 porque há inflamação. A 
plaqueta aumenta a produção de TX para manter a agregação plaquetária 
equilibrada. Se toma COXIB (meia-vida longa, dá 1x ao dia), inibe a produção de 
antiagregante e favorece somente o TX. -> FODEU, aumenta risco cardiovascular - 
EFEITO TÓXICO 
Estudo: uso de COXIB de maneira crônica. AINES aumentam o risco de acidente 
vascular, que é muito pior em indivíduo hipertenso ou em quem toma seletivo COX-2 
porque há +COX-2 no endotélio. 
Estudo de relação com cinética da droga: 
- Naproxeno: bloqueio COX-1 > bloqueio COX-2 SEMPRE. É indicado como 
droga ideal para quem tem problemas cardiovasculares; 
- Ibuprofeno: bloqueio constante das duas, é uma droga segura; 
- Celecoxib: bloqueia muito COX-2 e nada de COX-1. aumenta risco 
cardiovascular; 
- Diclofenaco: é seletivo COX-2 dependente da concentração plasmática pois 
inibe os dois (efeito plaquetário e endotelial) mas conforme vai caindo a 
concentração plasmática, vai aumentando a seletividade para COX-2. Tem 
melhor analgesia do que o ibuprofeno. 
Efeitos colaterais: 
- Ulceração gástrica e intolerância: através da liberação de histamina no receptor H2 
acoplado a GS - a adenilato ciclase transforma ATP em AMPc, que ativa a proteína 
quinase A que ativa a bomba de hidrogênio aumentando a secreção de ácido. 
Mecanismo protetor: diversas células produzem PGE2 ou PGI2 via COX-1. Presença 
de PG no estômago diminui a secreção de ácido e aumenta a produção de mais 
muco. AINES bloqueiam COX-1: sem proteção e maior acidez. Não é pela acidez do 
medicamento, até porque são ácidos orgânicos fracos, e sim pela liberação de 
histamina que qualquer AINES vai causar. Driblar com uso de bloqueador da bomba 
de prótons como Omeprazol. 
- Bloqueio da agregação plaquetária: uso terapêutico desse efeito colateral é para 
trombose ou pacientes com risco cardiovascular aumentado como infartados, que 
usam Aspirina (AAS 100mg). Usa em baixa dose porque o bloqueio da COX é 
irreversível e um efeito cumulativo pois a plaqueta fica uns 10 dias bloqueada até 
morrer e se renovar, ela não produz outra COX porque não tem núcleo. Não pode 
usar em crianças!! (Síndrome de Reye: ácidos graxos acumulam nos neurônios 
causando convulsões) - Cirurgias: parar de tomar uns 10 dias antes. 
- - Inibição da motilidade uterina: útero grávido faz contração na presença de PGE2. O 
cytotec é análogo da PG, sendo um agonista de PG, faz contração do útero 
causando aborto em qualquer momento da gravidez. Além disso, o AI atravessa a 
barreira placentária (o bebê nasce com úlcera), o ducto arterioso é mantido aberto 
por PG, ou seja, ou bebê pode sofrer hipóxia e pode dar problemas 
cardiovasculares. Podem ficar no leite também já que são ácidos fracos e ficam mais 
ionizados no plasma. 
- Inibição da função renal mediada por PG: Rim normal não precisa de PG mas a 
maioria das pessoas não tem o rim normal. Na hipertensão, cirrose etc a COX-2 no 
rim produz PGE2 e melhora a filtração glomerular. Se toma AI bloqueia a COX-2 e 
piora a filtração glomerular, piorando ainda mais a P.A 
- Hipersensibilidade: alérgicos à aspirina. Asmáticos são sensíveis aos AINES por há 
o desvio do Ácido araquidônico para a formação de leucotrienos e os asmáticos tem 
o pulmão hipersensível, provocando um ataque de asma. 
Prevenção dos efeitos colaterais: 
1- Inibidor da bomba de H+: Omeprazol 
2- Agonista PG: Misoprostol (PG sintética) - CITOTEC 
3- Antagonista H2: Ranitidina, Cimetidina 
4- Seletivo COX-2: Celecoxib 
5- Sucralfato: polissacarídeo que absorve água, inchando e protegendo o estômago (usado 
em gastrite muito forte, protege o estômago). 
AINES são contra-indicados em caso de suspeita de dengue!! EXCETO​ paracetamol e 
dipirona​. 
- A dipirona causa agranulocitose (leucemia), não é pra dar de forma crônica 
principalmente para crianças. 
- O paracetamol causa hepatotoxicidade, pois a sua metabolização no fígado 
depende da conjugação com a glutationa e quando ela fica com níveis baixos, vai 
para uma via alternativa de suaprodução produzindo metabólito tóxico. Limite de 
4g/dia!! 2g/dia para alcoólatras e 7,5g/dia mata. A hepatotoxicidade (que também 
tem relação com o vírus da dengue que também é hepatotóxico) é irreversível, o que 
serve como antídoto é o N-acetil cisteína, precursor de glutationa. 
Ambos não afetam o estômago e podem ser usados em casos com suspeita de dengue. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Anti-inflamatórios esteroidais 
- Hormonais ou glicocorticóides 
- Tem como protótipo o cortisol - hormônio esteróide, são sintetizados a partir do 
colesterol, ou seja, são muito lipossolúveis e tem alta capacidade de penetração 
Os receptores são intracelulares. 
As drogas dessa classe são hormônios sintéticos, potencializam o efeito do cortisol, então 
elas não liberam o cortisol porque elas são os hormônios. 
O cortisol é liberado no córtex da adrenal (supra renal): 
- Córtex: glicocorticóides (cortisol) - substâncias que controlam o mecanismo da 
glicose (dentre outras) e mineralocorticóides (aldosterona) - substâncias que 
controlam fluidos e eletrólitos 
- Medula: produz adrenalina 
Ou seja, ao demedular um animal percebe-se que não faz diferença pois o córtex 
que é essencial para a sobrevivência 
O cortisol controla a intensidade da resposta inflamatória, tenta segurá-la em um nível 
aceitável. Os glicocorticóides deixam a inflamação mais amena. O aumento dos níveis de 
glicocorticóides reforça o feedback negativo (-). A inserção de glicocorticóides bloqueia a 
síntese de IL-1beta e TNF-alfa 
- Síndrome de Addison: baixos níveis de cortisol; 
- Síndrome de Cushing: altos níveis de cortisol - a adrenal é normal, a pituitária com 
basofilismo que funciona muito 
Eixo hipotálamo hipófise: 
 
O hipotálamo libera CRH (hormônio liberador de corticotrofina), que atua na hipófise 
liberando ACTH (corticotrofina), atuando na Supra Renal liberando o Cortisol. Como é um 
feedback negativo, o excesso de cortisol inibe o hipotálamo e a hipófise, inibindo a liberação 
de cortisol. 
Há um ritmo circadiano: 
- Manhã: altos níveis de cortisol - hipotálamo e hipófise inibidos 
- Noite: baixos níveis de cortisol - hipotálamo e hipófise trabalhando 
É conhecido como o “hormônio do stress” e quebra esse ritmo em situações de stress, pois 
nessas situações há o aumento dos níveis de cortisol no sangue. 
A resposta inflamatória é uma situação de stress: 
- interleucinas (IL-1beta e TNF-alfa) agem no hipotálamo reforçando o feedback 
negativo para a liberação de cortisol. O glicocorticoide tenta segurar a inflamação - 
“hormônio anti-inflamatório” 
- A inflamação que vemos já é um produto líquido de vários anti-inflamatórios naturais 
como os glicocorticóides. 
Cortisol - parte externa do córtex. O receptor de glicocorticóide (GCR) tem 3 domínios: 
- Domínio de ligação do DNA 
- Domínio de ligação ao ligante (glicocorticoide) 
- Domínio de transativação (liga enzimas e ativa síntese proteica) 
O cortisol se liga nos receptores de glicocorticóide (GCR) mas também se liga nos 
receptores de mineralocorticoide (MCR) com a mesa força de ligação (afinidade). 
A especificidade não está no receptor, e sim no tecido!! Por exemplo, no rim existe a enzima 
11beta-HS​D2 ​que transforma cortisol em cortisona, que não liga em MCR, então sai e a 
aldosterona se liga. Já no fígado, onde necessita de produção de glicose, tem a enzima 
11beta-HS​D1 ​(hidroxiesteroide). 
Em muitos glicocorticóides é observado o efeito mineralocorticoide, ou seja, glicocorticoide 
atuando em receptor mineralocorticoide: retenção de líquido e inchaço, depressão. 
Para o efeito colateral da depressão, não adianta colocar agonista de receptor de 
glicocorticóide porque o efeito é no MCR. 
Mecanismo de ação: podem agir em células que tenham síntese proteica. 
- Macrófagos entram em contato com o DAMP e ativam o fator de transcrição NF-KB 
que leva a síntese de IL-1beta e TNF-alfa. Essas citocinas atuam em outro 
macrófago e assim vai… 
Amplificação da resposta inflamatória: IL-1beta e DAMP tem receptores do tipo 
tirosina quinase -> cascata de quinases -> ativação do fator de transcrição NF-KB 
(leva a transcrição de uma proteína) -> vai na célula e se liga a região promotora de 
gene da COX-2 que permite a ligação da enzima​ histona-acetil-transferase​ -> 
Ocorre a ​acetilação da histona​ -> o DNA é desenrolado -> RNA polimerase age -> 
Faz RNA mensageiro -> Dá origem a proteína COX-2. 
Glicocorticóide tem uma proteína de ligação que circula no sangue com uma parte 
livre e uma parte ligada. A livre é mais lipossolúvel e entra na célula, onde encontra 
o receptor de glicocorticoide com os seus 3 domínios de ligação: 
- Domínio de ligação do DNA - ​protegido por Chaperonas 
- Domínio de ligação ao ligante (glicocorticoide) 
- Domínio de transativação (liga enzimas e ativa síntese proteica) 
Forma-se o complexo Glucocorticoid-Receptor. A ligação do agonista no receptor 
modifica a estrutura dele, e ele perde a afinidade pelas chaperonas, expondo o sítio 
de ligação ao DNA (dedos de Zn). O complexo GR se dirige para para o núcleo onde 
vai se ligar através do sítio de transativação, permitindo a ligação da HADAC2 
(histona desacetilase), e assim para de produzir COX-2 porque o DNA não 
desenrola. Há o bloqueio da síntese de todas as proteínas envolvidas na resposta 
inflamatória. 
Mecanismo de ação: 
1- Inibição da síntese de proteínas​ recrutando a HADAC2, bloqueia citocinas, NO 
sintase, receptor beta1, moléculas de adesão, COX-2 etc 
 Complexo GR se liga direto ao complexo NF-KB formando o NF-KB-GCR: há o 
bloqueio da ida deste para o núcleo 
Inibição da síntese proteica: há a captura de fatores de transcrição (NF-KB por 
exemplo) 
Se ocorre um estímulo inflamatório, as citocinas inflamatórias aparecem e ocorre 
tudo… Se dá glicocorticóide, ele entra na célula, se liga ao receptor, forma 
complexo, recruta HADAC2, desacetila, o DNA não é desenrolado e não há 
produção de COX-2. 
2- Há a indução da síntese de substâncias anti-inflamatórias ​envolvendo o gene 
Anexina 1 (ou IL-4, IL-10..), que é anti-inflamatório, ele inibe a fosfolipase A2. A 
fosfolipase A2 pega os fosfolipídeos de membrana e transforma em ácido 
aracdônico e diacilglicerol, o ácido aracdônico produz PG e TX vida COX e 
leucotrienos via 5-lipooxigenase, o diacilglicerol produz PAF. Ou seja, não forma 
Ácido araquidônico, não forma COX-2. 
OS AIES INIBEM A SÍNTESE DE COX-2 
No pulmão há os receptores Beta-2 que causam broncodilatação. Os glicocorticóides 
bloqueiam a fosfolipase A2 e não forma-se leucotrienos. 
GRE+: Induz a transcrição de Anexina-1 
GRE-: Inibe a transcrição ou captura NFKB 
- Os glicocorticóides não são drogas para emergência pois tem efeito 
demorado já que envolvem síntese proteica. Ou seja, o efeito 
anti-inflamatório é MUITO mais amplo. 
O efeito permanece por bastante tempo pois quando dá o glicocorticóide o 
macrófago para, diminuindo a inflamação. Depois que a droga é excretada o 
macrófago tem que recomeçar e isso demora, por isso o efeito permanece. A 
administração é a cada 2/3 dias. 
- Na emergência da Glicocorticoide com agonista beta-2, que é um 
broncodilatador atuando via proteína G e o glicocorticoide diminui a 
inflamação, permanecendo o efeito vasodilatador mesmo quando 
passa o do beta-2. 
- Lesão da medula: quanto mais rápido bloquear a inflamação, menos 
sequelas vai ter decorrente da inflamação dos neurônios. 
 Efeitos não-genômicos: efeitos rápidos pois essas drogas são tão lipídicas 
que entra na membrana celular e estabiliza a membrana. 
SEM EFEITOS COX-1. 
Efeitos colaterais: 
- Síndrome de Cushing:​ atrogênica - decorrente da administração de 
medicamento. Transplantados que tomam glicocorticóides vão ter a 
síndrome. É decorrente de altas doses em períodos muito grandes 
Efeito no metabolismo de proteínas - enzimas que tem a síntese modificada 
pelos glicocorticóides: 
- Aumento da deposição de glicogênio pelo fígado 
- Aumento da gliconeogênese 
- Aumento da saída de glicose do fígado- Diminuição na utilização de glicose 
- Aumento do catabolismo de proteínas nos músculos 
- Aumento do catabolismo de proteínas nos ossos 
Há uma tendência à hiperglicemia, com aumento dos níveis de glicose no 
sangue pois tem seu uso diminuído nos músculos e ossos para uso em 
órgãos vitais. 
Há também uma diminuição na síntese de colágeno: equimoses fáceis e 
cicatrização deficiente de feridas, pele fina e flácida. 
Aumenta a lipólise principalmente nas pernas e braços, havendo uma 
redistribuição de gordura corporal: corpo fica em formato de pêra, acúmulo 
de gordura na região troncal e face. Os glicocorticóides agem em adipócitos 
periféricos (lipólise) e hiperglicemia onde a insulina faz com que acumule 
gordura nos adipócitos truncais, assim tem-se o aumento de apetite, 
obesidade, corcova de búfalo, rosto gordo e barriga grande. 
Os efeitos mineralocorticóides se dão pelo aumentam a retenção de Na e 
excreção de potássio (perda e fraqueza muscular que ocasionam em 
quedas); Além disso, ocorre o aumento da P.A (necessita-se da diminuição 
no consumo de sal para voltar ao normal), e a formação de edema. A 
hipertensão na síndrome de cushing se caracteriza pelos corticóides 
diminuem a sensibilidade dos vasos à vasodilatação, aumentando o tônus 
vascular e tratando com anti-hipertensivos. 
O efeito mineralocorticoide causa hipocalemia e o glicocorticoide perda 
muscular e fraqueza pois tira proteínas do músculo. 
No SNC: depressão, elevação do humor, euforia, insônia, aumento da 
atividade motora. 
Efeitos na formação de elementos sanguíneos: diminuição do tecido linfóide - 
linfocitopenia e aumento de polimorfonucleares (neutrófilos - bastonetes 
imaturos) pois os glicocorticóides tira eles da medula antes do tempo, ou 
seja, parece infecção mas não é. 
Principais efeitos colaterais: 
- imunossupressor: As células apresentadoras de antígeno recrutam linfócitos via IL2, 
que fazem expansão clonal com linfócito T helper via fatores de crescimento também 
(IL3, IL2), formando linfócitos T citotóxicos que expandem e plasmócitos que formam 
anticorpos. Os glicocorticóides inibem os IL2 e fode tudo, não forma anticorpo. 
Aumenta a suscetibilidade a infecções, e em qualquer dose produzem grau de 
imunossupressão. 
- inibição do eixo hipotálamos hipófise adrenal: atrofia a adrenal - síndrome de 
Addison 
- osteoporose: é subestimada pois há aumento de fraturas assintomáticas com 
aumento da atividade dos osteoclastos (diminuição de OPG e diminuição da 
absorção de cálcio) e diminuição de osteoblastos, osteócitos (formação óssea). 
Sistema RANK/RANK L OPG: estimulado por citocinas e interleucinas. O osteoblasto 
produz RANK L e expõe ele na membrana, que atua no RANK estimulando 
reabsorção óssea. OPG osteoprotegerina é um antagonista natural desse sistema. 
Os glicocorticóides diminuem a absorção de cálcio no intestino. 
Em casos de DPOC, psoríase, fibrose cística há uma resistência ao tratamento com 
glicocorticóides. Existem mecanismos específicos que causam ou fosforilação ou nitro 
fosforilação do complexo GC-R que não chega ao núcleo e não faz o que tem que fazer. 
Estratégias para driblar os efeitos colaterais: a melhor hora para administrar os 
glicocorticóides é 9h da manhã (aproximadamente) porque daí não prejudica o eixo porque 
ele já está com inibição máxima. Para pacientes com artrite toma a noite porque o efeito 
máximo fica de manhã (casos extremos) 
Da em dias sim x dias não (alternados) pois tem ação duradoura. Não pode tirar de uma 
vez, vai parando aos poucos.. corta na metade pra sempre até chegar no nível aproximado 
ou menor do fisiológico. 
Algumas drogas: hidrocortisona, prednisona, dexametasona.. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
IMUNOSSUPRESSORES 
Pontos cruciais para controle - onde as drogas agem: 
1- Apresentação de antígeno para células B ou T (linfócitos): se não tiver, não evolui; 
2- Expansão clonal precisa de citocinas (IL-2 produzida por T helper) - mecanismos: 
bloqueiam síntese de citocinas 
3- Mitose e divisão celular fazendo diferenciação - expansão clonal - mecanismos: 
antiproliferativos 
Usos: doenças autoimunes (artrite, miastenia, doença de Crohn) e transplante de órgãos 
Principais classes: glicocorticóides, inibidores de calcineurina, agentes antiproliferativos/ 
metabólitos e anticorpos 
Problemas: 
- Tratamento a longo prazo 
- Inespecificidade: risco de câncer grande pois afeta fatores de crescimento de 
diferenciação de células -> citocinas. Afeta também DNA de células que estão em 
crescimento 
- Risco de infecções: paciente sempre suscetível a infecções 
- Nefrotoxicidade 
- Diabetogênicos 
Princípios básicos: 
- Transplante: selecionar o melhor doador para evitar rejeição 
- Abordagem multi sequencial: sempre troca de droga 
Imunossupressores iniciais sempre começam com doses altas e vai abaixando até 
dose de ​manutenção​ até redução ou interrupção do uso. 
manutenção: ​sempre para infecção, rejeição ou nefrotoxicidade 
Glicocorticóides bloqueiam citocinas que funcionam como fatores de crescimento e 
diferenciação de linfócitos T e B 
. Inibidores de calcineurina​: ciclosporina e tacrolimus (+ potente - usa dose mais baixas) 
- Alvos: via de sinalização intracelular em linfócitos T ativados, o T helper é o principal 
a produzir IL-2. 
O linfócito T sintetiza IL-2 através de sinalização, onde há o aumento de cálcio, 
ativando a CaN (CALCINEURINA) que desfosforila o fator nuclear de células T 
ativadas NF-ATc (fator de transcrição), tornando-o ativo, ele vai para o núcleo e faz a 
transcrição de IL-2 
A inibição da CaN ocorre no citoplasma: 
a ciclosporina tem um receptor chamado ciclofilina 
o tacrolimus tem um receptor chamado FKBP 
No citoplasma do linfócito T tem esses 2 receptores. quando chegam no citoplasma 
formam complexos: fármaco+receptor+CaN, impedindo que ela continue a ser usada 
e defosforile o fator NFAt, não faz síntese de IL-2 
Essas drogas não tem potencial anti-inflamatório 
Efeitos colaterais: 
- biodisponibilidade variável em diferentes preparações, a cada lote muda a 
concentração dos fármacos. 
- nefrotoxicidade que envolve espécies reativas de oxigênio e TGF-beta - maior 
incidência em ciclosporina porque ela é usada em doses maiores. 
- Metabolização pela CYP3A: interações farmacológicas 
Indutores: Rifampicina etc - podem diminuir a quantidade de imunossupressores e 
fazer rejeição de órgãos, perde um pouco a eficácia 
Inibidores: Verapamil, alopurinol etc - aumentam a concentração da droga no 
sangue, aumento nefrotoxicidade. 
Sirolimus e AINES: nefrotoxicidade aditiva (rim dependente de PG) 
. Agentes antiproliferativos e antimetabólitos 
- Sirolimus, Azatioprina e Mofetil micofenolato 
Sinalização prejudicada tanto na resposta celular quanto na humoral -> imunossupressão 
Depois que a célula está marcada ocorre divisão de uma célula que produz anticorpo 
específico para determinado antígeno (expansão clonal) OU ocorre expansão de uma cito 
tóxica ??????????????? sei lá essa parte 
O processo de mitose vai poder ser modulado por drogas que inibem crescimento celular. 
- O sirolimus também tem o receptor intracelular FKBP! e o complexo vai bloquear a 
quinase MTOR, que faria a passagem G1->S. Ou seja, impede a fase G1 para a S, 
que é a fase de duplicação dos cromossomos. Bloqueia a expansão clonal dessas 
células, inibindo a proliferação celular. 
O sirolimus substitui os inibidores de calcineurina em pacientes com predisposição a 
nefrotoxicidade. Pode aumentar a nefrotoxicidade da ciclosporina, não pode dar os 
dois combinados, SOMENTE SOZINHO! 
- A Azatioprina é um antimetabólito que metabolizada faz Mercaptopurina que é 
transformada em 6-tioguanina é uma falsa base no DNA, causando erro e fazendo 
com que a célula seja eliminada. A 6-tioguanina inibe a guanina trifosfatase, 
induzindo a apoptose. 
Efeitos colaterais: similares ao de drogas que bloqueiam o câncer. Onde tem divisão 
celular muito intensa, tem efeito colateral. 
- Supressãoda medula óssea 
- Hepatotoxicidade 
- Alopecia 
- Interações farmacológicas com alopurinol - bloqueio de xantinas oxidases 
 - Mofetil micofenolato: efeito mais efetivo em linfócito. É um antimetabólito, na fase S 
têm síntese de purinas para a duplicação do DNA. 
A síntese de purinas se dá por inosina que por inosina monofos.. forma guanosina que faz 
guanina. O linfócito é dependente desse processo, as outras células têm vias alternativas. 
- MTX metotrexato é captado pela célula e inibe a enzima que é usada para a síntese 
de purinas. É poliglutaminada e fica dentro da célula pra sempre, tem que dar muito 
devagar e com intervalo longo pois isso é extremamente tóxico. 
- Ciclofosfamida é uma pró-droga que é transformada pela P450 hepatica em um 
metabólito inativo que se torna ativo e causa dano no DNA gerando apoptose. 
. Anticorpos: ​se ligam a moléculas sinalizadoras e bloqueiam o efeito da célula, impedem a 
sinalização. 
Grande efeito colateral: resposta imune exacerbada (contra o anticorpo) 
- Mab: monoclonal antibody - grande chance de fazer resposta contra ele 
- Cepte: proteínas de fusão / quiméricos (são humanizados) - parte que se liga a 
proteínas normal e parte debaixo cortada e substituída por porção humana, 
diminuindo a possibilidade de fazer resposta imune. 
 
 
OPIÓIDES 
Não são anti-inflamatório 
protótipo: morfina, um dos alcalóides presente no ópio 
Bloqueiam a sensação e o componente emocional da dor - analgésicos por excelência, 
únicos que conseguem controlar. 
Ação muito curta!! Causa dependência e vicia. - crise no canadá/EUA 
Peptídeos exógenos simulam os dos endógenos, que tem papel sensorial na dor (efeito 
terapêutico) e também papeis *neuromoduladores - TGI, SE, SNA, *emocionais (reforço e 
dependência), cognitivo em aprendizado e memoria. *efeitos colaterais 
opiácio: só origem natural - morfina 
opióide: sintético 
O neuronio produz uma molécula grande e vai quebrando ela conforme a necessidade dele 
Existem muitos opióides endógenos, todos peptídicos. Na parte final possuem uma 
sequência de 5 AA que os caracterizam como opióides. São formados no SNC. 
Os receptores de opióides são o ​MOR, DOR, KOR, NOR​ (nomenclatura oficial) também 
chamados de μ, delta, kapa, e N/OFQ respectivamente. ​São todos ligados a proteínas Gi 
com supressão de canais de cálcio ou ativação de canais de potássio​. 
Agonistas tendenciosos - opióides - numa célula tem mais de um tipo de receptor, o 
tendencioso é o que ativa um receptor mas faz com que ele forma um dímero, permitindo a 
logação de um segundo agonista nesse mesmo receptor, gerando várias combinações ex: 
mimi, mikapa, deltami…. etc. Assim modifica a curva dose x resposta (afinidades). A etorfina 
tem afinidade pros três, e não é um bom analgésico. ​Bons analgésicos são bons 
agonistas mi​ (morfina muita afinidade por mi) 
Naloxana e Naltrexona: antagonista - são importantes para ​bloquear intoxicação​ por 
opióides!! 
Peptídeos opioides são promiscuos. 
Efeito espinhal / Analgesia dos Opioides: 
Neurônio nociceptivo primário com o corpo no gânglio da raíz dorsal, que entra na medula 
espinhal pela raíz dorsal. Faz a primeira sinapse, cruza e sobe pro tálamo. Via 
polissinpatica ou monossinaptica. A partir do talamo é distribuido pro córtex somatosensorial 
- intensidade da dor, e pro sistema limbico - componente emocional da dor. Se o neuronio é 
muito negativo em relação ao exterior, se tem estimulação com bradicinina/subtância P 
atuando no receptor, PGE2 sensibilizando que abre canais de Na+ que entrava na celula e 
diminuía a diferença de potencial, a bradicinina vinha estimulava e passava potencial de 
ação. O potencial de ação libera glutamato e substância P que estimula o neurônio, 
passando o potencial de ação que sobe, vai pro córtex e passa a informação “ta doendo e 
eu to triste”. Também há liberação de glicina que é um aminoácido inibitorio, ligados a 
interneuronios inibitorios - toda vez que passa potencial de ação, ele vai liberar glutamato e 
subtstancia P que vai estimular e vai sentir dor. ao memso tempo vai liberar glicina que vai 
inibir a inibição - facilitação, o proximo potencial de ação passa mais fácil e etc. A dor tem 
tendencia de sempre aumentar!! Pelo sistema de teoria do portão: cada potencial de ação 
vai abrindo mais e facilitando a passagem do proximo. 
Neuronios inibitorios - opioidergicos que liberam opioides endógenos, há necessidade de ter 
receptores mi. O Mi do neuronio secundario, é um receptor acoplado a proteina Gi da Ac 
que faz ativação de canais de K+, ativando canais de K+: potássio sai da célula - volta a 
ficar mais negativo, canal demora pra fechar e sai mais do que precisava - 
hiperpolarização!! É importante porque a duração dessa afse que determina a frequencia de 
disparo do neuronio, só vai poder produzir outro potencial quando esse acabar. Se fizer 
uma coisa que fecha o canal de potássio mais rápido, pode ter mais potencial de ação. 
Saida de potassio representa o término de um potencial de ação. Se um agonista mi faz 
abetura do canal de potássio a celula hiperpolariza. Também podem fazer supressão de 
canal de cálcio (importante porque o calcio é importante pras vesiculas se combinarem e 
ativar a liberação do Neurotransmissor, conforme entra cálcio, ativa-se as enzimas 
liberando substância P e glutamato) e daí inibe por opioide, não tem liberação de 
neurotransmissor e hiperpolariza a celula seguinte -> não passa nada nessa sinapse. 
Esse foi o sistema descendente modulatorio da dor 
Dependendo o estímulo, além do cortex ativar o somatossensorial e o límbico, também ativa 
a substância cinezenta periaquedutal (PAG) - sítio de analgesia do organismo humano. 
Depende muito da onde está estimulando, pode causar analgesia ams outros efeitos 
também. É o centro analgésico do cérebro, se projeta para uma região no tronco cerebral 
chamada núcleo maior da RAFE que faz parte da região bulbo rostro ventro medial (RVM), 
há uma projeção de vários neurônios que vão fazer sinapse, são neurocios serotoninergicos 
ou enefalinergicos liberando serotonina e encefalina. A ativação desses neuronios leva a 
um neuronio maior da sinapse explicada anteriormente nos receptores mi porque libera 
opioides endógenos. Sistema de dor - sistema ascendente: sobe, vai pro tálamo ; Sistema 
de analgesia - sistema descendente, esse no caso é o sistema descendente modulatorio 
INIBITORIO da dor. Na hora as vezes não doi porque o sistema foi ativado, liberanod um 
monte de serotonina e encefalina bloqueando a dor. É um sistema de defesa, 
principalmente em situações de stress (sente menos dor) quando a dor é muito intensa, o 
organismo suprime até voce sair da situação. 
Os opioides estimulam esse sitema da PAG, que estimula o nucleo maior da RAFE, que 
estimula esses neuronios, liberanod um monte de serotonina e encefalina. Quando da 
opioide em dose alta o que acontece é causar abertura de canais de K+ hiperpolarizando a 
célula, ficando dificil de estimular, diminui a liberação de neurotransmissor (já tem pouco 
glutamato e subst P) e ainda vem serotonina e encefalina adicionando ainda mais o efeito! 
Ativação por eles é muitoooo importante, naõ sente dor de jeito nenhum, e tudo é 
controlado nessa sinapse da medula. 
Como que opióides, que possuem atividade inibitória, conseguem estimular a via 
descendente da dor, ativando a substância cinzenta periaquidutal? R: Se sente dor, é 
porque a PAG está inibida. Dentro dessa região cerebral tem neuronios gabaérgicos que 
em geral liberam GABA, e ele é um aminoacido inibitorio. Quando ele inibe, o resultado é a 
ativação (desinibição). 
Para os opioides não interessa nada, o efeito é rápido so que nao é duradouro (só se usar 
preparação farmaceutica de liberação controlada). 
Problemas: tolerâncias agudas - internalização dos receptores mi. Se esperar ele é 
expresso de novo. e cronicas aos opioides. Quanto menos receptores, maior a dose, só que 
eles causam depressão respiratoria - morte! Janela terapeutica vai diminuindo.Dor nociceptiva (fisiopatológica) e dor neuropática (neuronio zoado) 2 linha pra neuropatica, 
não melhora mto não. 
Efeito de gratificação: neuronio do palido ventral (acumbens - normalmente inibido por 
gabaérgicos*, recebe informações do cortex, tegumentar ventral - glutaminergicas e 
dopaminérgicas) estimulado por opioides. *inibidos por oipioides (inibição da inibição = 
ativação). 
Hiperalgesia induzida por morfina.