Fármacos Diuréticos (parte 2)

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Farmacologia III
Aula do dia 28/03
Fármacos Diuréticos – Continuação
Todos os diuréticos de alça são ácidos fracos e isso confere a eles uma peculiaridade. O co-transportador tríplice que eles inibem no néfron está expresso na face luminal, e o sítio de ligação deles também está nessa face luminal. Portanto, para o fármaco atuar ele precisa estar no lúmen, ou seja, ele precisa estar presente no filtrado tubular. Existem duas formas para ele chegar nesse filtrado: filtração glomerular ou através de um sistema de transporte facilitado (no rim o sistema que carreia substâncias da corrente sanguínea para o filtrado tubular é o sistema de secreção). Então uma substância é eliminada por filtração ou por secreção. No caso dos diuréticos de alça, eles têm uma característica farmacocinética importante, que é uma alta ligação a proteínas plasmáticas. Isso aliado à característica ácida desses fármacos faz com que eles sejam excretados preferencialmente pelo sistema de secreção de ácidos orgânicos. Então é assim que eles chegam ao local de ação, no filtrado tubular.
São duas classes químicas distintas pertencentes à mesma classe farmacológica. A Furosemida e a Bumetanida têm grupamentos sulfonamídicos, enquanto o Ácido Etacrínico não apresenta essa estrutura e é derivado do ácido fenoxiacético.
Considerando a Furosemida como o fármaco protótipo da classe, a Bumetanida é cerca de 40 vezes mais potente do que o protótipo. A biodisponibilidade por via oral deles é boa a excelente, dependendo do fármaco dentro da classe. Todos eles dependem em algum grau do metabolismo hepático e depois seguem a eliminação renal dos metabólitos que foram excretados.
Eles são muito potentes (tem uma eficácia clínica diurética e natriurética alta), no entanto tem tempo de meia vida pequeno. Pensando em um paciente que faça uso crônico, a eficácia muito alta leva ao risco de desidratação, por causa da diurese e natriurese muito severas. Além disso, o tempo de meia- vida pequeno leva a uma administração de várias vezes ao dia, o que não é muito conveniente para o paciente, além de poder causar flutuações na concentração plasmática de forma que o controle da pressão arterial não seja tão efetivo. Por isso a classe de escolha são os diuréticos tiazídicos, que tem um tempo de ação maior e uma eficácia diurética menor, sendo mais fácil de ajustar no tratamento do paciente hipertenso.
Todos os diuréticos de alça têm natureza de ácido carboxílico e chegam por sistema secretor de ácidos orgânicos. A bumetanida é um fármaco extremamente lipossolúvel, então ela pode chegar também por difusão, dependendo menos do sistema secretor de ácidos orgânicos.
Se eles chegam à alça de Henle depois de sofrer secreção de ácidos orgânicos, pode haver diminuição da secreção de uma substância endógena que também usa esse sistema de secreção. Esse sistema é muito utilizado para secreção de ácido úrico, então no paciente suscetível os diuréticos de alça podem fazer com que os níveis de ácido úrico plasmático aumentem, o que é complicado nos pacientes com GOTA, ou com propensão a ter GOTA.
Usos clínicos
São muito usados na crise hipertensiva por via intravenosa. Eles têm a capacidade de aumentar a prostaciclina fazendo vasodilatação, o que é muito importante na crise hipertensiva, porque a vasodilatação ocorre imediatamente. Por isso a queda da pressão antecede o efeito diurético. Essa vasodilatação também é importante porque quando ela acontece ao nível renal ela propicia aumento da perfusão e com isso da filtração glomerular. Por unidade de tempo tem mais sangue passando e mais soluto sendo extraído.
No edema pulmonar agudo é preciso diminuir a pré-carga (o retorno venoso). Há duas possibilidades para diminuir o retorno venoso: mexer no volume, que é o que o diurético faz, e aumentar a capacitância (fazer venodilatação). Por unidade de tempo a quantidade de sangue que vai chegar vai ser menor.
No edema decorrente da insuficiência cardíaca congestiva ou na hepatopatia, o diurético também é usado para diminuir o retorno venoso. Uma das complicações em pacientes com comprometimento hepático muito severo é o edema, uma desregulação no balanço de líquidos. Esse edema é muito mais pronunciado no abdômen (o que é chamado de barriga d’água) e ocorre em condições como cirrose e esquistossomose. É chamado de ascite. O diurético não vai resolver a questão da cirrose hepática, mas vai mobilizar o edema. Nas doenças hepáticas graves há uma desregulação fisiológica que acaba alterando também a função renal, gerando o edema e menor secreção de albumina, que é importante para a pressão oncótica. Nesse caso o diurético de alça é a classe de escolha porque é uma situação de gravidade maior. Eles são administrados IV e tem a capacidade diurética muito alta. Não poderia usar o manitol porque este promove inicialmente um aumento de volume. Nesse paciente que o retorno venoso já não está sendo compensado adequadamente, isso seria um agravamento.
Na hipertensão arterial eles não são fármacos de escolha. Eles vão ser colocados se o paciente não responder bem ao diurético tiazídico, por exemplo.
São usados também na hipercalcemia, ou seja, quando o cálcio plasmático está muito alto. Aqui não necessariamente o indivíduo está com problema na pressão arterial, ele está com outro distúrbio. Trata-se com diurético de alça ajustando a dose para não causar hipotensão.
Efeitos adversos
Toda vez que a gente inibe a reabsorção de sódio no néfron, seja no túbulo proximal, seja na alça de Henle, o teor de sódio na urina fica maior. Quando ele passa pela mácula densa, esta percebe que o sódio na urina está muito alto, o que significa que está excretando sódio demais. Para poupar um pouco desse sódio, desencadeia o sistema renina-angiotensina-aldosterona. Chegando ao túbulo coletor, a aldosterona vai fazer o seu papel poupando o sódio. Toda vez que a aldosterona tenta repor um pouco desse sódio que estava sendo excretado ela secreta potássio. Então se essa tentativa de reabsorver o sódio for muito alta, causará um risco de hipocalemia (perder potássio demais). Esse é um dos principais efeitos adversos que precisa ser monitorado para ser evitado ou corrigido.
Desenho no quadro - Túbulo coletor:
Na membrana basolateral fica Na+K+ATPase reabsorvendo Na+. No citoplasma fica o receptor da aldosterona, que é um hormônio esteroidal que regula expressão gênica. A aldosterona recupera parte do sódio que está sendo perdido, porque na membrana luminal dessa porção do néfron existe um canal permeável ao íon sódio. A Na+K+ATPase cria um gradiente de concentração. Quando esse canal de Na+ está expresso e ativo, ele reabsorve o Na+. Essa atividade do canal de Na+ vai depender diretamente da aldosterona, porque é ela que regula a expressão dele, além de por uma série de regulações intracelulares fazer com que ele funcione. Toda vez que esse sódio é perdido, está sendo perdida uma carga positiva, então essa membrana luminal começa a ficar parcialmente negativa. Nessa região do néfron isso tem uma consequência. Nessa membrana luminal existe um segundo canal iônico, só que agora ele é permeável ao K+. Com a atividade dessa bomba que está reabsorvendo sódio, nós temos uma concentração alta de potássio dentro da célula. Quando se gera esse potencial lúmen-negativo, esse canal de K+ é ativado e o K+ que está dentro da célula em alta concentração sai passivamente pela membrana luminal, gerando assim a hipocalemia. Além disso, tem outro tipo de célula, a célula intercalada, que faz parte dessa porção final do néfron, que tem um transportador de próton, que normalmente secreta esse próton para o lúmen. A atividade desse transportador também é dada por esse potencial lúmen-negativo. Então toda vez que há reabsorção de sódio no túbulo coletor via ação da aldosterona, há a perda de potássio e ativação desse transportador de próton, gerando uma alcalose metabólica e acidificando a urina.
Hiperuricemia
Hipovolemia
Pode haver uma alteração do metabolismo do colesterol, levando a um aumento da LDL ede triglicerídeos e redução de HDL. Isso do ponto de vista cardiovascular é extremamente ruim. O paciente pode nunca ter tido problema de colesterol e quando começa a fazer uso do diurético de alça, o problema aparece. Normalmente no começo do tratamento é recomendado fazer um lipidograma (como se fosse um controle) e depois avaliar temporalmente (a cada 6 meses, 1 ano, dependendo do paciente).
Os diuréticos de alça, principalmente o ácido etacrínico, podem causar lesão auditiva, um fenômeno de ototoxicidade. Essa lesão é reversível e pode ser potencializada com outros fármacos que também tenham efeitos ototóxicos, como aminoglicosídeos (gentamicina) e cefalosporinas, duas classes de antibióticos.
Eventualmente o paciente pode desenvolver alergia, que está vinculada àquele grupamento sulfonamídico, que também está presente em uma classe de antibiótico chamada vulgarmente de sulfa (sulfonamidas). O paciente que é alérgico a sulfa, será alérgico aos diuréticos de alça que tem aquela porção na molécula. O ácido etacrínico não tem o grupamento sulfonamídico, então poderia ser usado. Em compensação ele é o mais ototóxico.
Interações medicamentosas
Interação com fármacos digitálicos, como por exemplo a digoxina (usada para insuficiência cardíaca congestiva). Níveis plasmáticos de potássio são importantes para regular a intensidade do efeito da digoxina. A digoxina tem uma limitação, a sua janela terapêutica é pequena, portanto pode haver toxicidade digitálica, que é decorrente em geral de variação de níveis plasmáticos de potássio. Mais um motivo pelo qual a hipocalemia precisa ser evitada. Toda vez que ocorre hipocalemia o efeito do digitálico é potencializado e a toxicidade é maior. Por outro lado, se o potássio aumenta, o efeito dele é reduzido e o inotropismo não acontece.
Diuréticos Tiazídicos
A classe mais usada no tratamento da hipertensão arterial. Tem bastante adesão e eficácia clínica importante.
Existem dois objetivos no tratamento de todas as doenças cardiovasculares: o primário é resolver o problema no momento, e o secundário é avaliar a longo prazo a sobrevida do paciente, e a qualidade de vida dele. Os diuréticos tiazídicos cobrem bem esse perfil de objetivo secundário.
O mecanismo de ação é um transportador Na+/Cl- que está presente no túbulo contornado distal. Na membrana basolateral há a presença da Na+K+ATPase criando um gradiente de concentração intracelular favorável para que haja a reabsorção de sódio. Os tiazídicos inibem o co-transportador e com isso diminuem a reabsorção do sódio. Alguns diuréticos tiazídicos também têm a capacidade de inibir a anidrase carbônica, mas a potência deles em inibir essa enzima é muito pequena. Nas doses usadas clinicamente o efeito natriurético é dado pela ação no transportador, e não por uma eventual ação sobre a anidrase carbônica.
Na presença dos tiazídicos, o volume de urina aumenta três vezes (nos diuréticos de alça o aumento é de 8 vezes), e a concentração molar de sódio aumenta três vezes também.
Dentro da classe alguns fármacos podem ter um efeito vasodilatador direto, que vai contribuir no efeito anti-hipertensivo, mas a prescrição deles é devido ao boqueio do transportador, e não a vasodilatação.
A estrutura básica de um tiazídico é dada pela porção da molécula que tem os dois anéis, porém nem todos os fármacos tem esse núcleo, apesar de ter o mesmo mecanismo de ação, e por isso são chamados de fármacos relacionados.
A diferença entre Clorotiazida e Hidroclorotiazida reside na natureza de uma ligação, podendo ser uma ligação simples (hidroclorotiazida) ou uma ligação dupla (clorotiazida). Isso faz com que haja uma diferença de potência importante. A clorotiazida é cerca de dez vezes menos potente do que a hidroclorotiazida. Então a hidroclorotiazida é um fármaco mais utilizado clinicamente, considerando que a sua potência é um pouco maior. Existem outros fármacos, como a Clortalidona (princípio ativo do Higroton) e a Indapamida, que têm outro padrão estrutural, mas que também inibem o sistema de transporte Na+Cl-. A clortalidona é equipotente com a hidroclorotiazida, mas a clortalidona tem uma grande vantagem: os fármacos com estrutura tiazídica não tem tempo de meia-vida muito longo, já a clortalidona tem um tempo de meia-vida muito maior (47 horas), o que faz com que o efeito diurético permaneça por mais tempo. A dose é ajustada para que o efeito dure cerca de 24 horas, então normalmente o paciente faz uma única administração ao dia para que não haja risco de acúmulo do fármaco e efeitos adversos.
Os diuréticos que têm a estrutura tiazídica básica são eliminados via renal. Clortalidona e indapamida dependem de algum grau de metabolismo hepático. Se o paciente tem insuficiência hepática, precisa fazer ajuste de dose.
A biodisponibilidade é razoável, com exceção da clorotiazida, que tem uma biodisponibilidade muito variável. Hidroclorotiazida e clortalidona, que são os mais usados da classe, tem biodisponibilidade de cerca de 60%, o que não é inconveniente para o tratamento via oral. 
Nos diuréticos tiazídicos aparece novamente a função sulfonamídica. Portanto se o paciente apresentou alguma alergia a um diurético de alça sulfonamídico, ele também vai apresentar com o diurético de alça.
Indicações clínicas
Hipertensão arterial leve a moderada como primeira escolha de diurético.
O tratamento da insuficiência cardíaca congestiva inclui o diurético para diminuir o retorno venoso (diminuir a pré-carga, diminuir o esforço do coração), e outro fármaco para reestabelecer a contratilidade cardíaca. Eventualmente também tem que usar um vasodilatador, porque ao diminuir a pós-carga (a resistência), o bombeamento do ventrículo esquerdo fica facilitado, o coração precisa fazer menos força. Então uma indicação clínica dos diuréticos tiazídicos é no tratamento desses pacientes com ICC. Seu uso não é durante a crise, pois nesse momento ele está com edema e a classe de escolha são os diuréticos de alça para mobilizar o edema rapidamente com eficácia clínica maior.
Gráfico:
Na ordenada está o débito sistólico (o volume que está sendo ejetado por unidade de tempo) e na abscissa está o volume diastólico final no ventrículo esquerdo, que está diretamente relacionado com a pré-carga, que por sua vez está relacionada ao retorno venoso. Normalmente o coração contrai (sístole) e ejeta, e depois relaxa (diástole), que é o momento que o retorno venoso preenche a câmara. Normalmente quanto maior o retorno venoso, maior o volume na câmara, e por isso na hora de contrair o coração vai ter que fazer mais força para ejetar esse volume que está retornando a ele. Em um coração com fisiologia normal, à medida que o retorno venoso aumenta, o debito sistólico também aumenta, e isso significa dizer que o volume de sangue que está retornando está sendo efetivamente bombeado. No caso do paciente com uma insuficiência contrátil do miocárdio, na medida em que esse retorno venoso aumenta, ou que esse volume diastólico ventricular esquerdo final aumenta, também há uma tentativa compensatória de aumentar o débito sistólico, só que o coração do paciente tem uma disfunção contrátil, então ele é capaz de aumentar um pouco a força de contração, mas não na mesma magnitude (a inclinação é bem diferente) e chega uma hora que ele não consegue mais aumentar essa capacidade de bombeamento, é a hora que o paciente começa a fazer edema. O diurético não vai mexer na força de contração, ele vai simplesmente fazer com que o volume diastólico ventricular final diminua, porque ele está diminuindo o retorno venoso. O que vai fazer com que o coração saia dessa capacidade de contração para uma capacidade de contração maior vão ser os digitálicos. Mas o tratamento prevê a inclusão dos diuréticos.
Efeitos adversos
Hipocalemia (é o mais importante)
Aumento do ácido úrico. Esses fármacos também são secretados pelo sistema secretor de ácidos orgânicos, mas eles têm uma característica diferente. Os diuréticos de alça têm uma ligação as proteínas plasmáticas muito extensa(cerca de 95%), enquanto no caso dos tiazídicos essa ligação é menor (cerca de 60%). Portanto eles chegam tanto por filtração glomerular quanto pelo sistema de secreção de ácidos orgânicos, mas ainda assim são capazes de induzir um aumento do ácido úrico, embora não dependa tanto do sistema de secreção. Cerca de 30% dos pacientes em uso dos tiazídicos podem ter algum aumento nos níveis de acido úrico circulantes. Esse aumento dos níveis de ácido úrico tem como causa óbvia uma competição pelo sistema secretor de ácidos orgânicos, mas há outra causa secundária. Se houver uma natriurese muito intensa, considerando que os níveis de acido úrico estão mantidos, o volume em que ele estará diluído será menor, a concentração dele ficará maior. Então o aumento do acido úrico pode ser decorrente desses dois fatores.
Eles também podem causar hiperglicemia (intolerância a glicose). O paciente não tinha nenhum problema no metabolismo da glicose, começa a fazer uso do fármaco, e a glicose aumenta. Isso é comum em diuréticos em geral, mas como os diuréticos tiazídicos são usados longamente para o tratamento da hipertensão é onde é observado esse problema. E isso também estaria relacionado com o problema do potássio. Na célula beta pancreática, o sistema de secreção de insulina envolve a função de um canal de K+ dependente de ATP. Quando o K+ extracelular é alterado influencia a atividade desse canal, nesse caso desfavorecendo a secreção de insulina. Isso pode favorecer o aparecimento de diabetes no paciente que não tinha esse problema. Em pacientes diabéticos dependentes de insulina esse fato não seria considerado, mas no paciente diabético tipo 2 que usa os diabéticos orais que estimulam a secreção de insulina, haveria um antagonismo com o diurético que está desfavorecendo a secreção.
Os tiazídicos também mexem no metabolismo de lipídios, levando a um perfil desfavorável do ponto de vista cardiovascular, que é o aumento do LDL e dos triglicerídeos e a redução do HDL.
Também podem causar alergia por causa da presença do grupamento sulfonamídico.
Diuréticos poupadores de potássio
Figura: Porção final do néfron, no túbulo coletor
Célula principal que expressa na sua membrana basolateral a Na+K+ATPase e na membrana luminal um canal de Na+ cuja expressão foi regulada pela aldosterona. Fisiologicamente falando, quando a aldosterona é secretada ela se difunde pela membrana, chega ao seu receptor, ativa esse receptor nuclear e começa o aumento da expressão de várias proteínas envolvidas nesse processo de reabsorção de Na+, incluindo o aumento da expressão desses canais e da atividade desses canais na membrana. Então eles são expressos, levados até a membrana e estimulados a funcionar. Além disso, a própria aldosterona aumenta a expressão de outras proteínas como as proteínas envolvidas na síntese de ATP, porque se a Na+K+ATPase vai ter que trabalhar mais, a síntese de ATP tem que aumentar. É uma ação complexa visando aumentar a reabsorção de Na+. Nessa porção do néfron, quando ocorre a reabsorção de Na+, perdemos um cátion, gerando o potencial lúmen-negativo, que favorece a secreção de potássio e também a ativação na célula vizinha de uma bomba que secreta próton. Então toda vez que a aldosterona atua, há reabsorção de sódio e perda de potássio e próton. Essa é uma porção mais para ajuste fino da composição eletrolítica final da urina, a capacidade de reabsorção de sódio dessa porção gira em torno de 5%, muito menor do que no túbulo proximal, na alça de Henle, ou mesmo no túbulo distal. Então do ponto de vista do efeito natriurético e diurético, esses fármacos poupadores de potássio não tem uma eficácia muito alta. Por outro lado eles têm um efeito farmacológico muito importante. Na medida em que eles impedem de alguma forma a ação da aldosterona, impedem a reabsorção de sódio, e deixa de acontecer a perda de potássio e a perda de próton. A redução da perda de potássio é útil quando é usado um fármaco que causa uma hipocalemia. Então essa classe de diuréticos é usada em associação com um tiazídico, que é mais clássico, ou mesmo com um diurético de alça.
Mecanismo de ação
Há duas formas de inibir a reabsorção de sódio. Ou bloqueando o receptor da aldosterona com um antagonista, ou bloqueando o próprio canal de sódio. Ambas impedem a reabsorção de sódio, então há um efeito diurético também, só que de menor magnitude em função do local do néfron onde esse transportador está expresso.
São duas classes: Bloqueadores de canais de Na+ (essa família de canais de Na+ foi caracterizada farmacologicamente utilizando um fármaco chamado amilorida, então esses canais são identificados como canais de sódio sensíveis a amilorida) e Antagonistas do receptor de aldosterona.
Com o uso da amilorida o volume urinário dobra, o teor de sódio aumenta e em compensação o de potássio reduz.
Se a dose desse diurético for exacerbada há o risco de hipercalemia e acidose metabólica.
Os fármacos que bloqueiam o canal de sódio são a Amilorida e o Triantereno. Eles se distinguem totalmente de todas as outras classes anteriores, nenhum deles tem o grupamento sulfonamídico (não tem o problema da alergia). A amilorida é cerca de dez vezes mais potente que o triantereno, então ela geralmente é o fármaco escolhido dentro dessa classe farmacológica. Essas substâncias não chegam através do sistema de secreção de ácidos orgânicos, pelo contrário, chegam pelo sistema secretor de bases orgânicas predominantemente.
A espironolactona é um antagonista competitivo dos receptores de aldosterona.
Do ponto de vista do inicio do efeito farmacológico, comparando a amilorida, que bloqueia canal de sódio que já está na membrana, e espironolactona, que bloqueia o receptor da aldosterona, a amilorida seria o fármaco com efeito diurético imediato. A espironolactona tem efeito diurético mais tardio.
A espironolactona tem uma estrutura esteroidal. Ela tem efeito por si só, mas quando ela é metabolizada gera o metabólito Canrenona, que se dá pela perda do grupamento tioacetil, e esta também tem atividade farmacológica, além de ter meia-vida maior do que da espironolactona. O efeito que se vê é a soma das duas substâncias.
Ela tem boa absorção por via oral, sofre efeito de primeira passagem que gera a canrenona, tem tempo de meia-vida curto de cerca de duas horas, mas seu metabolito ativo tem tempo de meia-vida maior. Tem alta ligação as proteínas plasmáticas e sofre eliminação renal.
Usos clínicos
Na hipertensão arterial, geralmente associada a diuréticos tiazídicos. Já existem formulações contendo os dois diuréticos.
Edema em geral
Se o paciente estiver secretando aldosterona em demasia (hiperaldosteronismo), a espironolactona é o fármaco de escolha porque vai bloquear o receptor de aldosterona, não somente aquele canal de sódio.
No caso de ascite (relacionada à doença hepática grave), a esprironolactona é um fármaco de escolha porque dentro das alterações que ocorrem nas doenças hepáticas graves há aumento de aldosterona, então parte do edema é mediado pela aldosterona. O bloqueio desse receptor impede suas ações.
Uso na dermatologia pela sua natureza esteroidal, que faz com que ela não seja um fármaco muito seletivo. Ela também bloqueia receptores de hormônios sexuais, sendo útil na diminuição da incidência de acne.
Efeitos adversos
Hipocalemia
Acidose metabólica
Ginecomastia (aparecimento de mama em homens): relacionado ao bloqueio do receptor de testosterona pela espironolactona. Esse bloqueio também pode causar infertilidade no homem. Esses efeitos são reversíveis com a suspensão do tratamento.
Mastodinia, que é a dor na mama da mulher, irregularidade menstrual e infertilidade: devido ao bloqueio dos receptores dos hormônios sexuais femininos.
Interações medicamentosas
Diurético poupador de potássio associado a um inibidor da ECA fará com que a ação da aldosterona fique muito diminuida. Não haverá reabsorção de sódio, mas também diminuirá muito a concentração de potássio e próton, podendo levar o paciente a uma hipercalemia e uma acidosemetabólica.
Da mesma forma, se o paciente faz uso do diurético poupador de potássio deve ser instruído a não fazer uso de nenhum suplemento de potássio.
Se tudo correr bem, o diurético vai funcionar. Alguns pacientes podem ter problemas na terapia, como dose excessiva que desidrata o paciente. Também pode aparecer a chamada resistência diurética. Nesse caso pode estar acontecendo um problema adaptativo. A inibição da reabsorção de sódio em um ponto do néfron está sendo compensada por outra parte que não está inibida. Se isso acontecer, uma única classe farmacológica não vai ser suficiente, vai ser preciso associar uma segunda classe farmacológica (exemplo tiazidico com diurético poupador de potássio). Além disso, pode haver um artefato que leve a essa resistência diurética. Se a diurese for excessiva, o paciente pode até entrar em um quadro de hipovolemia. Nesse momento o retorno venoso está muito reduzido, assim como o debito cardíaco, portanto a perfusão renal está baixa, e o fármaco que tem que atuar não chega la, principalmente aquele que chega por filtração glomerular, como o tiazídico. Pode ainda haver uma ativação exacerbada do sistema renina angiotensina se houver uma hipovolemia. Na hora que diminui o retorno venoso, diminui o debito cardíaco, reduzindo a pressão arterial, ativando o sistema simpático, que a nível renal vai estimular as células justaglomerulares a aumentar a secreção de renina. Ainda pode também ser um problema na dieta. O paciente está excretando sódio, mas comendo coisas salgadas. Pode haver ainda interações medicamentosas. No leito vascular renal a vasodilatação é mediada em grande parte pela prostaciclina, que por sua vez é derivada da ação da enzima ciclooxigenase. Se associar diurético com anti-inflamatório não esteroidal há diminuição da vasodilatação renal, e com isso diminuição da filtração glomerular, impedindo a eficácia dos agentes diuréticos, principalmente os tiazídicos. Outras formas de interação medicamentosa que diminuem o efeito diurético é a associação com anti-inflamatórios esteroidais (cortisol e derivados), que também têm atividade pelo receptor mineralocorticoide, ativando o receptor de aldosterona, levando a retenção de sódio.
O paciente com ICC também pode no inicio não ter efeito diurético adequado porque se a contratilidade cardíaca ainda não reestabeleceu, o debito cardíaco também não foi reestabelecido e a perfusão renal indiretamente está diminuída. Uma forma de aumentar a eficácia diurética quando ela está diminuída por uma redução do debito cardíaco é sugerir ao paciente que por algumas horas por dia ele deite e coloque a perna pro alto, favorecendo o retorno venoso, ajudando a normalizar o debito e reestabelecer o efeito diurético.
Diuréticos no tratamento da hipertensão arterial
No começo do tratamento da hipertensão leve a moderada é preconizado o uso de diuréticos em doses baixas. Na Europa a indicação seria de usar um antagonista do receptor AT1 (receptor de angiotensina II) associado a um diurético em dose baixa.
Qual diurético escolher vai depender do perfil do paciente. Por exemplo, os diuréticos tiazídicos em baixa dose são preferíveis no paciente com hipertensão associada à ICC, no hipertenso idoso, e no hipertenso de origem africana. É contra-indicado em hipertensos que tem GOTA e na gravidez.
Dose baixa de hidroclorotiazida ou clortalidona significa uma redução de 50% da dose usual para ser administrada uma vez ao dia. Essa dose provoca uma redução de 10mmHg na pressão arterial média. Não é uma redução tão grande como com a dose inteira, mas há grande redução dos efeitos adversos, que comprometeriam a adesão pelo paciente, e mantem o efeito anti-hipertensivo em um nível adequado para a maioria dos pacientes.
No caso da terapia associada, ou seja, diurético associado a outro anti-hipertensivo, a hidroclorotiazida poderia ser reduzida ainda mais, para ¼ da dose usual (6,25mg).
Os diuréticos mais usados são a Hidroclorotiazida e a Clortalidona.
A Indapamida, que também é tiazídico, tem como vantagem o efeito vasodilatador e é o fármaco que tem menor risco de aumentar LDL e diminuir HDL.
Espironolactona é o diurético de escolha para ser usado no paciente hipertenso com ICC porque a aldosterona também tem participação nas alterações miocárdicas que ocorrem na ICC. Bloqueando o receptor dela também contribui para a insuficiência cardíaca não agravar.
Eplerenona é antagonista competitivo do receptor de aldosterona, não tem natureza esteroidal, não compete com os receptores dos hormônios sexuais masculinos e femininos, causando menor alteração endócrina.
Associações usadas clinicamente: Bloqueador Beta1 seletivo ou não-seletivo associado com a clortalidona ou com o hidroclorotiazida; inibidor de ECA associado com a hidroclorotiazida (já existem formulações com esses dois fármacos juntos); antagonistas de AT1 associados com hidroclorotiazida. A dose baixa de diurético no tratamento da hipertensão pode ser como monoterapia ou então associado com as classes anti-hipertensivas clássicas em doses ainda menores.
Os diuréticos usados para a hipertensão arterial são particularmente uteis para paciente idosos (acima de 60 anos), paciente obesos e de origem africana, porém contra-indicados para mulheres (ocorrência de carcinoma renal) e gestantes.