Aula de Antineoplásicos (Parte 2)

Prévia do material em texto

Profa. Eline Matheus/2009
TIPOS
INIBIDORES DE QUINASES (NIBS)
ANTICORPOS MONOCLONAIS (MABS)
INIBIDOR DE PROTEASOMA
IMUNOMODULADORES 
(DERIVADOS DA TALIDOMIDA)
INIBIDORES DE DESACETILASES DE 
HISTONAS
Profa. Eline Matheus/2009
INIBIDORES DE 
QUINASES (NIBS)
Profa. Eline Matheus/2009
RECEPTORES TIROSINA-KINASE
Profa. Eline Matheus/2009
IMATINIBE
Aprovado pelo FDA para o tratamento de pacientes 
adultos com GIST metastático e/ou não-ressecável
c-KIT (CD117) positivo.
Administrado por v.o., uma ou duas vezes/dia, 
dependendo da dose (100mg ou 400mg).
Foi planejado para bloquear a atividade da enzima 
Bcr/Abl mutada que causa a Leucemia Mielóide Crônica, 
mas também bloqueia outras enzimas: KIT, PDGRFα e 
PDGRFβ e várias formas da Abl.
Profa. Eline Matheus/2009
REAÇÕES ADVERSAS:
fadiga, anemia, diarréia, náusea, vômitos, 
retenção de líquidos/edema, cólicas, rash, fotofobia.
Profa. Eline Matheus/2009
SORAFENIBE
Inibe a via intracelular da Raf-kinase, PDGFR, 
VEGF-2 e -3 e KIT.
Aprovado pelo FDA em 2005.
É usado para o tratamento de câncer renal primário 
avançado e hepático primário avançado.
Profa. Eline Matheus/2009
Administrado por via oral. 
Biodisponibilidade: 29-49%
ligação à proteínas plasmáticas: 99,5%
Biotransformação: fase I- CYP3A4 (oxidação) 
e fase II- glicuronidação
meia-vida: 25-48h
Excreção: fecal (77%) e renal (19%)
EFEITOS COLATERAIS:
rash cutâneo, reações mão-pé, diarréia e hipertensão.
Há relatos do desenvolvimento da síndrome 
leucoencefalopatia posterior reversível. 
Profa. Eline Matheus/2009
DASATINIBE
Inibidor de múltiplas vias TK: família SRC, Bcr/Abl, c-KIT, 
EPHR(Ephrin), PDGFR-β.
O DASATINIBE mostrou atividade clínica em modelos 
resistentes ao IMATINIBE.
Absorção oral é boa e pode aumentar um pouco na presença de 
alimentos gordurosos.
Pico de Cmax = 0,5-3h
É extensivamente distribuído pelo corpo com Vd alto.
Ligação à proteína plasmática: 96% e 93% para o metabólito 
ativo.
Biotransformado pela CYP3A4 formando um metabólito ativo.
t ½= 5-6h
Excretado nas fezes (85%) e urina (4%) Profa. Eline Matheus/2009
GEFITINIBE – para câncer de pulmão de células não-
pequenas (CPCNP)
Inibidor seletivo do domínio TK do EGFR.
Se liga ao sítio de ligação do ATP e com isso desativa a transdução 
de sinal da via Ras, levando à apoptose. 
Administrado por via oral;
Biodisponibilidade = 59%;
Ligação à proteína plasmática = 90%;
Biotransformação = CYP3A4
t ½ = 6-49h
excreção fecal.
Existe uma potencial indicação para o uso de GEFITINIBE em outros 
tipos de cânceres que apresentem superexpressão de EGFR.
Profa. Eline Matheus/2009
Aprovado no Brasil
Nos casos com mutação ou hiperexpressão do EGFR, o impacto do 
ERLOTINIBE foi maior no ganho de sobrevida, sobrevida livre de 
progressão e taxa de resposta.
Como o GEFITINIBE, também inibe seletivamente o domínio TK do 
EGFR.
Se liga ao sítio de ligação do ATP e com isso desativa a transdução de 
sinal da via Ras, levando à apoptose. 
Em novembro de 2005, o FDA aprovou o uso de ERLOTINIBE em 
combinação com a GEMCITABINA para o tratamento de câncer 
pancreático metastático ou localmente avançado.
Profa. Eline Matheus/2009
ERLOTINIBE– para câncer de pulmão de células não-
pequenas (CPCNP)
NILOTINIBE
Inibidor de segunda geração da tirosina quinase BCR-
Abl, a alteração molecular central da patogenia da 
Leucemia Mielóide Crônica (LMC)
Profa. Eline Matheus/2009
TOXICIDADE
Em pacientes com LMC em fase crônica:
trombocitopenia, neutropenia febril, hiperglicemia, aumento de 
lipase, hipofosfatemia, aumento de bilirrubina.
Menos graves: erupção cutânea, prurido, náusea, vômitos, 
diarréia, constipação, cefaléia, artralgia e fadiga.
CINÉTICA:
A biodisponibilidade aumenta quando é administrado 30 
minutos após alimentos gordurosos;
Tmax: 3h
t1/2 β: 17h
Css: oitavo dia.
É inibidor das CYPs 3A4, 2C8 e 2D6 
DOSE RECOMENDADA
400 mg, 2 x/dia;
Profa. Eline Matheus/2009
LAPATINIBE
para câncer de mama positivo para HER-2
Um estudo com 82 pacientes que apresentavam hiperexpressão
do HER-2 tiveram benefício com o tratamento com LAPATINIBE 
independentemente do status hormonal, mas o benefício foi 
maior para as pacientes sem expressão de RE e RP. 
Nas pacientes sem hiperexpressão do HER-2 e com RE positivo, 
o benefício variou em função da expressão do RP, sendo maior 
com fraca expressão, sem benefício com elevada expressão e 
potencial antagonismo nos tumores sem expressão desse 
receptor.
Profa. Eline Matheus/2009
Administrado por via oral;
Biodisponibilidade = variável, mas aumenta com alimentos;
Ligação à proteína plasmática = >99%;
Biotransformação = CYP3A4, 2C19 e 2C8;
t ½ = 24h
excreção fecal (principalmente).
É usado em câncer de mama avançado HER2-positivo 
que progrediu após tratamento prévio com antraciclinas, 
taxanos e trastuzumabe.
EFEITOS COLATERAIS:
diarréia, fadiga, náusea e rash.
Profa. Eline Matheus/2009
SUNITINIBE
É uma molécula oxindol planejada para interagir 
seletivamente com os sítios de ligação intracelulares do 
ATP do receptor tirosina-kinase de vários fatores de 
crescimento. 
Aprovado pelo FDA em 2006 para pacientes com GIST.
Também foi aprovado para câncer de rim.
Administrado por v.o. na dose de 50mg/dia.
É dado por 4 semanas com 2 semanas de descanso. 
Este ciclo é repetido por vários meses.
Profa. Eline Matheus/2009
Administrado por via oral;
Biodisponibilidade = variável e não afetada por 
alimentos;
Ligação à proteína plasmática = 95%;
Biotransformação = CYP3A4
t ½ = 40-60h (sunitinibe) e 80-110 (metabólito)
excreção fecal (61%) e renal (16%).
Inibe a sinalização celular de vários receptores TK:
PDGFRs, VEGFRs, Kit, RET (linhagem de células gliais da 
família do fator neurotrófico), CSF-1R (fator estimulador 
de colônias de granulócitos, que regula a via JAK/STAT, 
Ras/MAPK e PI3K/Akt) e flt3(receptor de citocina).
Profa. Eline Matheus/2009
AXITINIBE
Inibe múltiplos alvos: VEGFR-1, -2, -3, PDGFR e KIT.
Mostrou inibir o crescimento do câncer de mama e 
carcinoma de células renais.
Um estudo de fase II mostrou boa resposta em combinação 
com a GENCITABINA para câncer de pâncreas avançado.
Spano JP, Chodkiewicz C, Maurel J, Wong R, Wasan H, Barone C, Létourneau R, Bajetta E, Pithavala Y, Bycott P, Trask P, Liau K, Ricart AD, Kim S, Rixe O. (2008) 
Efficacy of gemcitabine plus axitinib compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: an open-label randomised phase II study. Lancet 
Em um estudo de fase III, de janeiro de 2009, a Pfizer 
mostrou que quando usado com a GEMCITABINA não 
mostrou evidência de melhora de sobrevida
Profa. Eline Matheus/2009
PAZOPANIBE
É um inibidor de VEGFR-1, -2 e -3, PDGFR-α e -β, e c-KIT.
Estudo de fase III comparou o pazopanibe com placebo em 
pacientes (n=233) com câncer de rim avançado.
Os pacientes receberam 800mg/dia, v.o.
Profa. Eline Matheus/2009
FORETINIBE
É um inibidor dual das vias MET/VEGFR-A.
Srinivasan R, Linehan WM, Vaishampayan U, et al. A phase II study of 2 dosing regimens of foretinib (GSK1363089), a dual MET/VEGFR2 inhibitor, 
in patients (pts) with papillary renal carcinoma (PCR). J Clin Oncol 2009; 27:18s (abstract 5457). 
O foretinibe, testado em dois regimes diferentes, mostrou atividade 
no carcinoma renal papilífero e bom perfil de tolerabilidade. 
Os pacientes receberam foretinibe em um de dois esquemas: 
(A)240 mg/dia, do D1 ao D5 a cada 2 semanas, 
ou (B) 80 mg/dia de maneira contínua. 
A taxa de resposta objetiva foi de 11% para o esquema A e 
de 19% para o esquema B. 
A maioria dos pacientes permaneceu com doença estável em ambos 
os grupos (76% no grupoA e 69% no grupo B). 
A sobrevida livre de progressão mediana não foi atingida 
no grupo A e foi de 7,6 meses no grupo B. 
Os eventos adversos mais observados foram aumento dos níveis 
de lipase, proteinúria e embolia pulmonar. 
Alguns pacientes também tiveram cegueira noturna. 
Profa. Eline Matheus/2009
VANDETANIBE
É um inibidor do VEGFR e EGFR.
Administrado por via oral e meia-vida de 5 dias.
Está sendo testado em pacientes com câncer de pulmão de 
células não-pequenas.
Profa. Eline Matheus/2009
BRIVANIBE
É um pró-fármaco inibidor do VEGFR-2 e FGFR.
Profa. Eline Matheus/2009
FOSTAMATINIBE
Linfoma Nâo-Hodgkin (LNHs).
Profa. Eline Matheus/2009
É um pró-fármaco inibidor da via da Syk kinase com 
potencial anti-inflamatório e imunomodulador.
A Syk kinase está superexpressa em células 
hematopoiéticas. 
Nas células de linfoma folicular ocorre um aumento na 
sinalização do BCR através do Syk comparado com 
células B não malignas. 
NERATINIBE– inibidor da tirosina quinase pan-erbB
(EGFR, HER-2 e HER-4)
Profa. Eline Matheus/2009
Liga-se irreversivelmente ao receptor HER-2 no sítio de 
ligação do ATP, impedindo a autofosforilação da tirosina.
O uso de NERATINIBE em doses orais diárias (aumentando 
progressivamente de 160mg até 240mg) com o 
PACLITAXEL, em tumores de endométrio, útero, cólon-reto e 
esôfago, também aumentou a taxa de resposta.
ANTICORPOS 
MONOCLONAIS 
(MABS)
Profa. Eline Matheus/2009
TRASTUZUMABE
para câncer de mama positivo para HER-2.
TRASTUZUMABE foi o 1º MAB aprovado para o 
tratamento de tumores sólidos.
Profa. Eline Matheus/2009
O TRASTUZUMABE é um anticorpo monoclonal 
humanizado IgG1 com capacidade de ligação ao domínio 
extracelular do HER-2.
É produzido por uma cultura de células de ovário de 
Hamster Chinês em um meio com nutrientes contendo 
gentamicina (que não é detectado no produto final).
A eficácia clínica está restrita aos tumores que 
hiperexpressam HER-2.
Apresenta taxas de resposta entre 15 e 30% quando usado 
isolado, mas atinge 50 a 80% quando combinado à qt.
Domínio extracelular HER2
Profa. Eline Matheus/2009
O receptor para o fator de crescimento epidérmico 
humano tipo 2 (HER-2, HER-2/neu ou Erb-2) é um 
receptor TK hiperexpresso em ≈ 25% a 30% dos 
carcinomas invasivos de mama.
A atividade catalítica do HER-2 é pela homo e 
heterodimerização com outros receptores da família ErbB
(EGFR ou ErbB-1, HER-3 ou ErbB-3 e HER-4 ou ErbB-4).
O trastuzumabe bloqueia a sinalização intracelular 
mediada pela via das MAP-K e da PI3-K(que fosforila e 
ativa a proteína AKT, um complexo de 3 enzimas 
distintas que inibem a apoptose).
O bloqueio dessas vias induz um inibidor (p27) de 
quinases ciclina-dependentes, levando à parada do ciclo 
em G1/S e indução da apoptose por inibir o complexo 
ciclina E/cdk2.
Profa. Eline Matheus/2009
PERTUZUMABE
É um anticorpo monoclonal humano.
É um inibidor da dimerização do HER2.
Ensaios clínicos para câncer de próstata, mama e ovário 
foram feitos com sucesso limitado.
Limited Activity Shown in Single-Agent Trials; Phase II Study of Omnitarg in Combination with Chemotherapy in Ovarian Cancer Currently Enrolling Patients
Profa. Eline Matheus/2009
NIMOTUZUMABE
É um anticorpo humanizado (95% de seqüência de 
anticorpo humano) usado em carcinoma de células 
escamosas, cabeça-pescoço, nasofaríngeo e glioma.
Atua no domínio extracelular do EGFR.
É administrado intravenosamente e tem meia-vida de 
62-304h.
EFEITOS ADVERSOS:
febre, náusea, vômitos, xerostomia, astenia, 
hiper/hipotensão, vermelhidão e arrepios.
Profa. Eline Matheus/2009
ALEMTUZUMABE
É um anticorpo monoclonal humanizado derivado de 
DNA-recombinante usado no tratamento da leucemia 
linfocítica crônica de células B (B-CLL), linfoma cutâneo 
de células T (CTCL) e linfoma de células T.
Atua na CD52.
meia-vida de 288h.
EFEITOS ADVERSOS:
febre, hipotensão, dificuldade respiratória, 
broncoespasmo, arrepios e rash.
Ag
Profa. Eline Matheus/2009
GENTUZUMABE
É um anticorpo monoclonal quimérico/humanizado.
O alvo é a glicoproteína CD33.
Aprovado pelo FDA para uso em pacientes acima de 60 
anos com leucemia mielogênica aguda reincidente que não 
foram considerados candidatos para a quimioterapia 
padrão.
Uma complicação da terapia é o risco aumentado de 
doenças veno-oclusivas na ausência de transplante de 
medula óssea.
EFEITOS COLATERAIS:
calafrio, febre, náusea e vômitos.
Mielosupressão, desordens respiratórias e 
hipersensibilidade são os efeitos mais graves.
Profa. Eline Matheus/2009
VELTUZUMABE
É um anticorpo monoclonal humanizado anti-CD20, 
de segunda geração.
Está sendo testado para o tratamento de LLC e LNH. 
Um estudo recente mostrou respostas duradouras e baixa 
toxicidade em pacientes com doença refratária a outros 
tratamentos, inclusive ao rituximabe.
Os pacientes (n=82) com LNH, com pelo menos uma linha de 
tratamento anterior, receberam doses semanais de 80 a 750 
mg/m2, durante 4 semanas.
Morschhauser F, Leonard JP, Fayad L, et al. Humanized anti-CD20 antibody, veltuzumab, in refractory/recurrent non-Hodgkin's lymphoma: phase I/II results. J Clin Oncol 2009;27:3346-53
Entre os pacientes com linfoma folicular (n=55) a taxa de 
resposta objetiva foi de 44%, com 27% de respostas completas, 
que ocorreram de forma independente do tratamento anterior 
com rituximabe.
Profa. Eline Matheus/2009
CETUXIMABE
É um anticorpo quimérico humano-murino usado no 
câncer coloretal metastático e cabeça-pescoço.
Atua no domínio extracelular do EGFR.
É administrado intravenosamente e tem meia-vida de 
114h.
EFEITOS ADVERSOS:
“rash” debilitante e severo ocorre em mais de 30% dos 
pacientes.
Profa. Eline Matheus/2009
RITUXIMABE
para o tratamento da Leucemia Linfocítica Crônica (LLC).
Profa. Eline Matheus/2009
É um anticorpo quimérico de IgG1κ murino/humano anti-CD20 
expresso na superfície das células B.
Profa. Eline Matheus/2009
A adição de RITUXIMABE à DEXAMETASONA em pulso 
aumentou significativamente a taxa e a duração de resposta 
em paciente com púrpura trombocitopênica idiopática.
Aprovado pelo FDA em 1997 para o tratamento de Linfoma 
Não-Hodgkin resistente a tratamentos quimioterápicos.
Usado no tratamento de muitos linfomas, leucemia e algumas 
doenças auto-imunes
Administrado por infusão apenas;
t ½ = 30-400 h (variando com a dose e duração do tratamento.
PANITUMUMABE
É um anticorpo monoclonal humano recombinante.
É um inibidor específico de EGFR; se liga ao domínio 
extracelular .
Foi aprovado pelo FDA em 2006 para o tratamento de câncer 
coloretal metastático que expressa EGFR com progressão de 
doença.
PANITUMUMABE x CETUXIMABE:
Embora atuem no mesmo alvo (EGFR) o panitumumabe (IgG2) e 
cetuximabe (IgG1) diferem no isotipo e no mecanismo de ação.
Anticorpos monoclonais do isotipo IgG1 pode ativar a via do 
complemento e mediar a citotoxicidade celular dependente de 
anticorpo (ADCC).
Profa. Eline Matheus/2009
Administrado iv; meia-vida = 4-11 dias
DACLIZUMABE
É um anticorpo monoclonal humanizado para a 
subunidade alfa do receptor para IL-2 das células T.
O alvo é a glicoproteína CD25.
É usado para prevenir rejeição em transplantes de 
órgãos.
É administrado em múltiplas doses; 
a primeira, uma hora antes do transplante.
Meia-vida = 20 dias
Profa. Eline Matheus/2009
BEVACIZUMABE
É um anticorpo monoclonal humanizado que reconhece e 
bloqueia o VEGF-A.
Aprovado pelo FDA em 2004 para o uso combinado com 
quimioterapia padrão para câncer de cólon metastático e 
de pulmão não-pequenas células.
Em 2008 foi aprovado para o uso em câncer de mama 
metastático.
Em 2009, aprovado parao tratamento de glioblastoma
multiforme recorrente.
EFEITOS COLATERAIS
hipertensão e maior risco de sangramento.
Foi relatado também: perfuração intestinal, encefalopatia 
posterior reversível, microangiopatia trombótica renal.
Profa. Eline Matheus/2009
ANTICORPOS MONOCLONAIS
Anticorpo Ag Função do Ag Radioisotopo Toxinas
RITUXIMABE CD20 Proliferação e 
diferenciação
131I-tositumomab Nenhuma
ALEMTUZUMABE CD52 Desconhecida Nenhum Nenhuma
DACLIZUMABE CD25 α Ativação de Ag Nenhum Denileucina
diftitox
GEMTUZUMABE CD33 Desconhecida Nenhum Gemtuzumab
ozogamicina
TRASTUZUMABE HER2/neu (ErbB-2) Tirosina kinase Nenhum Nenhum
CETUXIMABE EGFR (ErbB-1) Tirosina kinase Nenhum Nenhuma
BEVACIZUMABE VEGF Angiogênese Nenhum Nenhuma
Profa. Eline Matheus/2009
ANTICORPO MECANISMO DE AÇÃO TOXICIDADE
RITUXIMAB ADCC; CDC; APOPTOSE Febre, rash e dispnéia; 
depleção das células B; 
neutropenia
ALEMTUZUMAB ADCC; CDC; APOPTOSE Depleção de células T ; 
supressão hematopoiética; 
pancitopenia
TRASTUZUMAB ADCC, APOPTOSE, 
INIBIÇÃO DO SINAL DE 
HER2 com parada em G1
cardiomiopatia
CETUXIMAB INIBIÇÃO DA 
SINALIZAÇÃO DE EGFR; 
APOPTOSE; ADCC
Rash cutâneo
BEVACIZUMAB INIBIÇÃO DA 
ANGIOGÊNESE
Hipertensão; hemorragia 
pulmonar; perfuração GI; 
proteinúria, ICC
DENILEUCINA DIFTITOX INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE 
PROTEÍNA
Febre; artralgia; astenia; 
hipotensão
GEMTUZUMAB 
OZOGAMICINA
QUEBRA DA CADEIA DO 
DNA; APOPTOSE
Supressão 
hematopoiética; doença 
veno-oclusiva; rash
ADCC= citotoxicidade celular dependente de Acs; CDC= citotoxicidade dependente de complemento; EGFR= receptor para fator de crescimento epidermal
Profa. Eline Matheus/2009
	TIPOS