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DROGAS ANTIVIRAIS SALVADOR, Junho de 2014 UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA Instituto de Ciências da Saúde – ICS Departamento de Biorregulação Disciplina: Farmacologia IV - ICS033 Docente: Neuza Maria Ramos Discente: Mayara Simões Bispo Evolução da Virologia No fim do século XIX, os primeiros vírus foram identificados: Ivanovsky e Beijerinche – vírus do mosaico do fumo; Loeffler e Frosch – vírus da febre aftosa; Em seguida, descoberta do vírus da febre amarela por Walter Reed e a Comissão da Febre Amarela do exército dos EUA; No fim dos anos 40, Enders e cols. cultivaram os poliovírus, dando origem ao desenvolvimento das vacinas tanto de Salk quanto de Sabin contra a poliomielite; Nos anos 1980 e 1990, a cristalografia possibilitou a definição estrutural dos vírus e dos seus componentes; A PCR (Reação em Cadeia da Polimerase) detecta as sequências nucleotídicas virais, com elevado grau de especificidade e sensibilidade; Um dos mais notáveis desenvolvimentos é a técnica de introduzir novo material genético nos genomas virais. DESAFIOS DO FUTURO Aplicação das novas e poderosas técnicas para expandir nossa compreensão de como os vírus interagem com as células-alvo para alterar sua fisiologia; Compreender como as interações de vírus e células provocam doenças; Entender como os eventos na célula hospedeira infectada resultam na transmissão de doença e na manutenção dos vírus infectantes no ambiente; Evolução da Virologia 3 Estrutura viral Podem ter simetria helicoidal ou icosaédrica: Figura 1 Figura 2 Classificação dos Vírus Primeira classificação dos vírus, como um grupo distinto dos outros Mos se baseava na sua capacidade de atravessar filtros dotados de poros de pequenos tamanhos – “Agentes filtráveis”; Subdivisões iniciais se basearam em propriedades patológicas (tropismo por determinados órgãos ou características epidemiológicas); Desde 1950, a classificação tem se fundamentado em critérios morfológicos e físico-químicos; Mais recentemente, a disponibilidade de sequências nucleotídicas de muitos genomas virais tem proporcionado esquemas de classificação baseados em relações genéticas; Classificação dos Vírus Componentes principais dos sistemas atuais de classificação: Tipo e estrutura do ácido nucléico viral e a estratégia usada em sua replicação Tipo de simetria do capsídio viral (helicoidal x icosaédrica) Presença ou ausência de envoltório lipídico A classificação de Baltimore se baseia nesses critérios e ordena os vírus animais em seis classes: Classes I, II, III, IV, V, VI; Classificação de Baltimore Classe I: vírus que possuem genoma dsDNA que produz RNAm por transcrição assimétrica; Classe II: vírus que possuem genoma ssDNA da mesma polaridade do RNAm. Alguns possuem filamentos de ambas as polaridades em diferentes partículas; Classe III: vírus que possuem um genoma dsDNA que produz um RNAm por transcrição assimétrica. A maioria possui fitas múltiplas de dsRNA, cada uma das quais aparentemente encerra informações para a síntese de uma única proteína; Classe IV: vírus que possuem um genoma de ssRNA que produz RNAm de sequências de bases idênticas ao RNA genômico; Classe V: vírus que possuem um genoma de ssRNA que produz um RNAm com uma sequência complementar de bases do RNA genômico Classe VI: retrovírus que possuem um genoma de ssRNA e um DNA intermediário no seu crescimento; Doenças Virais (viroses) Os vírus são agentes infecciosos não celulares que só se reproduzem em células hospedeiras adequadas. Muitos vírus são agentes etiológicos de diversas e graves doenças Interação Lítica; Vírus Oncogênicos; Os grupos dos herpesvírus (HSV), varicela-zóster vírus (VZV), citomegalovírus (CMV) e vírus Epstein-Barr (EBV) provocam, primariamente, doenças oculares virais; A CERATOCONJUTIVITE herpética (HSV) é a principal causa de cegueira corneana nos EUA O herpes-zóster é uma grave doença cutânea que atinge principalmente os idosos. É causada pelo VZV, que também causa varicela (catapora) Os CMV, HSV e o vírus da rubéola causam infecções intrauterinas e perinatais crônicas. Diversos vírus causam infecções virais sistêmicas em pacientes imunossuprimidos. Os tipos 1 (HSV-1) e 2 (HSV-2) do herpesvírus simples também provocam doenças localizadas na pele. Vírus podem causar doenças respiratórias agudas, bem como doenças no sistema nervoso; A AIDS usualmente apresenta infecções oportunistas causadas por bactérias, fungos e micobactérias. O principal vírus envolvido na AIDS é o HTLV-III/LAV, conhecido como HIV tipo I Doenças Virais (viroses) Replicação dos Vírus Replicação dos Vírus Farmacoterapia das viroses A droga viral ideal seria aquela que interferisse na replicação viral sem afetar os processos metabólicos celulares normais Algumas viroses, como rubéola, caxumba, poliomielite, hepatites A e B, HPV, sarampo, febre amarela, varicela, gripe, são evitadas por meio de vacinas De acordo com Sethi, as drogas antivirais agem em vários estágios de replicação viral: Inibição da ligação ao receptor da célula hospedeira, na penetração ou desnudamento viral; Inibição de enzimas associadas ao vírus, como a DNA polimerase; Inibição dos processos de transcrição; Inibição dos processos de tradução; Interferência com proteínas virais reguladoras; 6) Interferência por glicosilação, sulfatação ou fosforilação 7) Interferência na compactação de proteínas virais; 8) Interferência com a liberação de vírus da membrana celular superficial; Drogas antivirais Antivirais Inferferonas Antimetabólitos virustáticos Antivirais contra influenza Idoxuridina Aciclovir Valaciclovir Famciclovir Gangiclovir Forscarnet IFN-α IFN-β IFN-γ Amantadina Inibidores da neuraminidase Zanamivir Oseltamivir 1) Drogas que inibem a ligação, penetração dos vírus e a replicação viral inicial AMANTADINA MECANISMO DE AÇÃO: O cloridrato de amantadina é uma amina primária tricíclica que inibe a penetração das partículas virais de RNA nas células hospedeiras. Também inibe os estágios virais da replicação APLICAÇÕES CLÍNICAS: Influenza A, Sarampo e atoga; Atividade in vitro contra influenza B, parainfluenza, RSV e alguns vírus de RNA; Também inibe in vitro subtipos humanos (ex.: H1N1), tipo asiático e de Hong Kong. FARMACOCINÉTICA: Bem absorvida via oral. Dose usual: 100mg – 2 vezes/dia. Apresentada em cápsulas, xarope e comprimidos. 90% da droga é eliminada pelos rins, de forma inalterada. Meia vida: 15-20hrs EFEITOS COLATERAIS: Baixa toxicidade nos níveis terapêuticos, mas pode causar sintomas como: depressão, alucinações, insônia, sonolência, nervosismo, náusea, diarreia, constipação e anorexia; Doses elevadas podem causar convulsões e coma em paciente com arteriosclerose cerebral e distúrbios convulsivos. Deve ser usada com precaução em pacientes com história de epilepsia, arteriosclerose grave, doença hepática e dermatite eczematóide RIMANTADINA MECANISMO DE AÇÃO: O cloridrato de rimantadina é um derivado sintético que se relaciona à amantadina; Parece ser mais eficaz do que a amantadina contra Influenza A e possui menos efeitos colaterais no SNC. Não inibe a absorção e penetração do vírus. Muito usada na Europa; APLICAÇÕES CLÍNICAS: Apresenta a atividade contra a maioria das raças dos vírus Influenza A (inclusive H1N1, H2N2 E H3N2), mas não é ativo contra o vírus Influenza B; Prevenção de raças humanas, aviárias e animais dos vírus Influenza A EFEITOS COLATERAIS: Pesadelos, alucinações e vômitos. A rimantadina é metabolizada no fígado, e cerca de 20% é excretada inalterável FARMACOCINÉTICA: Meia-vida (em adultos) varia de 24 a 36hrs. Mais de 90% das doses são absorvidas entre 3 e 6hrs. INTERFERON Descoberto em 1957 por Isaacs e Lindenmann. Foi isolado e demonstrou proteger as células contra nova infecção; Alguns pesquisadores relacionam o interferon aos hormônios polipeptídicos e sugerem que o interferon funciona na comunicação intercelular, transmitindo mensagens específicas; Recentemente, as propriedades antitumorais e antineoplásicas do interferon despertaram interesse no mundo inteiro, diante da possibilidade do tratamento de doenças virais, câncer e distúrbios de imunodeficiência ESTRUTURA: O interferon consiste em uma mistura de pequenas glicoproteínas que apresentam atividade antiviral específica; Os interferons humanos são classificados em três tipos: alfa, beta e gama O tipo alfa é secretado pelos leucócitos; O tipo beta é secretado pelos fibroblastos humanos; O tipo gama é chamado de interferon “imune” OS INTERFERONS SÃO ATIVOS EM CONCENTRAÇÕES EXTREMAMENTE BAIXAS INTERFERON APLICAÇÕES CLÍNICAS: Tratamento da hepatite crônica B e C, ceratite herpética, herpes genital, herpes-zóster, varicela-zóster, influenza e resfriado comum. Outras aplicações: câncer mamário, câncer pulmonar e mieloma múltiplo. Usado como profilático na infecção por CMV nos receptores de transplantes renais; MECANISMO DE AÇÃO: O alfa-interferon possui atividade antiviral de largo espectro, agindo nas células infectadas por vírus. Inibe a transcrição de RNAm em ácidos nucléicos e proteínas virais. FAMCACOCINÉTICA: A administração oral de interferon não é usada clinicamente porque não causa nível sanguíneo detectável; Praticamente não atravessa barreira hematoencefálica; Após injeção intramuscular, observam os níveis sanguíneos máximos em 5-8hrs. O uso clínico é limitado a aplicação local. Reações adversas: náusea, vômito, mialgia, calafrios, cefaleia, confusão mental, diarreia, supressão da medula óssea Inibidores na neuraminidase A neuraminidase é encontrada nos vírus A e B da influenza, e admite-se que ela está envolvida na clivagem catalítica das ligações glicosídicas e está envolvida na ativação do vírus da influenza. ZANAMIVIR Age por inibição competitiva da enzima neuraminidase, o que torna a droga um eficiente antiviral contra Influenza A e B; É eficaz quando administrado pelas vias nasal, intraperitoneal e endovenosa, mas é inativo pela via oral Atualmente, se apresenta sob a forma de pó para inalação e é capaz de resolver os sintomas da influenza e melhorar a recuperação (de 7 dias com placebo para 4 dias com tratamento) FOSFATO DE OSELTAMIVIR Foi aprovado como o primeiro inibidor da neuraminidase administrado por via oral, usado contra os vírus da Influenza A e B 2) Drogas que interferem com a replicação do ácido nucleico viral ACICLOVIR Foi a droga que deu início à farmacoterapia antiviral seletiva. Para exercer sua ação antiviral: Aciclovir Trifosfato de aciclovir MECANISMO DE AÇÃO: Inibição da síntese do DNA viral, por dois mecanismos: (a) inibição competitiva com desoxi GTP pela polimerase do DNA viral; (b) terminação da cadeia após incorporação ao DNA viral APLICAÇÕES CLÍNICAS: eficaz no tratamento de infecções causadas por HSV-1 e 2, VZV, e algumas formas de doença por CMV; Uso profilático para recidivas de herpes genial; Pode agir contra EBV e vírus B do herpes FARMACOCINÉTICA: Meia-vida plasmática de 2-3hrs. Pode ser aplicado topicamente, oralmente, ou via intravenosa. Via oral: somente 20% da droga é absorvida e as concentrações plasmáticas máximas são atingidas em 1-2hrs. Excreção pelos rins. VIDARABINA (Ara-A) Usado, originalmente, como droga antineoplásica, age interferindo na replicação do ácido nucleico viral, inibindo os passos da síntese do DNA. APLICAÇÕES CLÍNICAS: Usada principalmente na encefalite humana causada por HSV-1 e 2, reduzindo a mortalidade de 70 para 30%. Eficaz contra herpes labial em RN, herpes genital, vírus da vacínia, adenovírus, vírus de RNA, papovírus, CMV e varíola. Whitley e cols. Reportaram que a terapia precoce com vidarabina é útil para controlar complicações do HZV em imunocomprometidos. FARMACOCINÉTICA: Meia-vida: aprox. 1h; Efeitos colaterais: distúrbios gastrointestinais (anorexia, vômito, diarreia, náuseas) e no SNC (tremores, tonturas, síndromes dolorosas e convulsões). - Provoca efeitos mutagênicos, carcinogênicos e teratogênicos - Alopurinol e teofilina podem interferir no metabolismo da droga - O ajuste da dose deve ser feito em pacientes com insufici~encia renal AIDS Síndrome da Imunodeficiência Adquirida Farmacoterapia da AIDS O agente etiológico da AIDS é o vírus HIV, cujo era conhecido antigamente como HTLV-III ou LAV; O HIV possui elevada afinidade com o receptor CD4+ dos linfócitos T; A AIDS se caracteriza por comprometimento do sistema imune, o que provoca desenvolvimento de infecções secundárias; Até recentemente, a monoterapia com zidovudina (ou com inibidores da transcriptase reversa) era a mais utilizada; Atualmente, a terapêutica combinada é essencial; Principais drogas na terapêutica combinada: inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa, inibidores da protease do HIV e inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa; Farmacoterapia da AIDS Inibidoras de transcriptase reversa: atuam impedindo a disseminação do vírus para as células não infectadas Inibidoras de protease do HIV: atuam em estágio avançado da replicação viral, evitando a maturação da partícula viral para a forma infectante Inibidor da fusão do HIV: chamado enfuride, pode iniciar um novo grupo de drogas que agem bloqueando a fusão do HIV às células, impedindo assim a penetração nas células hospedeiras Muitas outras drogas tem sido investigadas, inclusive inibidores do gene Tat, inibidores da integrase Terapêutica combinada Os resultados da terapêutica combinada em pacientes aidéticos proporcionaram consideráveis alterações no tratamento desses pacientes. Os estudos mostraram reduções substanciais na mortalidade em pacientes tratados com zidovudina + didanosina ou zalcitabina, em contraste com a monoterapia com zidivudina; HAAT: Terapia antirretroviral altamente eficaz - produz redução nas cargas virais, frequentemente a níveis abaixo dos limites de detecção e melhora sustentada na progressão da doença; Drogas antirretrovirais Antiretrovirais Inibidores da transcriptase reversa Inibidores da protease do HIV Inibidores de fusão Agentes nucleosídicos Agentes não-nucleosídicos Zidovudina (AZT) Estavudina Zalcitabina Didanosina Lamivudina Efavirenz Nevirapina Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Amprenavir Enfuvirtida Drogas Antirretrovirais INIBIDORES NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA ZIDOVUDINA (AZT) FARMACOCINÉTICA: É rapidamente absorvida e sua biodisponibilidade varia de 60 a 70%. Nos pacientes infectados por HIV, a absorção varia amplamente e é retardada após a ingestão de alimentos; Sua excreção é feita via renal; Meia-vida plasmática: 0.9 a 1,5 por hora MECANISMO DE AÇÃO: Inibição da enzima transcriptase reversa USO CLÍNICO: Usada no tratamento de adultos infectados pelo vírus HIV-1, cuja contagem de Linfócitos-T esteja abaixo de 500/mm³; Tratamento de crianças aidéticas com mais de 3 meses de idade e imunocomprometidas; E para evitar transmissão vertical de HIV; REAÇÕES ADVERSAS: neutropenia, leucopenia e anemia macrocítica, cefaleia, insônia ZALCITABINA FARMACOCINÉTICA: Apresenta biodisponibilidade (via oral) de 88%. Meia-vida: aprox. 1,2; Principal via de eliminação: renal, sendo que cerca de 75% da droga se encontra inalterada na urina; MECANISMO DE AÇÃO: Inibição competitiva com o trifosfato de de desoxitidina, provocando o término da elongação do DNA viral. Também inibe a DNA polimerase; USO CLÍNICO: Tratamento de infecção avançada por HIV e em contagem de LTCD4+ abaixo de 300/mm³; Usada como monoterapia ou terapia combinada para pacientes que não toleram a Zidovudina REAÇÕES ADVERSAS: Neuropatia sensório-motora; Monoterapia: úlceras orais e esofagianas; TC: queixas gastrointestinais (vômito, diarreia). LAMIVUDINA Análogo nucleosídico da Zalcitabina, cujo é empregado num dos protocolos da hepatite crônica pelo vírus B na AIDS Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa São inibidores que não necessitam de fosforilação ou de processamento intracelular para se tornarem ativos. São inibidores de RT não competitivos e provocam inibição alostérica da função enzimática. NEVIRAPINA É bem absorvida via oral, com uma biodisponibilidade superior a 90%. Sua absorção não é alterada pelos alimentos. Meia-vida plasmática de mais de 24hrs. Extensamente metabolizada pelo fígado (citocromo P450). A nevirapina induz seu próprio metabolismo quando associada com anticoncepcionais orais, rifampicina, rifabutina e alguns inibidores de protease; Efeito adverso: exantema que apresenta erupção maculopapular eritematosa DELAVIRDINA É bem absorvida via oral e tem biodisponibilidade de 85%. Para absorção total, esse antiviral necessita de um meio ácido. O uso de antiácidos dentro de 1h da administração de delavirdina ou uso de bloqueadores da bomba de H+ podem reduzir sua absorção. Meia-vida plasmática: 58hrs Metabolização: Citocromo P450 do fígado INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: rifampicina, rifabutina, nelfinavir e vários fármacos anticonvulsionantes. Por outro lado, a delavirdina inibe o metabolismo de diversas drogas, aumentando seus níveis plasmáticos: saquinavir, claritromicina, nifedipino, rifabutina e outros. Apresenta maior eficácia quando usada em associação a outros antivirais. Como acontece com a nevirapina, pode ocorrer exantema em 18% dos pacientes Inibidores de protease A protease ou proteinase do HIV é uma enzima aspartílica essencial para clivagem pós-tradução da poliproteína gag e gag-pol. Diversas proteínas virais, inclusive as que formam o cerne viral, a própria protease, a RT e a integrase são sintetizadas como poliproteínas que exigem clivagem para se tornarem proteínas maduras. Os inibidores de protease são ativos contra HIV-1 e HIV-2 e são extensamente metabolizados pelo fígado (citocromo P450). O uso crônico pode provocar hiperglicemia, síndrome de distrofia gordurosa, elevação dos níveis de glicerídeos, depósitos anormais de gordura na base do pescoço e nas vísceras abdominais SAQUINAVIR Deve ser tomado com refeição rica em gordura para facilitar a absorção do fármaco. A droga tem elevada ligação proteica (97%) Rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz e anticonvulsionantes aumentam o metabolismo do saquinavir. Ritonavir, indinavir, clarotromicina, cetoconazol, nelfinavir e delavirdina inibem o metabolismo do saquinavir Saquinavir + ritonavir = potente atividade antirretroviral EFEITOS ADVERSOS: diarréia, náusea, desconforto abdominal e dispepsia RITONAVIR Bem absorvido via oral, biodisponibilidade de 70% e se liga às proteínas plasmáticas na elevada porcentagem de mais de 98% Meia-vida de 3,2 horas O ritonavir pode induzir o metabolismo hepático das seguintes drogas: AC orais, neofilina, atovaquona, morfina, naproxeno, cetoprofeno Inibe o metabolismo das seguintes drogas: antiarrítmicos, anti-histamínicos não sedativos, cisaprida, meperidina, benzodiazepínicos, saquinavir, indinavir, nelfinavir, analgésicos EFEITOS ADVERSOS: náuseas, vômitos, diarreias, anorexia, dor abdominal, fraqueza, parestesias, gosto alterado e cefaleias Inibidores de entrada Referências Bibliográficas Figura 1: wikipedia.org/wiki/Capsid Figura 2: http://www.ebah.com.br/content/ABAAAgRSkAE/seminario-genetica-humana-virus SILVA, Penildon. 8 ed. Guanabara Koogan
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