Aula 13 AINES

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Drogas antiinflamatórias, 
não esteroidais (DAINEs) 
Disciplina de Farmacologia Geral 
Faculdade de Biomedicina 
Jand-Venes R. Medeiros 
Introdução 
• Drogas antiinflamatórias gerais 
– Glicocorticoides 
–DAINES 
– Imunossupressores 
– Drogas utilizadas na gota 
– Drogas utilizadas na artite reumatoide 
(drogas modificadoras da doença) 
DAINES 
• Histórico 
• Mecanismo de Ação 
• Ações Farmacológicas 
• Efeitos adversos 
• Aspectos Farmacocinéticos 
• Classificação geral dos AINES 
• Reclassificação geral dos AINES 
• Usos Clínicos 
 
Histórico 
• A casca da árvore do salgueiro branco (Salix alba) foi 
usada em medicamentos por milhares de anos e foi 
citada por Hipocrates em 400 a.C e por Dioscarides, 
cirurgião grego do exército romano, em 70 d.C 
• 20 grãos da casca de árvore de salgueiro em um 
pouco de água a cada 4 horas, constituía-se em um 
excelente medicamento para tratar estados febris 
com calafrios (Edward Stone, vigário de Chipping 
Norton ) 
• Johann A Buchner (1828) – descoberta do princípio 
ativo – salicilina – encontrada também em outra 
árvores (Spiraea ulmaria). 
• Herman Kolbe (1874) - salicilina foi sintetizada. 
 
Histórico 
• Félix Hoffmann (1897)- síntese do 
ácido acetil-salicílico - 
Friedrich Bayer & CO em 
Elberfeld, na Alemanha. 
• Heinrich Dreser (diretor da área de 
farmacologia da empresa) – 
demonstração das 
ações analgésicas, antipiréticas, e 
antiinflamatórias 
• 1899 - Bayer introduz a nova 
droga com o nome de 
"aspirina" 
 
 
Histórico 
• 1971- Jonh Vane e colaboradores – mecanismo de ação 
da aspirina 
• Smith e Willis (1971) – aspirina bloqueia irreversivelmente 
a produção de tromboxano por plaquetas humanas 
• Segunda metade do séc XX: surgimento de vários outros 
DAINEs (antipirina, fenacetina, fenilbutazona, 
indometacina...) 
• 1991 – decoberta da COX-2 (Xie et al.,Proc Natl Acad Sci 
U S A. 1991) 
• 1992- clonagem da COX-2 humana (Hla & Neilson 
Proc Natl Acad Sci U S A. 1992) 
• 1992-2004 – drogas com seletividade para COX-2 
 
 
 
 
Mecanismo de ação dos DAINES 
Inibição da síntese de 
prostanóides pela inibição 
das enzimas cicloxigenases 
Mecanismo de ação dos DAINES 
Cicloxigenase 
Hidroperoxidases 
Prostanoides 
•Prostaglandinas 
•Tromboxanos 
Ácido araquidônico AINES 
X 
Inativação irreversível 
inibição competitiva 
reversível 
inibição não competitiva 
reversível rápida 
Val-523 Tyr-355 
Arg-120 
Tyr-385 
IsoLeu-523 
Ser-530 
Ser-530 
C
a
n
a
l 
h
id
ro
fó
b
ic
o
 
C
a
n
a
l 
h
id
ro
fó
b
ic
o
 
Bolso lateral 
hidrofílico 
Tyr-385 
Tyr-355 
Arg-120 
COX-1 COX-2 
Diferenças estruturais entre COX-1 e COX-2 
Val-523 Tyr-355 
Arg-120 
Tyr-385 
IsoLeu-523 
Ser-530 
Ser-530 
Bolso lateral 
hidrofílico 
Tyr-385 
Tyr-355 
Arg-120 
COX-1 COX-2 
Diferenças estruturais entre COX-1 e COX-2 
COX-1 e COX-2 
• Diferenças estruturais 
– COX-1 
• Ausência do Bolso lateral hidrofílico 
• Isoleucina 523 
• Canal hidrofóbico estreito 
– COX-2 
• Bolso lateral hidrofílico 
• Valina-523 
• Canal hidrofóbico largo (permite o contato com mais 
substrato) – maior produção de PGs 
 
Val-523 Tyr-355 
Arg-120 
Tyr-385 
IsoLeu-523 
Ser-530 
Ser-530 
Bolso lateral 
hidrofílico 
Tyr-385 
Tyr-355 
Arg-120 
COX-1 COX-2 
Aspirina Aspirina 
X 
AA 
AA 
X 
X 
Val-523 Tyr-355 
Arg-120 
Tyr-385 
IsoLeu-523 
Ser-530 
Ser-530 
Bolso lateral 
hidrofílico 
Tyr-385 
Tyr-355 
Arg-120 
COX-1 COX-2 
Diclofenaco 
Diclofenaco 
X 
X 
Determinantes farmacoquímicos dos 
“Coxibs” 
Grupo hidrofílico 
Grupo Hidrofóbico 
Encaixa no bolso colateral 
hidrofílico da COX-2 
Ocupa o canal 
hidrofóbico da COX 
Val-523 Tyr-355 
Arg-120 
Tyr-385 
IsoLeu-523 
Ser-530 
Ser-530 
Bolso lateral 
hidrofílico 
Tyr-385 
Tyr-355 
Arg-120 
COX-1 COX-2 
S 
O 
X 
Rofecoxib 
Rofecoxib 
A cadeia sulfonamida polar 
liga-se fortemente ao bolso 
lateral hidrofílico 
Não conseguem entrar no canal 
(tamanho) e tem pouca afinidade pelo 
sítio de ligação 
Ações Farmacológicas 
Antiinflamatórias 
Antipiréticas 
Analgésicas 
Antitrombóticas 
 
PGE2 e PGI2 Céls endoteliais 
Estímulo 
Aumento do aporte 
sanguíneo na área da 
injúria (células e 
proteínas do plasma) 
vasodilatação 
COX 
AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES 
Efeito Antiinflamatório 
Inibição da vasodilatação causada por prostanoides 
AINES _ 
AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES 
COX 
AINES 
_ 
Efeito Antiinflamatório 
Histamina 
Leucotrienos 
Bradicinina 
Complemento 
Permeabilidade 
Vascular 
PGs 
Permeabilidade 
Vascular (intensa) < 
+ 
Inibição do aumento de permeabilidade vascular - edema 
Efeito Antiinflamatório 
As drogas antiinflamatórias não esteroidais agem 
inibindo a síntese de prostaglandinas por inibirem a 
enzima COX. 
As prostaglandinas são vasodilatadoras e 
amplificam a permeabilidade vascular induzida por 
outros mediadores (efeito permissivo). 
As prostaglandinas por si só não induzem edema 
mas seu efeito permissivo as torna crucial para o 
desenvolvimento da resposta inflamatória. 
Salina PGI2 
Bradicinina 
PGI2 + 
Bradicinina 
PGI2 + 
Bradicinina Comp. 48/80 
Efeito da injeção intradérmica de PGI2 e bradicinina sobre a 
Permeabilidade vascular cutânea em ratos. 
Aula prática (medicina) – 01.04.05 Extravasamento do corante Azul de Evans 
Inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo 
AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES 
AINES 
_ 
Efeito Antipirético 
Infecção 
Céls Imunes 
Hipotálamo 
PGEs 
 ponto de ajuste da temperatura corporal 
COX 
Endotélio 
IL-1 
IL-6 
TNF 
IFN- 
IL-8 
Efeito Antipirético 
Inibição da síntese de 
prostaglandinas no hipotálamo 
causando uma modificação do 
ponto de ajuste da temperatura 
corporal para baixo 
AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES 
Nociceptor sensibilizado 
PGEs e PGIs 
Bradicinina 
serotonina 
histamina 
DOR 
Estímulos termicos 
Estímulos mecânicos 
Nociceptor 
AINES _ COX 
Efeito Analgésico 
Sensibilização do nociceptor por PGs 
PGs 
 AMPc 
[Ca2+] 
PKA 
Canais 
de Na+ 
PKC 
Proteínas transdutoras de estímulo térmico e mecânico 
Receptor Bradicinina 
Receptores 
EP ou IP Fibras C 
e A delta 
Demonstração Experimental em Humanos da 
Ação Hiperalgésica de PGE2 
Vane e Ferreira, 1973 
Ín
d
ic
e
 d
e
 D
o
r 
 BK  PGE2  BK + PGE2  Estímulo inflamat 
causando formação 
de BK e PGE2 Duração da Dor 
Demonstração Experimental em Humanos 
da Atividade Analgésica da Aspirina 
Ín
d
ic
e
 d
e
 D
o
r 
 BK  PGE2  BK + PGE2  Estímulo inflamat 
causando formação 
de BK e PGE2 
Com administração prévia de Ac 
acetilsalicílico (aspirina) 
Vane e Ferreira, 1973 
Duração da Dor 
Efeito analgésico 
Inibição da síntese de PGs 
impedindo a sensibilização dos 
nociceptores. 
 
Na ausência de PGs estímulos 
químicos (mediadores), térmicos e 
mecânicos de baixa intensidade não 
causam dor 
Efeito Analgésico 
• AINES são efetivos em 
– Artrites 
– Bursites 
– Dor de origem muscular e vascular 
– Odontalgias 
– Disminorréia 
– Dor pós parto 
– Dor da metástase óssea no câncer 
• Combinação com opioides 
– Dor do pós-operatório 
Os AINES em alguns casos podem reduzir a requisiçãode opioides 
Efeito antitrombótico 
Fosfolipídeos da 
membrana celular 
Ácido araquidônico 
Cicloxigenase (COX) 
PGG2 
PGH2 PGI2 
TXA2 
PGE2 PGD2 PGF2 
Fosfolipase A2 
Troboxano sintase 
peroxidase 
TXB2 
Prostaciclina- 
sintase 
Isomerases 
AINEs X 
Agregação 
plaquetária 
Vasoconstrição 
(aspirina – inibição 
irreversível) 
Efeito antitrombótico 
Por inibição da síntese de Tromboxano 
iniciada pela enzima COX 
 
Aspirina inibe irreversivelmente a COX por 
isso causa efeito anti-trombótico mais 
prolongado 
Gastrointestinais 
Dispepsia, náuseas e vômitos 
Doença ulcerosa (usuários crônicos) 
Erosões e petéquias 
Distúrbios gastrointestinais 
Hemorragia grave/perfurações 
Efeitos renais adversos 
Insuficiência renal aguda 
Indivíduos c/ distúrbios nos sistemas NA e 
da renina (inibição da vasodilatação 
compensatória) 
Nefropatia analgésica 
Nefrite crônica 
Necrose papilar renal 
 
Interferência na coagulação sanguínea 
Efeitos adversos comuns 
TGI 
Rim 
Plaquetas 
EFEITOS INDESEJADOS COMUNS 
Reações cutâneas 
Erupções leves 
Urticária 
reações de fotossensibilidade 
 
Outros efeitos 
Distúrbios da medula óssea 
Distúrbios hepáticos 
Síndrome de Reye 
Efeitos Adversos Comuns 
Indometacina 
Etodolac 
Sulindaco 
Diclofenaco 
Ácidos 
Carboxílicos 
Ácido 
Salicílico e 
ésteres 
Ácido 
Acético 
Ácido 
Propiônico 
Àc. N-
fenilantranílico 
Aspirina 
Salicilato de metila 
Salicilamida 
Ácido 
Fenilacético 
Indolacético e 
Pirrolacético 
Cetoprofeno 
Naproxeno 
Ibuprofeno 
Antiinflamatórios Não Esteroidais 
Classificação Química (I) 
Ácido mefenâmico 
Tolfenâmico 
Antiinflamatórios Não Hormonais 
Classificação Química (II) 
Ácidos 
Enólicos 
Pirazolon
as 
Oxicams 
Meloxicam 
Piroxicam 
Tenoxicam 
Fenilbutazona 
Dipirona 
Oxifenbutazona 
Outros 
 (p-aminofenol,butanona 
(fenoximetanosulfanilida
) 
Paracetamol 
Nabumetona 
Nimesulida 
Coxibs 
Celecoxib 
Rofecoxib 
Valdecoxib 
Etoricoxib 
Parecoxib 
Lumiracoxib 
Classificação geral dos AINES 
 Salicilatos 
 Derivados do para-aminofenol 
 Derivados indólicos 
 Fenamatos 
 Derivados do ácido 
heteroarilacético 
 Derivados do ácido fenilacético 
 Derivados do ácido propiônico 
 Ácidos enólicos (oxicans) 
 Derivados pirazólicos 
 Outros 
Classificação de acordo com seletividade 
para as COX 
Mais seletivos para COX-1 
Não seletivos 
 
Mais seletivos para COX-2 
 
 
Altamente seletivos para 
COX-2 (COXIBs) 
 
 
 
Aspirina em doses baixas 
A maioria dos AINES 
convencionais 
Agentes com atividade 
antiinflamatória e 
analgésica em doses que 
inibem mais COX-2 do 
que COX-1 
Agentes que em doses 
terapéuticas máximas 
causam nenhuma inibição 
clínica significativa de 
COX-1 
 
Reclassificação geral dos AINEs 
 
 
• AINEs mais seletivos para COX-1 
– Aspirina 
– Indometacina 
– Cetorolaco 
• AINES equipotentes COX-1/COX-2 
– Dose alta de aspirina 
– Piroxican 
– Diclofenaco 
– Ibuprofeno 
– Naproxen 
Reclassificação geral dos AINEs 
 
 
• AINES mais seletivos para COX-2 
– Meloxican 
– Etodolaco 
– Nimesulida 
– Nabumetona 
• AINES altamente seletivos para COX-2 (COXIBs) 
– Celecoxib 
– Rofecoxib 
– Etericoxibe 
– Valdecoxibe 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
Salicilatos 
Ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, 
metilsalicilato, difunisal, salicilato, osalazine, 
sulfasalazina 
Mec de ação 
inibição irreversível da COX 
Propriedades farmacológicas 
Analgesicos - Antipireticos - Antiinflamatórios 
Inibição da agregação plaquetária - terapia do infarto do 
miocárdio (aspirina) 
Câncer colônico e retal (aspirina) - prevenção 
Mal de Alzheimer (aspirina) - prevenção 
Propriedades farmacocinéticas 
Ácidos fracos - não ionizados - estômago 
No plasma e tecidos é hidrolizada - salicilato 
 concentrações - ligada a proteínas -  
concentrações- disponível 
É excretada 25% de forma inalterada - % 
maior em urina alcalina 
dose baixa - t1/2 - 4 hs, Alta dose - T1/2 > 15 hs 
Duração de ação não está relacionada com 
meia vida plasmática (inibição irrev.) 
 
Salicilatos 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
Salicilatos 
Efeitos adversos (locais e sistêmicos) 
Estômago - gastrite - erosão - sangramento focais 
Salicilismo - Ingestão de altas doses - toxicidade 
crônica moderada: zumbidos, tonteiras, dim. da 
audição, náuseas e vômitos 
Erupções cutâneas 
Piora da asma 
Bloqueio de PGE2 (broncodilatadora) desvio do substrato 
para a LIPO – aumento da produção de cistenil – 
leucotrienos (broncoconstritores) 
Salicilatos 
Efeitos adversos (locais e sistêmicos) 
Sindrome de Reye 
Não administrar em crianças viróticas 
Alteração do equilíbrio ácido-base e eletrolítico - 
aumento da respiração 
Hiperpineia - ventilação aumentada - alcalose respiratória (niveis 
tóxicos baixos) 
Acidose metabólica - acumulo de derivados do ac. Salicílico - 
depressão do centro respiratório (níveis tóxicos altos) 
Distúrbios da hemostasia 
Efeitos sobre TXA2 
 
Salicilatos 
• Interações com outros fármacos 
– Warfarina 
– Agentes uricosídicos 
• Aspirina reduz a excreção de urato 
• Probenicida 
• Sulfinpirazona 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
Derivados do paraminofenol 
Paracetamol ou Acetaminofen (EUA) 
 
Mec de ação 
Fraco inibidor da COX periférica 
Inibidor seletivo COX-3? (Simmons et al., PNAS, 2002) 
Ação diminuida pelos hidroperóxidos - leucócitos 
Propriedades farmacológicas 
Analgesia e antipirese (efeito central via COX-3?) 
Pouco efeito antiinflamatório 
Analgésico e anti-térmico mais usado nos EUA 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
Propriedades farmacocinéticas 
 
É bem absorvido quando dado oralmente 
Conc máximas no plasma - 30 a 60 min 
 t1/2 - 2-4 hs 
20 a 50% - ligada a proteínas 
inativado no fígado- doses terapêuticas – Conjugados 
(gliconurídeos ou sulfato) 
 
Derivados do paraminofenol 
Efeitos adversos 
Doses terapêuticas - poucos efeitos - reações cutâneas 
alérgicas 
Intoxicação aguda - náuseas, vômitos, anorexia, dor abdominal 
Doses tóxicas: 
hepatotoxicidade grave - metabólito tóxico 
Saturação dos gliconurídeos/sulfatos - Metab por oxidases 
de função mista – necrose hepática (irreversível) e renal 
Não se deve tomar mais de 4 g ao dia 
Administração perigosa com o álcool 
Dengue e lesão hepática 
Aumento da toxicidade hepática quando associado com 
barbitúricos, carbamazepina, hidantoína, sulfimpirazona 
zidovudina, ingestão crônica e excessiva de álcool. 
 
Derivados do paraminofenol 
Derivados do paraminofenol 
• Indicações 
– alívio da dor leve a moderada (cefaleia, mialgia, dor 
pós parto...) 
– Febre (pode ser administrada em crianças 
viróticas) 
– Pacientes alérgicos a aspirina 
– Pode ser utilizado junto com probenicida 
– Pode ser usada em indivíduos com distúrbios da 
coagulação 
– Pode ser usada em indivíduos com história de 
úlcera 
 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
Indometacina, Sulindaco e Etodolaco 
Mec de ação 
Inibição competitiva reversível não especifica da COX 
Inibe a fosfolipase A e C 
Inibe a mobilidade de polimorfos (Indo) 
Scavenger de radicais O2 (Sulindaco) 
 
Propriedades farmacológicas 
Antiinflamatórios, analgésicos , antipiréticos 
 
Efeitos adversos 
Indometacina>sulindaco>etodolaco 
anorexia, nausea e dor abdominal 
Úlceras isoladas ou múltiplas ao longo do TGI superioràs vezes com 
perfurações e hemorragias 
pancreatite, diarréias 
SNC - confusão, tonturas, cefaléias, depressão, psicoses 
 
Derivados Indólicos 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
Ácidos: mefenâmico, meclofenâmico, flufenâmico, 
tolfenâmico e etofenâmico. 
 
Mec de ação 
Inibição competitiva reversível rápida da COX 
 
Propriedades farmacológicas 
Analgésicos, antipiréticos, antiinflamatórios 
 
Efeitos adversos 
dispepsia 
diarréia, steatorreia 
inflamação intestinal 
anemia hemolítica - tipo autoimune 
 
Fenamatos 
Derivados do ácido heteroaril acético 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
tolmetina, cetorolaco 
Propriedades farmacológicas 
antiinfamatórios (tolmetina>cetorolaco) 
analgésicos (cetorolaco>tolmetina) 
Cetorolaco - adm parenteral - dores pós operatórias/crônica 
antipiréticos (tolmetina>cetorolaco) 
 
Efeitos adversos 
dor epigástrica 
dispepsia, náuseas e vômitos 
Ulcerações gástricas 
Nervosismo, ansiedade, insônia, verigem 
distúrbios visuais, cefaleia 
Dor no local da injeção (cetoloraco) 
Derivados do Ácido Fenilacético 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
Diclofenaco 
 
Mec de ação 
Inibição competitiva reversível rápida da COX 
Reduz a conc. intracelular de ácido araquidônico 
Propriedades farmacológicas 
antiinfamatório, analgésico e antipirético 
Efeitos adversos 
Distúrbios gastrointestinais 
dispepsia, náuseas e vômitos 
sangramento, ulcerações e perfurações 
Nervosismo, ansiedade, insônia, verigem 
Reações cutâneas e alérgicas 
Dim da função renal 
Derivados do ácido propiônico 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
Ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, 
fluviprofeno, oxaprozin 
Mec de ação 
Inibição competitiva reversível rápida da COX 
Efeitos inibitórios em leucócitos 
 
Propriedades farmacológicas 
Antiinflamatórios - Naproxen é 20 mais potente do que aspirina 
analgésicos, e antipiréticos 
Oxaprozin - dose única diária 
 
Efeitos adversos 
Gastrointestinais ( que da aspirina) 
dor epigástrica (quando adm junto com alimentos) 
dispepsia, náuseas e vômitos 
cefaléia, tonturas,,ototoxicidade 
 
Ácidos Enólicos (oxicans) 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
piroxican, meloxican, tenoxican 
 
Mec de ação 
Inibição competitiva reversível rápida da COX 
Meloxican - inibição mais seletiva para COX-2 
 
Propriedades farmacológicas 
Analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios 
 
Efeitos adversos 
Distúrbios gastrointesinais – úlceras – perfurações 
(piroxicam, temoxicam) 
Meloxican - Efeitos indesejados quase nulos 
 
Derivados da pirazolona 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
Fenilbutazona, oxifenilbutazona, antipirina, 
aminopirina e dipirona 
Mec de ação 
Inibição competitiva reversível rápida da COX 
Propriedades farmacológicas 
Antiinflamatório 
Analgésicos e antipirético 
Efeitos adversos 
Náuseas e vômitos, desconforto gastrointestinal 
úlceras, hemorragias e perfurações 
Hepatites, estomatites ulcerosas, nefrites 
Anemia aplasica, leucopenia, agranulocitose e trompocitopenia 
Reações cutâneas 
Retenção de líquido e edema 
Derivados da pirazolona 
• Dipirona ou Metamizol Sódico 
– Analgésico e antitérmico potente 
– Fraco antiinflamatório 
– Inibe IL-8 (pirógeno endógeno não dependente de 
PGs) 
– Inibidor COX-1 e COX-3? (efeitos periféricos e 
centrais) 
– Analgesia via NO/GMPc ? Bloqueio de receptores 
NMDA? 
– Associado ao surgimento de agranulocitose e aplasia 
medular (pesquisa mal conduzida) 
• Proibida em vários paises (EUA e Europa) 
– Altamente prescrita no Brasil 
Estudos sobre a segurança da Dipirona 
• Huguley (JAMA,189:938-941,1964): dipirona – agranulocitose 1 
caso a cada 127 exposições! Considerou a dipirona semelhante à 
aminopirina! 
• De acordo com este estudo inicial no Brasil então haveria um 
potencial de desenvolvimento da agranulocitose em 105.887 
pacientes! 
• International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study (The 
Boston Study)- Risks of Agranulocytosis and Aplastic Anemia. 
JAMA, 256:1749-1757, 1986.- risco de agranulocitose 1,1 por 
milhão, 90% dos casos recuperados 
• Suécia, onde não se usava a dipirona, foi de 5,1 casos por milhão. 
• Inexplicável série de erros técnicos no trabalho de Hugley 
• PAINEL INTERNACIONAL DE VALIAÇÃO DA SEGURANÇA DA 
DIPIRONA. Brasília, 3 e 4 de julho de 2001. Reunião com 27 
renomados especialistas e pesquisadores e 7 ouvintes concluíram que a 
dipirona apresenta riscos similares ou inferiores a outros AINEs dispostos 
no mercado. 
 
Outros AINES 
Nabumetona 
Mais seletiva para a COX-2 
Pró-droga 
Poucos efeitos adversos gastrointestinais 
Cefaléias, reações cutâneas, tonturas, prurido 
 
Nimesulide 
Fraca inibição da COX (mais seletiva COX-2) 
Inibe funções de leucócitos (oxidativas/liberação 
de mediadores) 
Moderados efeitos indesejados 
Uso em pacientes alérgicos à aspirina 
 
 
Celecoxib (Celebrex®) 
Altamente seletivo da COX-2 
Especificidade para a COX-2/-1 in vivo – 7 vezes 
Biodisponibilidade de 36% 
Pico de conc plasmática 3 hs 
97% ligado a proteínas plasmáticas 
Meia-vida de eliminação de 8 -12 hs 
COXIBs 
Celecoxib (Celebrex®) 
<1% da dose é excretada inalterada na urina 
200 mg 12/12hs- osteoartrite e artrite reumatóide; dor 
aguda ( pós -operatório de cirurgia ortopédica ou dental 
e em afecções músculo-esqueléticas, dismenorréia 
primária 
Contra-indicações: hipersensibilidade às 
sulfonamidas, insuficiência renal 
Interações: lítio, inibidores da ECA, 
fluconazol/cetoconazol 
Celecoxib Long Term Arthritis Safety Study (CLASS) - celecoxib não 
demonstrou aumento significativo de infartos 
Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) - pacientes apresentaram 
3.5 vezes mais risco de eventos cardiovasculares graves com o uso de 
celecoxibe 
COXIBs 
Rofecoxib (Vioxx®) 
Altamente seletivo da COX-2 
Especificidade para a COX-2/-1 in vivo – 35 vezes 
Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR) safety study - 
Comparou o efeito do VIOXX em relação ao naproxen em causar 
danos gastritestinais 
Resultado: VIOXX causa menos efeitos adversos gastrintestinais do 
que naproxen, no entanto observou-se mais eventos cardiovasculares 
com o grupo do VIOXX 
Explicação dada pelo laboratório: naproxen deve possuir mecanismo 
cardioprotetor 
Adenomatous Polyp Prevention on VIOXX (APPROVe) study - 
riscos cardiovasculares (infarto e trombose) aumentados em 
comparação ao placebo - dose de 25 mg diaria 
Vioxx é retirado do mercado pela Merck 
COXIBs 
COXIBs 
Etoricoxib (Arcoxia®) 
Altamente seletivo da COX-2 
Especificidade para a COX-2/-1 in vivo – 106 vezes 
Biodisponibilidade de aprox 100% 
Pico de conc plasmatica 1 h 
92% ligado a proteínas plasmáticas 
Etoricoxib (Arcoxia®) 
Meia vida de eliminação 22 hs 
Metabolização hepática 
Excreção renal – 1% inalterado 
120 mg - 24/24 hs – artrite reumatoride, osteoartrite 
dor pós-operatória, lombalgia, disminorréia, odontalgia 
Interações: inibidores da ECA, lítio, diuréticos 
tiazídicos 
COXIBs 
COXIBs 
Valdecoxib / Parecoxib (Bextra®) 
Valdecoxib – V.O. 
Especificidade para a COX-2/-1 in vivo – 30 vezes 
Pico de conc plasmática – 3 hs 
Biodisponibilidade de 83% 
Ligação á proteínas plasmáticas 98% 
Meia vida de eliminação ~ 8 hs 
Excreção renal - 5% inalterado 
40 mg 24/24 hs: pré e pós-operatório, dismenorreia 
Interações: Inibidores da ECA e diuréticos tiazídicos 
Coronary Artery Bypass Graft (CABG) Surgery study 
035 - excesso de eventos cardiovasculares 
tromboembolicos 
Parecoxib (Bextra®) – I.M.ou E.V. 
1o Coxib injetável 
Conversão em valdecoxib em~menos de 10 a 20 min 
40 mg – 24/24 hs Dor aguda pós operatória (cirurgias 
odontológicas, cardíacas, ortopédicas, ginecológicas e 
abdominais) 
Redução do consumo de morfina em 22,1% a 40,5% 
 
COXIBs 
Lumiracoxib (Prexige®) 
Altamente seletivo da COX-2 
Ùnico de constituição acídica 
Apresentação de 200 e 400 mg 
Pode ser usado junto com aspirina 
Reações de gripe, infecção do TGU, tontura, 
cefaléia, hipertensão e tosse 
Concentra-se nos tecidos inflamados (?) 
Risco de infarto > naproxeno (?) 
COXIBs 
Efeitos adversos dos COXIBs 
• Efeitos adversos Cardiovasculares 
– Eventos Trombóticos 
– Hipertensão 
• Inibição da PGE2 e PGI2 (vasodilatadoras/anti-trombóticas) e não 
inibição do TXA2 (vasoconstritor/pró-trombótico) 
• Efeitos Adversos Renais 
– Diminuição da taxa de filtração renal (inibição da COX-2 
renal) 
• Outros efeitos adversos 
– Urticária, angioedema, agravamento de convulsões 
• Contra-indicações: asmáticos sensíveis à aspirina, úlcera 
ativa hemorragia GI, insuficiência cardíaca, crianças (falta de 
estudos) 
Indometacina        
Sulindaco          
Aspirina    
Piroxican     
Ibuprofeno         
Ácido menfenâmico    
Diclofenaco       
Naproxeno           
COX-1 COX-2 
Potência 
Antiinflam. 
Complicações 
gastrointestinais 
POTÊNCIA E SELETIVIDADE PARA COX 
COMPARATIVAS DOS AINEs 
POTÊNCIA E SELETIVIDADE PARA COX 
COMPARATIVAS DOS AINEs 
COX-1 COX-2 
Potência 
Antiinflam. 
Complicações 
gastrointestinais 
Nabumetone     _ 
Meloxican _        _ 
Celecoxib _         _ 
Rofecoxib _         _ 
Seletividade Relativa para COX-1, 2 e 3 
• Diclofenaco, Aspirina, dipirona e Ibuprofeno = inibição potencial pela COX-3 
• Talidomida/Cafeína = propriedades analgésicas e sem inibição da COX-3 
COX-3 
Seletivos 
Simmons et al, PNAS USA 2002 
Importância da lesão gástrica por 
AINES 
111. 400. 000 prescrições/ano nos EUA. 
10 a 20% dispepsia associada aos AINEs. 
5 a 10% apresentam hemorragia digestiva alta. 
103. 000 hospitalizações/ano nos EUA. 
2 bilhões de dólares/ano nos EUA. 
15a causa de morte nos EUA= AIDS. Wolfe et al., N 
Engl J Med, 1999. 
Ausência de dados estatísticos no Brasil. 
 
 
Mortalidade por lesão GI associado ao uso de AINES em 
comparação a outras causas de Lesão GI 
Risco anual de morte 
Cigarro 
Câncer 
Uso de AINES 
Acidente de carro 
Acidentes domésticos 
Acidente de avião 
Usos terapêuticos dos AINEs 
• Inflamação 
– 1ª linha: doenças reumáticas e não reumáticas 
– Não revertem a progressão da doença 
– Retardam destruição de cartilagens e ossos 
– Aumentam mobilidade das articulações 
– Coadjuvante em estados infecciosos 
– Traumatismos e pós-operatório 
• Analgesia 
– 1ª opção para dores leves a moderadas ~ 
associação analgésicos e opióides 
Usos terapêuticos dos AINEs 
• Estados febris 
• Outros empregos 
– AAS   formação de trombos na isquemia 
cerebral transitória, na angina instável e após 
pontes em vasos sangüíneos 
Contra-indicações para uso de 
antiinflamatórios 
• História de úlcera péptica 
• Intolerância aos AINEs 
• Sangramento, diáteses hemorrágicas aos AINEs 
• Insuficiência renal, disfunção renal, ICC, 
hipoglicemia, cirrose hepática, depleção de Na+, 
uso concomitante de drogas nefrotóxicas 
• Uso profilático em grandes cirurgias 
• Idade maior que 60 anos 
• Crianças e adolecentes com viroses 
• Asmáticos 
Critérios de Seleção de AINEs 
Rofecoxib 
Piroxicam 
Naproxeno 
Diclofenaco 
Ibuprofeno 
Diflunisal 
AAS 
Indometacina 
Fenilbutazona 
1 
1 
1 
1 
1 
2 
2 
3 
4 
 
1 
1 
2 
3 
4 
2 
4 
3 
4 
 
Agente Conveniência Toxicidade Relativa 
Minimizando os Efeitos Tóxicos 
• Redução da dosagem 
• Substituição do AINE 
• Para o AAS: uso de formulação de desintegração 
entérica 
• Alto risco: uso profilático de antiulcerosos ou 
antiácidos 
• Risco ou comprometimento de vida: suspensão 
do tratamento 
Apresentação comercial de alguns AINEs 
AAS-AAS 
Diflunisal-Dorbid 
Ibuprofeno-advil 
Diclofenaco-cataflam 
Naproxeno-naprosyn 
Piroxicam-piroxene 
Meloxicam-movatec 
Nimesulida-scaflan 
Celecoxib - celebrex 
Rofecoxib- vioxx 
1.000 mg/ vo 
500-750 mg/ vo 
400 mg/ vo 
50 mg/ vo 
250-500 mg/ vo 
20 mg/ vo 
7,5 mg/ vo 
50-100 mg/ vo 
100-200 mg/ vo 
12,5-25 mg/ vo 
6 h 
12 h 
6 h 
8 h 
12 h 
24 h 
24 h 
12 h 
12-24 h 
24 h 
Agente Intervalo Pró-dose