Antidepressivos e Ansioliticos

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Aula 9 – farmacologia – 26.10.17 – Parte 1
Ansiedade e Depressão
O tratamento farmacológico da Ansiedade o que a gente diferencia principalmente é o uso dos Benzodiazepínicos (Alprazolam, Midazolam...), geralmente não utilizados em pacientes que tem depressão única e exclusivamente. Se o pacinete tem ansiedade ou depressão com ansiedade (apesar de parecer antagônico, não é), os Benzodiazepínicos são inseridos 
Características dessas enfermidades que atingem o SNC:
Tanto a ansiedade quanto a depressão possuem diversos tipos diferentes alguns deles são:
Ansiedade:
Transtorno do Pânico: enfermidade bastante comum na sociedade atual e é marcado por uma crise muito forte de medo, ansiedade tem muito haver com medo, principalmente do futuro: o que pode acontecer, o que está por vir, gera a ansiedade. 
Fobia Social: medo de falar em público, se expor socialmente, medo de passar vergonha, ao ponto do indivíduo ficar incapacitado, deixar de fazer alguma coisa, deixa de participar de uma entrevista de emprego ou fazer uma apresentação em algum lugar por causa dessa fobia, desse medo social.
Fobias Específicas: pode ser por exemplo fobia de insetos, de animais de maneira geral (serpente, aranha). 
Agorafobia: fobia é um tipo de ansiedade gerada nas pessoas que ficam preocupadas por exemplo, ao entrar em um ambiente e não conseguir escapar dele, exemplo, se tem um show, tem muita gente, milhares de pessoas, a pessoa que tem Agorafobia fica preocupada onde tem a saída de emergência, mas se pegar fogo, quem vai apagar? Será que terá atendimento médico para quem passar mal nessa multidão? Então geralmente quem tem Agorafobia se preocupa demais com essas coisas. Por exemplo, pode ter Claustrofobia, fobia de lugares apertados (elevadores).
Ansiedade Generalizada: tipo bastante comum de ansiedade, principalmente em uma cidade como o RJ.
Ansiedade de Separação: geralmente acontece pelo medo da separação que há de ver, seja de um casal, seja de um pai com o filho, enfim, separação entre pessoas com vínculo afetivo, essa pessoa fica com medo de isso acontecer. 
Mutismo Seletivo: geralmente acontece em crianças, por alguma razão, razão desconhecida, aquela criança não consegue se comunicar e isso é muito frequente, porque às vezes dentro de casa a criança conversa, mas quando sai de casa, se expõe em um ambiente social, ela não consegue conversar, mutismo seletivo, um tipo de ansiedade.
Tudo confira quadros de ansiedade diferenciados que podem ser tratados de formas diferentes. 
Alguns outros transtornos de ansiedade: TOC (Transtorno Obsessivo Compulsivo), a pessoa tem uma espécie de compulsão por ambientes totalmente simétricos organização, padronização de eventos (uma coisa tem que acontecer necessariamente depois da outra, se isso não acontece ela tem que voltar do começo, por exemplo, ela sai de casa, trancou a poita mas não tem certeza, volta para verificar se a porta está trancada e nisso ela pode perder algumas horas, voltar uma ou duas vezes para verificar a porta é normal, mas se você não consegue chegar no horário de trabalho ou escola, ou qualquer outro lugar, você começa a faltar os compromissos para verificar se a porta está fechada isso é um problema); Transtorno Pós-Traumático, que geralmente envolve os combatentes de guerra, as pessoas que voltam da guerra, voltam com estresse pós-traumático, dos transtornos de ansiedade o mais triste é esse, uma vez que nenhum medicamento funciona nesses pacientes, o paciente não responde a Benzodiazepínicos, não respondem a anti-depressivos e o sofrimento causado nesse indivíduo é enorme, de difícil resolução, o que ameniza são as terapias e o que mais funciona para estresse pós-traumático é o convívio com animais de estimação, por exemplo o cachorro (funeral de ex-combatente sempre tem um cachorro, um labrador, todo animal de estimação dá um retorno emocional, mas aparentemente essa raça – labrador, Golden Retriever – eles têm uma coisa de afeto mais intenso, respondem melhor a esse tipo de coisa, melhor amigo da pessoa). 
Depressão: 
Depressão do Tipo Bipolar: era chamada de distúrbio/doença do Maníaco-depressivo, momentos com depressão profunda e momentos ele desenvolve comportamentos maníacos (maníaco-depressivo). Como caracterizo isso? Às vezes no mesmo dia ou de um dia para o outro, essa pessoa está super triste, isolada, conversa com ninguém, ela tem ideias suicidas, sente muita culpa sobre todas as coisas que ela fez na vida, na manhã seguinte já acorda uma pessoa super agitada, super feliz, acha que tem muito dinheiro e conta muita mentira. A pessoa tem uma felicidade exacerbada, geralmente dá gargalhadas extremamente desproporcionais com a piada, conta muita mentira, pode até ser uma mentira normal que todo mundo conta todos os dias, até uma mentira que possa envolver a família, a empresa, o emprego e o gasto do dinheiro é muito frequente (estoura limite do cartão, entra no cheque-especial, vende as propriedades, por exemplo, se é uma pessoa de posse que tem muitos bens, o maníaco-depressivo pode falir a família da noite para o dia vendendo tudo.. entra no cassino, faz uma viagem extravagante, gasta tudo e endivida todo mundo). No dia seguinte amanhece com a culpa e pode ser tão profunda que pensa em se matar. O maníaco-depressivo um dia está muito eufórico, feliz, contando um monte de coisa para todo mundo, achando que pode fazer e no outro dia está se culpando, com muita vergonha do que ele vez e de todas as pessoas que comprometeu e as tentativas de suicídio são frequentes. Nesse caso de depressão NÃO SE TRATA COM ANTI-DEPRESSIVOS, eles tem pouca resposta no Bipolar, os medicamentos que têm MELHOR RESPOSTA no Bipolar são os ANTICONVULSIVANTES, geralmente utilizados para Epilepsia como a : Carbamazepina e Ácido Valproico. Segundo grupo de Fármaco que é bom para Bipolar é o Lítio. Três medicamentos importantes para o tratamento da Depressão do Tipo Bipolar. 
Depressão do Tipo Distimia: é como se fosse uma depressão leve, a pessoa fica muito cansada, desanimada, tem algumas alterações no sono, então geralmente tem sono diurno e insônia noturna, inversão do ciclo circadiano, boceja demais, se se sente muito desconcentrada, não consegue prestar atenção nas coisas, o rendimento no trabalho é bem ruim, se ela era uma pessoa ativa, que conseguia dar conta das tarefas do dia-a-dia ela quando entra na Distimia começa a falhar na sua efetividade, imagina uma pessoa que produz bastante, trabalha em dois lugares, cuida de filho, cuida de cada e de repente ela entra nesse quadro de Distimia. O maior problema da Distimia é que ela é uma doença silenciosa, muitas vezes confundida com preguiça, uma pessoa que não tem força de vontade, às vezes confundisse esses conceitos, preguiça, falta de força de vontade, falta de garra, vagabundo, às vezes não, às vezes está surgindo alí uma Distimia. 
Depressão Maior: na verdade pode surgir logo após a Distimia, uma evolução da Distimia. Imagina que uma pessoa começou com uma depressãozinha leva, mas entrou em um quadro de Depressão maior. Na Depressão Maior a pessoa tem um humor triste, praticamente por todas as horas do dia e fica muito pior pela manhã, quando acorda extremamente mal-humorada, extremamente depressiva, emotiva, às vezes chora por qualquer motivo e o marcador de Depressão Maior ou Depressão Grave são as tentativas de suicídio e pensamento de morte. Então, geralmente quando a pessoa começa a falar muito em morte, morte de parente, morte de animais ou então começa a planejar a própria morte, começa a planejar como seria a morte, esses pensamentos mórbidos caracterizam um quadro de Depressão Maior e nesse momento que existe o risco dessa pessoa se matar. O suicídio é um problema mundial, ele afeta todas as classes sociais, aparentemente ele não tem uma classe que ele possa eleger, não são os mais pobres, os mais ricos ou classe média as pessoas se matam de maneira geral por diversas razões. Começando entrar um pouco mais na depressão, dar uma aprofundada nos conceitos da depressão, vamos falarsobre a Depressão Maior, como a gente percebe que o nosso paciente está deprimido e que é um caso mais grave de depressão? O humor desse paciente estará triste ou ansioso (as duas coisas podem acontecer), anidonia (falta de prazer nas experiências que são normalmente agradáveis, como sair com os amigos fazer um jantar com a família, ir ao cinema, ir à praia...), alteração no apetite (isso vai mudar muito de pessoa para pessoa, mas o apetite vai estar alterado, ou ela vai estar comendo demais ou ela não vai estar comendo, tem pessoas que quando estão tristes não comem, tem pessoas que ficam tristes e disparam a comer, então, na verdade a rotina alimentar muda, se por alguma razão a pessoa parou de se alimentar ou então está comendo em demasia é porque algum distúrbio depressivo está aparecendo ali), sentimento de culpa (na Depressão Maior diferente da Distimia esse sentimento culpa está bastante presente, então ela fica desenterrando coisas da infância dela, ela sente culpa por várias coisas que ela fez ou deixou de fazer, bastante frequente no discurso do paciente a pessoa se culpar pelos erros que acontecem no seu ambiente de trabalho, no ambiente familiar...), falta de energia e concentração (essa falta de energia é clássica, a pessoa se sente cansada o dia inteiro, a noite de sono não é restauradora, ela dorme, mas acorda cansada), alteração de humor durante o dia e se sente pior pela manhã (é importante ressaltar que ela se sente pior pela manhã, ao acordar porque tem uma relação direta com o ciclo circadiano, nós temos um momento matinal que começa entre as 6-8 horas da manhã, o horário de pico da liberação do CORTISOL, ele é o hormônio do estresse e o estresse tem relação direta com a depressão e ansiedade, o Cortisol em excesso pode causar NEUROTOXICIDADE, ele pode matar os neurônios ou diminuir a comunicação entre os neurônios, diminuir a formação de sinapses, então, em excesso causa um impacto neurofisiológico, e do ponto de vista comportamental, essa perda do contato sináptico, perda de neurônios leva a um sintoma que é depressão e ansiedade, os sintomas então de neurodegeneração, perda do contato sináptico é depressão e ansiedade).
Paciente relatando um quadro de Depressão Maior: pessoa não quer levantar da cama, não quer ir a lugar nenhum, não que ver ou conversar com ninguém.... quando uma pessoa começa a achar que sua casa é o melhor lugar do mundo isso não é normal, nossa casa é um lugar legal, é necessário que seja, mas é necessário também que nós tenhamos uma vida social normal, “não quero ir a lugar nenhum, não quero ver ninguém ou não quero fazer nada, tudo está sombrio para mim”. Imagem de paciente que não se cuida mais, cabelo despenteado, a roupa desajustada, ele está apático, com humor triste e os ideias suicidas após uma conversa começarão a parecer, tem casos de diversos tipos, a pessoa pode fazer desenhos mórbidos, pod escrever poesias mórbidas, se atrai por músicas que falam de morte, o assunto de morte é um assunto muito presente para uma pessoa que tem Depressão Maior, ela procura isso, ela busca. 
A Dsitimia é como se fosse uma Depressão mais branda, a pessoas jamais vai ficar falando sobre temas mórbidos, mas ela vai começar a sentir coisas, que a leva a acreditar que está com depressão. Os sintomas são mais brandos, não chega a caracterizar um quadro depressivo maior e para diagnóstico é ânimo deprimido na maior parte do tempo, ao menos 2 anos, é crônico e de difícil diagnóstico, é muito raro, não é porque a equipe clínica não faz o diagnóstico correto, é porque o paciente não procura ajuda, ele não acha que está doente, ele acha que é preguiça, que ele não gosta de trabalhar, enfim, que está desanimado, mas ele jamais vai achar que está depressivo, até porque as enfermidades do SNC, elas carregam consigo um peso de preconceito muito forte, quando o paciente chega em casa com o diagnóstico de depressão, ele chega com vergonha, se ele chega com diagnóstico de hipertensão arterial, diabetes, ele se sente mais tranquilo. Por causa desse preconceito social que existe em cima desses pacientes com enfermidades neurológicas, eles então arrastam essa doença por anos, então esse sofrimento é imenso, a pessoas tem perda de potencial imenso, ela perde o rendimento, perde os contatos sociais. Sintomas/Queixas da Distimia: fadiga crônica e dores musculares difusas (por alguma razão, ela não fez atividade física, não mudou a rotina dela diária, mas ela está com dor no corpo inteiro, ela sente dor nas costas, dor no braço, dor nas pernas, enfim, as dores são difusas, dores abdominais, dor de cabeça, todos os dias a pessoa sente cefaleia, dor torácica, dor no esterno com a dificuldade de respirar, dores abdominais, dores mal localizadas, não encontradas no exame físico, a pessoa palpa e não sente nada, nenhum inchaço, nenhum contorno irregular, mas a dor está lá, umas cólicas...) dificuldade de dormir (às vezes a pessoa passa a noite em claro, o sono não vem e quando vem é de má qualidade, a pessoa dorme e logo acorda, qualquer coisa faz ela despertar, o que acontece? A pessoa não passa por todas as fases do sono, que são 5, e é necessário que nós passemos por todas essas fases, geralmente o paciente que tem depressão fica entre a fase 1 e a fase 2, que é o momento que ele descansa, perde o sono e rapidamente acorda, qualquer barulhinho na casa faz ele despertar), dificuldade de concentração (a pessoa não consegue estudar, não consegue realizar um trabalho que requeira concentração). 
Quais as alterações no SNC que fazem então uma explicação/justificativa para que o paciente esteja deprimido?
Diversas teorias neuroquímicas, ou seja, aqueles bioquímicos do SNC, traçaram para a gente tentar entender, o que muda no cérebro de um paciente depressivo, que possa explicar então esse quadro de alteração no humor. Nós temos um neurônio pré-sináptico, um neurônio pós-sináptico, os receptores localizados no neurônio pré, os receptores localizados no neurônio pós e os transportadores de neurotransmissores., então, nós temos toda essa mudança. Uma das coisas que já foi entendida e é raiz causal da depressão são os estados nutricionais com baixo índice de aminoácidos essenciais, se a pessoa tem carência nutricional e se essa carência nutricional entrar a ponto proteico de aminoácidos essenciais... dois aminoácidos, sua carência pode causar depressão, um é o Triptofano e o outro é a Tirosina. Ambos os aminoácidos essenciais são bastante encontrados na carne, alimentos ricos na proteína animal, são garantia de Triptofano e Tirosina, entretanto, derivados do leite são ricos em Tirosina, não Triptofano e alguns vegetais e frutas, por exemplo, a banana rica em Triptifano, vegetais de folhas verde escuras, como brócolis e a couve são ricas em Triptofano e Tirosina, as pessoas que se alimentam com baixa qualidade desses alimentos acabam tendo uma depressão do precursor que vai formar o neurotransmissor, ou seja, tanto a Serotonina quanto a Noraepinefrina são sintetizadas a partir desses aminoácidos que se encontram na dieta, então o TRIPTOFANO seria nossa fonte de SEROTONINA e a TIROSINA nossa fonte de NORADRENALINA/NORAEPINEFRINA, se a gente não tem uma dieta adequada desses nutrientes, é lógico que esses neurotransmissores irão faltar e se eles faltarem aqui no espaço da fenda sináptica para ativar os receptores, vai ter menos neurotransmissor aqui, então a carência nutricional trará uma carência de neurotransmissores que pode gerar uma depressão. Outro alvo importante que já foi detectado é a mutação nas enzimas que participam da conversão dos aminoácidos essenciais em neurotransmissores, então, por exemplo, eu tenho uma mutação na Triptofano-hidroxilase que é a enzima responsável por acelerar, por catalisar a conversão de Triptofano em Serotonina, se o paciente tem uma má-formação, uma mutação nessa enzima, ela não funciona corretamente, então ela não consegue atingir a concentração ideal de Serotonina. Existe também já observado em alguns estudos , que existem pacientes que manifestam enzimasde degradação superativadas , então, enzimas como a MAO (Monoamino-oxidade), que possuem uma função biológica, que é a de degradar os neurotransmissores, existem pacientes que essa enxiam está mais ativada, ela funciona com mais vontade, com mais velocidade, então isso consome o neurotransmissor que foi gerado, então, se eu tiver o aumento da atividade enzimática de enzimas que degradam neurotransmissores, eu posso ter uma depressão, normalmente isso é genético e o estresse ambiental, somado a essa fragilidade genética vai disparar uma depressão. Todas as vias metabólicas são sensíveis ao estresse, o que é mais sensível ao estresse, são os receptores de Serotonina, no caso, temos os receptores 5HTI que fica na fenda pré-sináptica, neurônio pré-sináptico e o 5HTII que fica no neurônio pós-sináptico. O CORTISOL em excesso causa HIPOFUNÇÃO DO 5HTI E HIPERFUNÇÃO DO 5HTII, isso está relacionado com a depressão. HIPOFUNÇÃO DO 5HTI está relacionado com a DEPRESSÃO e HIPERFUNÇÃO DO 5HTII relacionado com ANSIEDADE. O Cortisol é um hormônio liberado no estresse e ele pode causar uma modificação na expressão desses receptores, se ele causar a diminuição do 5HTI o sintoma que o paciente vai apresentar é a depressão, se ele causar o aumento do receptor 5HTII de Serotonina o sintoma que o paciente vai manifestar é a ansiedade. Isso porque o receptor 5HTII fica localizado em uma região do SN que se chama Amigdala e a Amigdala é uma região neuroanatômica bastante responsável pela resposta aos estímulos aversivos, seria um desprazer, descontentamento, dor, medo. A Amigdala tem essa função de causar essa reação no seu corpo, você aumenta os receptores na sua Amigdala 5HTII de Serotonina você vai aumentar o desprazer, a dor, o medo, o descontentamento, uma Amigdala grande significa que a pessoa tem bastante receptor 5HTII, vai estar manifestando o sintoma de ansiedade, que podem levar a uma depressão. 
Alteração nos transportadores de neurotransmissores a teoria que escreve sobre isso diz o seguinte, que um neurotransmissor que é liberado por exocitose na fenda sináptica, ele precisa ser removido, não pode ficar ali por muito tempo, então ele tem um momento que é liberado e o momento que ele é retirado, quem retira esse receptor da membrana sináptica, são os receptadores, os transportadores de neurotransmissores, pacientes depressivos tem uma taxa de receptação mais intensa, isso nos leva a dizer que aquele neurotransmissor que ficou do lado de fora na fenda sináptica rapidamente ou com maior intensidade, ele será removido da fenda sináptica. 
Alvos para diversos medicamentos como os antidepressivos tricíclicos e os antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de Serotonina. Então, quando a gente fala por exemplo de um antidepressivo tricíclico clássico Amitriptilina, uma droga comercializada com Amytril, a Amitriptilina é capaz de bloquear esse transporte, e aí o paciente tem uma oferta maior de neurotransmissores na fenda sináptica, tanto de Serotonina quanto de Noradrenalina, então é um antidepressivo na classe dos tricíclicos capaz de bloqueio da receptação de neurotransmissores, por tanto ficam mais tempo na fenda sináptica causando então a restauração do humor e comportamento que o paciente havia comprometido. A Sertralina é diferente da Amitriptilina, pertence à outra classe, ela é um inibidor seletivo da receptação de Serotonina, então afeta somente a Serotonina, então quando o paciente toma Sertralina, bloqueio o transportador, a Serotonina fica na fenda sináptica, então consegue ativar com maior intensidade os receptores, a Fluoxetina é o mais famoso de todos, foi o protótipo, o Prozac foi desenvolvido na década de 90, os psiquiatras acharam que tinham descoberto a cura da depressão, porque a até a década de 90 não existia um medicamento seletivo para Serotonina, só que eles viram que não, tem paciente que ao invés de ficar melhor, ele fica pior, acontece... porquê? Porque a Serotonina também pode até causar ansiedade, então, por exemplo, aquela pessoa que toma inibidor da receptação de Serotonina pode ter uma crise de ansiedade, extremamente nervosa, agitada, insone. 
Comentário do professor: os inibidores do apetite são comercializados aqui no Brasil na classe dos anorexígenos, e os anorexígenos são derivados das anfetaminas, então é como se fosse uma anfetamina, e a anfetamina aumenta a disponibilidade de noradrenalina, então ela bloqueia a receptação de Noradrenalina, ela causa bloqueio da MAO, ela degradaria o neurotransmissor, ela para de degradar, estimula a liberação de Noradrenalina de dentro dos neurônios, ela potencializa mais a sinalização Noradrenérgica e a Adrenalina além de ter uma importância no humor, ela também controla o apetite, então a pessoa fica sem fome, mas também controla o sono, então ela perde o sono, e controla o SNAutônomo, então, frequência cardíaca, pressão arterial estarão alteradas. Se a pessoa já tem uma tendência a desenvolver algum sintoma depressivo e começa a tomar esses medicamentos, isso pode disparar nela uma ansiedade, uma depressão, ou as duas coisas (a bipolaridade, por exemplo). Um desses é a Sibutramina (para obesidade), mais fraca de todas, bloqueia recaptação da Noradrenalina e também Serotonina, que causa um efeito meio que compensatório e então a pessoa não sente tanta dependência dos anorexígenos, a pessoa fica estressada, irritada, pois na Amigdala está agindo a Serotonina e a Noradrenalina em excesso e se essa pessoa já tem algum distúrbio comportamental, essa Amigdala super aumentada vai deixa-la irritada, insone, violenta, coisas assim... 
Além da alteração na biodisponibilidade dos neurotransmissores, a depressão pode ser explicada pelo desequilíbrio de receptores de Serotonina, isso causou grande impacto na comunidade médica porque acreditava-se que o problema da depressão seria uma queda da Serotonina, uma queda dos receptores 5HTI, mas não, eles observaram que em algumas regiões do SNC, principalmente na Amigdala, pessoas depressivas e ansiosas têm aumento dos receptores 5HTII, quem faz isso é o excesso de Cortisol, então, Fluoxetina não é a solução par aos problemas, para algumas pessoas pode funcionar, para outras não. Tem gente que vai tomar um inibidor da recaptação de Serotonina (Sertralina, Citalopram, Paroxetine e Fluoxetina) e vai experimentar uma sensação péssima, irão ficar extremamente ansiosas, irritadas, agitadas, prolixas (começam a falar sem parar, aquela pessoa que nem toma ar para falar, vai falando e o ar acaba, sinal forte que o medicamento está causando ansiedade na pessoa).
Uma das causas do desequilíbrio dos receptores de Serotonina é o Cortisol, que aumenta a neurotransmissão dos receptores 5HTII na Amigdala principalmente e Córtex Cerebral também, mas diminui a neurotransmissão dos receptores 5HTI, o que acontece com essa pessoa que experimenta uma vida rica em Cortisol, um ambiente extremamente estressante, ela tem aumento da resposta emocional aos estímulos aversivos, ou seja, desprazer, incômodo, dor, constrangimento, essa pessoa se sente dessa forma, inibe também a liberação de Dopamina no circuito de recompensa, então essa pessoa não sente mais prazer com as atividades diárias normais, convivência com os amigos, uma boa refeição...O Cortisol causa uma diminuição da ativação do circuito de recompensa, por isso a pessoa fica com anedonia, falta de prazer aos estímulos normais. 
O circuito de recompensa é composto por algumas áreas cerebrais importantes, à saber: área tegmentar ventral, que se projeta para o Núcleo Acumbes (faz sinapse), o córtex pré-frontal também se liga ao Núcleo Acumbes, e a rota final do prazer, da recompensa, seria então uma região chamada Pálido Ventral, região mais basal do SNC.O que preciso saber? O Cortisol age no Córtex Pré-Frontal, aumenta a liberação de Glutamato no Núcleo Acumbes e o Núcleo Acumbes é rico em GABA, portanto ele vai bloquear a sensação de recompensa no Pálido Ventral, então, um ambiente estressante, raciocínio lógico muito aprofundado causam diminuição do prazer.Por outro lado, estímulos prazerosos como uma boa refeição, uma atividade sexual, convívio em família e etc. causa liberação de Dopamina vindo da Área Tegmentar Ventral sobre o Núcleo Acumbes, a Dopamina bloqueia a atividade do Núcleo Acumbes, portanto, reduz a secreção de GABA sobre o Pálido Ventral, GABA é inibitório, se eu inibo a inibição eu tenho recompensa, tenho prazer. Núcleo Acumbes é rico no neurotransmissor GABA, quando ativado secreta GABA, que é inibitório, o neurônio que o receber vai ser inibido, ele inibe os potenciais de ação. O Córtex Pré-Frontal estimula o Núcleo Acumbes que uma vez estimulado secreta GABA no Pálido Ventral e eu tenho então bloqueio da recompensa. A Área Tegmentar Ventral faz o contrário, a Dopamina quando secretada, no Núcleo Acumbes, bloqueia a atividade elétrica no Núcleo Acumbes, o Núcleo Acumbes inibido pela Dopamina não libera GABA sobre o Pálido Ventral, o Pálido agora está “sem freio”, despolariza e tem uma sensação de prazer e recompensa. 
Diversas substâncias regulam a atividade do circuito de recompensa, como por exemplo as drogas opiácias, os benzodiazepínicos também, são capazes de causar a ativação do circuito de recompensa por bloqueio do Núcleo Acumbes, a Nicotina e o Álcool modulam a Área Tegmentar Ventral, a Cocaína bloqueia a recaptação de Dopamina aumentando a inibição do Núcleo Acumbes, ativação do circuito de recompensa... todas essa substâncias causam disparo da Área Tegmentar estimulando a sensação de recompensa e prazer, desde o prazer mais agudo e intenso, até um prazer mais suave. No uso da Cocaína por exemplo, tem o momento de prazer e depois o momento da depressão, o problema das drogas de abuso, é que não causam a liberação sustentada de neurotransmissores, é uma liberação fásica, ela submete o indivíduo a uma sensação de prazer intensa, mas em compensação, minutos depois esse prazer intenso desaba, é como se causasse uma insensibilidade no circuito de recompensa mediado pela droga, horas depois, essa pessoa tem que tomar outra dose, ser estimulada novamente, acaba tendo um comportamento compulsivo para buscar aquela sensação de pico de prazer que ela teve ao usar a droga e nisso ela acaba ficando viciada, porque ela caba usando aquela substância para buscar sempre a resposta mais intensa dela e aí ela acaba repetindo o número de vezes que ela faz isso, é isso que causa a intoxicação pelas drogas, é isso que causa dependência, se você usa droga uma vez (ah, usei o cigarro uma vez, vai morrer? Não, não vai, mas se fumar dois maços por dia...e aí é difícil, pois tem pessoas mais pré-dispostas a desenvolver a dependência, tem pessoas que não, aí vai da genética da pessoa – Neurotóxica dependendo da quantidade, e a neurotoxicidade vem do excesso de estimulação do SN pela droga, dentre as considerações moleculares, é como se a Cocaína causasse a necrose do SN, ela dispara vias de morte). Cocaína libera muita Noradrenalina mas não é por isso que a pessoa morre, ela morre por causa de parada cardíaca, a Cocaína foi usada medicinalmente há uns 100 anos como anestésico local, então se passava pasta de Cocaína para arrancar o dente, por exemplo. Isso porque a Cocaína bloqueia canais de sódio voltagem independente, e aí o potencial de ação do neurônio não consegue ser deflagrado, então se sente a anestesia (quando se apreende Cocaína, para saber se é boa passa na língua, esperando um efeito anestésico, mas isso é burlado, pois colocasse anestésico local dentro da Cocaína, isso aumenta o rendimento da droga). Inicialmente a Cocaína foi feita para anestésico local, mas Freud percebeu que a Cocaína causava euforia, quem tinha depressão ficava muito feliz, inclusive o próprio Freud, mas isso desenvolve dependência extrema e essa euforia se inverte rapidamente, um momento muito eufórico, feliz e no segundo momento deprimido (a pessoa se sente mais forte, capaz, acha que tem mais força do que tem, mais dinheiro, mais poder do que tem, e aí os criminosos usam as drogas para darem a coragem que precisa para concretizar um ato criminoso e culpar a droga por ato criminoso é uma falha, pois o desvio de conduta já existe na pessoa a droga só potencializa), tanto que efeito de droga depende de pessoa para pessoa, por exemplo, tem pessoa que toma álcool e fica feliz, tem outras que dormem, choram, fica com todo mundo...) 
O estresse crônico é importante para controlar nossas reações de humor, tanto da ansiedade quanto da depressão, então o estresse estimula diretamente o eixo hipotálamo, hipófise e suprarrenal. Como Funciona: a pessoa está estressada, o estresse é detectado pelo Córtex Somatosensorial (então visão, audição, gustação, tato, isso tudo são formas do no SN detectar o estresse), detectamos o estresse pelos órgãos sensoriais e esse estresse estimula o hipotálamo a liberar o hormônio liberador de Corticotrofina (CRH), a Corticotrofina é secretada sobre a Adenohipófise, a Adenohipófise estimulada pelo CRH secreta Corticotrofina e a Corticotrofina estimula as Suprarrenais a liberar o Cortisol, que age no organismo de forma geral, vai alterar o nosso metabolismo de carboidratos, lipídios, alterar nossa massa muscular, vai alterar nossa FC, PA e também vai afetar a viabilidade dos nossos neurônios, irão ficar mais frágeis na presença de Cortisol, a arborização sináptica em um ambiente sem estresse é mais rica, em estresse a marcação dos neurônios diminui e diminui também a quantidade de arborização sináptica que esse neurônio é capaz de fazer, em neurônio normal o axônio é mais forte, mais robusto, mais contato sináptico, em estresse o axônio fica mais fino e os contatos sinápticos mais retraídos (menos conectividade cerebral e o sintoma apresentado é a ansiedade e depressão). Em estresse, o raciocínio é alterado e principalmente a memória, quem tem ansiedade tem dificuldade em reter memória (dificuldade de fazer um discurso lógico, falar coisas com coerência por exemplo), isso porque a neurotransmissão estará comprometida... a criatividade a inventividade, a parte cognitiva, de criação perde-se bastante em um ambiente de excesso estresse. O estresse deve ser medido, não pode ser exaurido, nós precisamos do estresse para desempenharmos nosso potencial máximo, o problema é quando esse estresse ultrapassa a nossa capacidade, passa a ser patológico e degenerativo. Se você não é submetido a uma cobrança diária, regular, de intensidade normal, a tendência do seu corpo é procrastinar, o que acontece no cérebro das pessoas que não são cobradas, a cobrança é positiva, a pessoa faz tudo para não ser provocado, mas quando provocado, um desafio, a pessoa a não aceita e aí se esforça, independente do objetivo. Mas, se a cobrança é intensa, é demais, passa a ser tóxica, pois esse Cortisol que pode deixar seu corpo apto a responder ao estresse, também pode te intoxicar em excesso. 
Tratamento Farmacológico:
Resumindo: Depressão e ansiedade têm raiz causal semelhante, que é o estresse, que afeta a quantidade que o corpo percebe de Cortisol diariamente, em excesso é neurotóxico, essa neurotixicidade se manifesta como depressão e ansiedade. 
Se tomar corticoide demais pode ficar depressivo? Dexametazona, Predinizolona, Hidrocortisona, são drogas anti-inflamatórias frequentemente administradas em diversa patologias e enfermidades, que se usadas em abuso podem causar depressão. Isso porque essas drogas são análogas do Cortisol, então já está sendo dado ao paciente Cortisol, como se fosse um Cortisol sintético. 
Como tratar a enfermidade então? Quais são os medicamentos para tratar esse paciente? Temos um conjunto de antidepressivos que irão tratar esses diferentes tipos de depressão, e é muito difícil para o psiquiatra indicar o medicamento correto para cada caso. Tentativa e erro que tem uma lógica, não é qualquer tentativa (paciente jovem, idoso, obeso, insone...), medicamentos mais ideais em uma pessoa com quadro de depressão dependendo dos sinais e sintomas que ela apresenta. 
Classes de Antidepressivos: Os primeiros são os Antidepressivos Tricíclicose os Inibidores da Monoamino oxidase (MAO).
Os antidepressivos tricíclicos causam bloqueio da recaptação tanto de Serotonina quanto da Noradrenalina, alguns são seletivos para Noradrenalina. Os Inibidores da Monoamino oxidase (MAO), que metaboliza e degrada os neurotransmissores, bloquear essa enzima significa que irei prevenir a degradação dos neurotransmissores. 
Outra classe importante e que está mais utilizada no tratamento da depressão: Inibidores Seleteivos da Recaptação de Serotonina, 5HT é sigla utilizada para representar o neurotransmissor Serotonina, 5HT significa 5-Hidroxi-Triptamina. Hoje em dia, eles dominam o mercado atual com o tratamento da depressão e da ansiedade, então, a ansiedade também pode ser tratada com antidepressivos, como Síndrome do Pânico, TOC e agora a Fobia. 
Outros tipos de fármacos são: os Atípicos, isso porque não se enquadram nas outras classes, exemplo mais clássico é a Venlafaxina, mais recente, sintetizado mais no fim da década de 90 início de 2000, um pouco depois do Prozac e Parexetina. Principalmente utilizado na Síndrome do Pânico, as pessoas são beneficiadas com esse tratamento, como Venlafaxina. A Síndrome do Pânico também responde bem a Parexitina e Fluoxetina. 
Antidepressivos Tricíclicos:
São fármacos bem antigos, produzidos em 1949, praticamente no fim da segunda guerra mundial, começou a surgir essa substância. Inicialmente os tricíclicos forma criados como substâncias antipsicóticas, a Esquizofrenia era tratada com choque, que diminuía os surtos psicóticos. Eles queriam desenvolver uma droga para diminuir esse tratamento de choque nos pacientes e muitas das vezes esse choque era tão intenso que afetava o coração e levava a parada cardíaca e falecimento. O tratamento de choque ainda existe, mas é bem mais leve, nem chega a incomodar o paciente, ele ainda existe porque foi atenuado, sendo associado ao medicamento, para pacientes que não respondem bem a só medicamentos, isso porque âs vezes são tantos medicamentos que o paciente começa a ficar intoxicado, fármacos antipsicóticos causam sintomas extrapiramidais que apresentam distúrbios de movimento, distúrbios esquisitíssimos, como sintomas de Parkinson (Parkinsonsimo), então o movimento dele fica todo travado, ele não consegue fazer movimento rápido e preciso, ele inicia os tremores (movimento tipo catraca), ele vai fazendo movimento em roda dentada) e aparecimentos de alguns tiques (pode fazer giro de cabeça, colocar língua para fora), quando esses efeitos colaterais são expressos a pessoa se isola (efeitos devido a excesso do uso das drogas). Alguns antipsicóticos: Aldol, Aloperidol, Cortromazina, Risperidona, Ziprazidona, Holozaprina. 
Antidepressivos Tricíclicos: Nortriptilina, 3 cíclos com seletividade no bolqueio da recaptação da Norepinefrina, seletiva pra Norepinefrina, só bloqueia ela . Aumenta a quantidade desse neurotransmissor no SNC, entretanto, existe uma outra categoria de antidepressivos tricíclicos que bloqueiam tanto Noradrenalina quanto, a recaptação de Serotonina. Aumentam a quantidade, a biodisponibilidade na fenda sináptica de Noradrenalina e de Serotonina, dos medicamentos, temos a Amitriptilina e a Imipramina (bons para tratar idosos, para jovem melhor inibidor da recaptação de Serotonina), Amitriptilina e Imipramina são medicamentos que causam sono e os inibidores da recaptação de Serotonina como a Fluoxetina causam o contrário, não dão sono, dão mais despertar, mais disposição. O alvo farmacológico dos antidepressivos Tricíclios é o transportador que faz a recaptação de Serotonina e Noradrenalina, esses medicamentos também têm a capacidade de bloquear receptores H1 de Histamina e também têm a capacidade de bloquear receptores muscarínicos do tipo N1 (pode causar taquicardia). Tudo isso vai causar alguns efeitos colaterais. Para melhora dos sintomas depressivos o mecanismo de ação é o bloqueio da recaptação de Serotonina e Noradrenalina. O efeito do antidepressivo não aparece nas primeiras horas que você toma ele, diferente de um Diazepam, que aclama na hora. O efeito antidepressivo costuma aparecer depois de semanas, a equipe clínica precisa saber dessa informação, pois o paciente pode achar que o medicamento não está fazendo efeito, a informação sobre o tratamento/medicamento é um tratamento que faz toda diferença, tranquilizra o paciente e insistir com ele no tratamento por pelo menos um mês para ele começar a sentir que a porta do poço que ele se encontra começou a se abrir. 
Quem decide sair do poço, é o próprio paciente, o medicamento sozinho não é capaz de fazer isso. No primeiro momento temos o aumento desses neurotransmissores, mas a conectividade sináptica ainda está baixa, esse neurônio ainda tem poucos pontos de conexão com outros neurônios, esse aumento de conectividade só aparece depois de um mês de tratamento, porque precisam mexer na transcrição de genes (aumento dos pontos de conexão das fibras nervosas, novos axônios começam a aparecer e aqueles que já estavam começam a serem fortalecidos – alteração morfológica do neurônio- , o cérebro então começa a raciocinar, a ter pensamentos saudáveis e imaginativos, volta a ter memória, a pessoa volta a trabalhar de forma normal...). Os tricíclicos também causam padronismo em outros receptores, responsáveis pelos efeitos adversos desses remédios produzem: hipotensão postural (ortostática, sentado ou deitado, levanta e fica tonto) ocorre pelo padronismo do receptor alfa-1-adrenérgico, além disso, no SNC causa sonolência e ganho de peso por bloqueio de receptor H1 de histamina, também bloqueia receptores muscarínicos o que faz a pessoa engordar e fique sonolento, também bloqueia receptores muscarínicos N1 causando constipação, visão turva, ressecamento de mucosas (boca seca, bebe água e não adianta nada), alguns pacientes reclamam de xerostomia (língua seca, áspera, língua de gato) e sonolência pelo N1. Alguns casos mais raros apresentam delírio, alucinação pelo bloqueio muscarínico e no Sistema Cardiovascular pode causar bloqueio dos canais de cálcio modificando a FC, causando arritmias cardíacas. 
- O que precisamos saber? Os Tricíclicos têm duas classes, não-seletivos e os seletivos para Noradrenalina, o efeito farmacológico demora semanas pois envolve transcrição de genes, aumento de contato sináptico até reestabelecer as funções neuronais normais e cria efeitos adversos, principalmente hipotensão ortostática porque envolve outros receptores por ser não-seletivo alfa-1 hipotensão, H1 histamina dando sonolência e ganho de peso e muscarínicos dando constipação e ressecamento. 
Inibidores da Enzima Monoamino-oxidase (MAO) 
Essa enzima quando entra em contato com os neurotransmissores degrada os neurotransmissores. Existe um conjunto de medicamentos como a Selegilina que bloqueia a atividade enzimática da MAO, isso causa aumento da concentração de neurotransmissores nos neurônios, esses neurotransmissores voltam para as vesículas e podem ser liberados na fenda sináptica. No caso da Selegilina, ela bloqueia seletivamente a MAOb, responsável pela degradação da Noradrenalina (aumento no SNC). Também existem outros Inibidores da MAO: Selegilina e Felezina, a diferença no mecanismo de ação desses dois fármacos é que a Selegilina é mais seletiva para Dopamina e a Felezina é mais seletiva para Norepinefrina. O neurotransmissor pode ser boqueado pela via MAOa ou pela via MAOb. Serotonina é uma amina oxidada pela MAO e esse radical é substituído pelo aldeído. Quando tomo o medicamento como a Felezina, bloqueio a MAO, assim eu preservo a estrutura química da Serotonina e isso causa então ativação dos receptores de Serotonina. Reações adversas (o medicamento que possui mais reações adversas): tremores, excitação, insônia pelo excesso de noradrenalina no SNC, agitação e comportamento de maníaco, alucinações, confusões mentais e convulsões, neuropatia periférica, ganho de peso, lesão hepática e pneumonia, cefaleia, inibição da ejaculação fraqueza, fadiga, boca seca, visão turva (a lista é grande). 
Principal cuidadopara os pacientes que utilizam os inibidores da MAO (principalmente a Felezina): interação entre alimento e medicamento, principalmente os alimentos com tonalidade mais forte, como o amarelo, queijos curados (fermentação mais intensa), possuem Tiramina, que interage com a MAO, substância que degrada Tiramina em excesso, se o paciente toma IMAO, irá bloquear a MAO, e assim a Tiramina fica em excesso, causando aumento da PA, pode ocorrer crise hipertensiva súbita, o paciente precisa de restrição alimentar, principalmente queijo.
Inibidores da Recaptação de Serotonina:
Seletivos: Citalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina, Sertralina, (Venlafaxina não pertence a essa classe, é atípico), o protótipo foi o Prozac, classe mais prescrita para tratamento da depressão e tem vantagens e desvantagens (o que é bom para mim pode não ser bom para você), mecanismo de ação: seletivos para o transportador de Serotonina, bloqueiam a recaptação de Serotonina, o que causa um aumento da concentração sináptica da Serotonina, os receptores pós-sinápticos serão ativados agora. 
Vantagens: a Fluoxetina não causa reações adversas anticolinérgicas, no Tricíclico causa bloqueio muscarínico dando constipação e boca seca; menor ou nenhum ganho de peso; na maioria dos casos causam perda de peso (diminui o apetite); não tem hipotensão ortostática (não bloqueio alfa-1-adrenérgico), seguros em superdosagem, (usar mais de 5x do que recomendado e o paciente não provar toxicidade).
Desvantagens: pode causar ansiedade (na amígdala tem receptores 5HTII de Serotonina e os pacientes que têm ansiedade eles são ativados. Depressão por estresse eleva cortisol, que na Amigdala eleva os 5HTII com antidepressivo inibe recaptação de Serotonina que em excesso na Amígdala aumenta a resposta a estímulos aversivos);pode causar indisposição gastrointestinal que é mais comum (tipo gastrite, queimação), pode contar mentira e gastar dinheiro, cefaleia, disfunção sexual (no troco cerebral, principalmente medula causam retardo na ejaculação e diminui a libido), pode causar também insônia. 
O que prevalece é o que será melhor para cada um!
Antidepressivos Atípicos:
Além da Venlafaxina, Bupropiona (inibidor seletivo da recaptação de Dopamina e é bom para depressão por abuso de drogas, para parar de usar droga esse medicamento aumenta a Dopamina, ativa sistema de recompensa), Mertazapina (antagonista alfa-2 facilita neurotransmissão adrenérgica) e antagonista de receptor 5HTII (Prazodona – para depressão e ansiedade). Deve-se saber:
1-conhecer o caso clínico
2- conhecer o mecanismo de ação dos fármacos 
3- saber lidar com as reações adversas 
Ex: Amitriptilina x Fluoxetina (a primeira é anticolinérgica, sedativa –N1 e H1-, não causa insônia, causa hipotensão, pouca disfunção sexual e ganho de peso, a segunda é o inverso). 
Aula 9 – farmacologia – 26.10.17 – Parte 2
Ansiedade e Depressão
A atividade física diminui o nível de estresse, então aumenta a eficácia do medicamento. A Fluoxetina só consegue o efeito máximo antidepressivo se for associada a uma atividade aeróbica (caminhada 4x/semana, 30 min), ela sozinha não consegue, embora perceba o efeito, o paciente tem constantes recaídas. Outra característica são os alimentos, o tipo escolhido, a regra clássica: aqueles alimentos não-industrializados, os que demoram mais para fazer, são os mais saudáveis, comer bastante fibra, vegetal, diminuir a gordura, a carne vermelha, aumentar a ingesta de peixe, ovo, salada, frutas, isso equilibra o nível nutricional e ajuda o medicamento a encontrar uma resposta farmacológica ótima e finalmente o tratamento psicológico que ajuda a lidar com o estresse da vida, por ele aprendemos a nos estressarmos menos (reconhecemos o ambiente estressante e caminhos para não se estressar tanto), os níveis de Cortisol abaixam e melhora a resposta do fármaco. Precisa-se de:
Medicamento
Alimentação 
Atividade Físca
Tratamento psicológico 
Ansiedade 
Sensação de angustia deflagrada pelo medo de alguma coisa acontecer no futuro, próximo ou distante (esses questionamentos nos levam ao estresse para desencadear a ansiedade, tudo por coisas que podem ou não acontecerem). O medo é uma sensação deflagrada por algo presente (se sente cheiro de fumaça, pode estar pegando fogo, então sinto medo... mas, não se fica com medo de acontecer um incêndio do nada, isso seria ansiedade). O medo é importante para preservar a espécie, nossa integridade física, ele nos faz lutar ou fugir, libera Noradrenalina, Cortisol e aí nos preparamos. O medo se torna patológico quando a ameaça não é real e sim imaginária, uma possibilidade, esse medo é intensificado e gera uma sensação de ansiedade. Por quanto tempo você vem sentindo essa alteração de ansiedade? É intensificado por algo real ou são coisas da cabeça? Qual é a intensidade dessa ansiedade? 
A ansiedade começa a ser patológica, quando afeta sua integridade física, o que era para proteger começa a ferir, e quando não se consegue cumprir com as atividades, compromissos, ela passou a ser um problema e precisa ser combatida. 
Quais são os sintomas de todos os transtornos de ansiedade? 
Receio de perder o controle
Receio de ter algum dano (físico, moral e econômico)
Receio de ficar nervoso, assustado e apreensivo (pessoa que se assusta à toa, roendo as unhas)
Sintomas comportamentais (agitação física, uma pessoa que não consegue parar quieto)
Evitação (evita ambientes ameaçadores, não saem de casa, não se expor publicamente, evita situações ameaçadores que na cabeça dela irão causar agressão ou dano)
Sintomas periféricos (envolvem aparelho cardiovascular – palpitação, coração acelerado, hipertensão, vermelhidão, hiperventilação - , endócrino – aumento de Corticosterona, Cortisol, alteração da Tireoide, do ciclo hormonal feminino - , gastrointestinal – gastrite, úlcera, diarreia, prisão de ventre)
Insônia 
Dificuldade de Atenção 
Causa da Ansiedade:
Um emblema, não se sabe ao certo o motivo, mas já se sabe a:
Pré-disposição genética
Questões culturais também fazem com que se possa desenvolver mais ansiedade (ex: viver em ambientes urbanos extremamente industrializados causam mais ansiedade por diversas razões como a privação do sono, pois sempre está exposto a quantidade de luz excessiva, o Cortisol sempre está elevado)
Interações sociais (quanto menos melhor)
Interações sociais virtuais são ainda piores pela comparação que a pessoa faz com a da que está sendo observada
Eventos traumáticos (agressão física ou emocional)
Uso de drogas (principalmente as estimulantes, cocaína e anfetaminas). 
Alguns Transtornos de Ansiedade:
Síndrome do Pânico
O marcador é o medo. O individuo tem muito medo, está sempre alerta, tem episódios de ansiedade intensos, tem crise de pânico acompanhada d eventos somáticos (taquicardia, taquipneia e tontura). O diagnóstico ocorre quando múltiplos ataques de pânico acontecem, ou então, quando a pessoa tem medo de ter um ataque de pânico (deixam de fazer algo, como uma viagem, um concurso), tem gente que anda com Rivotril na bolsa. Na crise de pânico/surto: “estou ficando sem ar, vou desmaiar, será que peço para alguém me ajudar?, preciso ligar para meu psiquiatra, estou tendo um infarto, vou morrer, não quero mais sofrer, vou ter que sair correndo para o hospital”... a pessoa tem todos esses pensamentos, não necessariamente nessa ordem. A Síndrome do Pânico é bem tratada com antidepressivos e com Benzodiazepínicos e aqui guarda uma regra/uma ressalva... Foi diagnosticado um paciente que sai com uma prescrição de Benzo mais antidepressivo, qual deles é o mais adequado para o tratamento de uma crise de pânico? Dos Benzodiazepínicos aquele que tem se mostrado com melhor resposta clínica é o Rivotril e dos antidepressivos são os Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina, mais especificamente a Paroxetina e Fluoxetina, a única diferença são as doses, doses elevadas, acima de 20 mg mais ou menos. Crise de Pânico: Benzo + Antidepressivo. O Benzodiazepínico é interessantepois vai causar aquele efeito sedativo, sedação significa acalmar e não sono, sono é hipnose., ou seja, o Benzo causa aquietação, o paciente fica mais tranquilo, ideal para o primeiro mês de tratamento, restaurando o sono dele e percebe-se a melhora das crises de pânico, mas Benzo não é legal depois de 30 dias, é bom fazer o processo de desmame, onde se vai diminuindo as doses durante semanas e meses até deixar de tomar o Benzo. Isso porque o Benzodiazepínico causa dependência e estimula o circuito de Recompensa, o que deixa com sintomas de depressão e anedonia, você precisa do Benzo para ter prazer, sensação de felicidade e regozijo ( a pessoa fica viciada e quer tomar 20-30 gotas de Rivotril, sendo que o necessário é de 5-10). Inicialmente a dependência em Benzo pode não ser perceptível, mas pode ocorrer perda da memória, gerar intoxicação que leva à morte (a atividade de Benzo bloqueia o Centro Respiratório do Tronco Encefálico – isso porque o Benzo em excesso sai da Amígdala e Córtex), o Benzo que mais mata é o Diazepam e o que menos mata é o Rivotril (nenhuma morte, a pessoa desmaia e entra em coma). A diferença entre esses medicamentos talvez esteja na farmacocinética, pois o Diazepam tem uma meia-vida muito prolongada, antes dele ser eliminado, é bioconvertido e tem 3 isoformas que ao passarem pelo fígado têm efeito sedativo no SNC, ou seja, meia-vida plasmática longa. 
O antidepressivo, ao contrário, não faz efeito no início, demora 3-4 semanas para isso, ele facilita o momento de retirada do Benzo. Retira o Benzodiazepínico e mantém o antidepressivo por mais 6 meses ou 1 ano, até que a terapia, atividade física e dieta comecem a agir por si só e o paciente se livre de todos os medicamento (esse seria o ideal, mas na prática encontramos abuso de Benzo, uso irracional, prescrição mal feita, causando dependência e déficit cognitivo). 
Transtorno de Ansiedade Generalizada
Marcada pelo medo excessivo e generalizado por mais de 6 meses, a diferença com a Síndrome do Pânico é que aqui são 6 meses direto e no Pânico são crises. Acompanhada de Tensão motora (agitação, balançar de pernas e mãos, inquietude, imperatividade, simpática, hipertensão, taquicardia), Vigilância Excessiva (pessoa muito responsiva, qualquer barulho ela fica alerta. Paciente responde bem a Benzodiazepínico + Antidepressivo. Os Benzodiazepínicos que respondem melhor: Alprazolam e Antidepressivo: Venlafaxina. 
Estresse Pós-Traumático
Caracterizado por pessoas que passaram por um trauma forte durante a vida. Ele aparece após o trauma e é marcado pelo entorpecimento, a pessoa fica meio anestesiada, insensível, fraca, desanimada, com temores e os pesadelos são marcas desse tipo de ansiedade (terror noturno, acorda gritando, suado, agitado), as noites de sono são bastante prejudicadas e não encontramos boa resposta medicamentosa, os pacientes até tomam os fármacos, mas não respondem adequadamente. O que tem dado mais certo é o contato com animais de estimação.
Fobias 
- Fobias específicas: Inseto, altura, medo de animais... respondem bem a antidepressivos de maneira geral e ansiolíticos.
- Fobia Social: indivíduo tem medo da exposição e avaliação dos outros, associada à humilhação.. na timidez a pessoa tem menos reações do tipo ansiedade, só sente a ansiedade quando exposta, na fobia a sensação ocorre mesmo na ausência da exposição. Pode levar à isolamento social. Responde bem a Benzodiazepínicos + Antidepressivos. Esse paciente pode associar Beta-bloqueadores (Propanolol), para melhorar a performance em público, ele diminui os tremores, a taquicardia, ao sentir o coração batendo menos fica menos ansiosa, parte emocional mais controlada, esse bloqueador é mais indicado para esse desafio. Mas os Benzos são contraindicados para momentos de performance, ele tira essa performance, dá branco, sonolência e lentidão nas palavras. 
Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC)
Isso começa com pensamentos obsessivos, pensamentos que não consegue controlar, não possibilitam realizar a tarefa parado naquele pensamento. Essa situação causa uma ansiedade, a pessoa não consegue parar de pensar, para aliviar isso a pessoa realiza um comportamento compulsivo. Sai do universo mental e vai para Prática física. Pensamentos obsessivos são aliviados por comportamentos compulsivos. Se a pessoa é usuária de drogas... o pensamento obsessivo é aliviado pelo consumo de álcool, por exemplo, a pessoa bebe para esquecer, parar de pensar. Aí então, temos o problema. Responde bem aos antidepressivos da classe de Inibidores da Recaptação de Serotonina e também um Tricíclico (Clomitramina) e não responde bem a Benzodiazepínicos.
Obs: os transtornos de ansiedade e depressão afetam mais as mulheres (2x mais) e os homens têm mais esquizofrenia, psicose.
O Estresse é o agente causal da ansiedade, tanto o estresse percebido pelo Córtex tanto o gerado pelo subconsciente, pelo sistema límbico, então temos um estresse cortical e um límbico. O estresse começa quando uma ameaça real ou percebida ativa os centros sensoriais das áreas mais sofisticadas do raciocínio, que é o Córtex. Então, o Córtex manda uma mensagem para a Amígdala, ativa a Amígdala e ela dispara um sinal que irá estimular a produção de hormônios como o Cortisol e a Noradrenalina. A Amígdala vai estimular o Hipotálamo a liberar o CRH (Hormônio Liberador de Corticotrofina), o Hipotálamo uma vez estimulado liberando esse peptídeo vai estimular a Adeno-hipófise e a Adeno-hipófise ativa as Suprarrenais. Ciclo Vicioso do Estresse que pode ser deflagrado pelo ambiente (Cótex Somatosensorial percebe o perigo) ou pode ser uma coisa criada pela imaginação (Sistema Límbico).
O estresse se tornando crônico, recruta outras regiões do SNC, que ficam no Campo Encefálico (Locus Cerúleos). Essa área passa a liberar Norepinefrina sobre a Amígdala, Amígdala ativada acaba secretando mais Cortisol. Ciclo que fica se retroalimentando e sendo amplificado. Então, uma vez que o processo de ansiedade se instalou para chegar no ápice é iminente se medidas de bloqueio não forem tomadas. A exposição crônica a esse Cortisol, causa: 1) destruição e morte de neurônio hipocampal e cortical, a pessoa tem 2) falha na retenção de memórias traumáticas (têm pessoas que ficam com amnésia pós-trauma, explicada pelo excesso de Cortisol no momento traumático), 3) diminuição na formação de novas sinapses, 4) falha de memória, 5) depressão e 6) potencializa a atividade da amígdala (pessoa fica com mais medo e resposta emocional exacerbada). 
A ansiedade causa impacto na mudança neuroanatômica do cérebro, em um cérebro normal tem um Córtex Pré-Frontal, Orbital e Medial de tamanhos normais e Amígdalas de tamanhos normais. A pessoa com ansiedade tem um aumento da massa celular na Amígdala e diminuição na massa de neurônios localizados no Córtex Pré-Frontal, principalmente nas porções Orbital e Medial. As respostas aos estímulos aversivos aumentam e aquilo que me traz raciocínio lógico, que me acalmaria diminui, eu fico uma pessoa super reativa (Amígdala aumentada –hiperatividade- e Córtex diminuído –hipofunção-). 
Ansiedade é tratada com benzo e antidepressivo, beta-bloqueador é o Propanolol, utilizado para fobia social no momento de estresse, provação, seminário, não controla a ansiedade a longo prazo. Outros: Buspirona (agonista parcial de receptor 5HTI efeito semelhante ao Diazepam, mas não causa muita sedação, não interage com álcool e não causa dependência, outra diferença é que o Diazepam tem efeito imediato e a Buspirona demora semanas -1-2 semanas- para fazer efeito, semelhante aos antidepressivos. Vantagens: pessoa que antibenzodiazepínico, pessoa com dependência ou tratamento prolongado para ansiedade generalizada); fármacos não Benzodiazepínicos como Zolpidem, bom indutor do sono, hipnótico (não é muito para ansiedade e sim para insônia, se liga ao receptor de GABA e tem ação parecida ao Benzo. Vantagem: não causa dependência, ele não é bom sedativo/calmante, ele é para pessoa com insônia. Efeito colateral: Amnésia anterógrada,dificuldade de formar novas memórias e efeito ressaca – alucinações, fadiga, prejuízo da coordenação motora, equilíbrio, fala...) e Barbitúrico, são medicamentos menos importantes para tratamento da ansiedade. 	
Benzodiazepínicos são agonistas alostéricos, ativam receptor de GABA em um sítio diferente do neurotransmissor inibitório do GABA, e quando o Benzo ativa esse receptor o neurônio se torna permeável a um íon de carga negativa, que é o Cloreto, a membrana interna do neurônio vai ficar mais negativa e isso faz com que o neurônio entre em um estado de repouso, então o Benzo diminui a atividade elétrica no SNC, interrompe a comunicação entre os neurônios, a conversa fica diminuída e então a pessoa sente menos ansiedade, mais sono. Com o Benzo ao despolarizar a carga não fica positiva, pelo contrário, ela se torna mais negativa, mais difícil para deflagrar potenciais de ação, diminui a atividade elétrica do neurônio, pois ativa receptor de GABA. Alguns tipos de Benzos: 
Meia-vida curta (usados para hipnose e não para sedação: Lorazepam e Midazolam, indicado para dificuldade de dormir, por ter meia-vida curta causam menos dependência, Midazolam também é indicado para procedimentos que requerem que o paciente durma, como laringoscopia ou intubação) 
Meia-vida longa (para tratamento da ansiedade: Diazepam e Clordiazepóxio – Vallium e Psicosedin) 
Alta potência (usados na Síndrome do Pânico: Clonazepam – Rivotril – Alpraolam – Frontal).
A ação ansiolítica dos Benzos é porque diminui a atividade elétrica na Amígdala, responsável por nos tornarmos agressivos, hiper responsivos. A propriedade sedativa e amnesia, atividade tranquilizante é devido à atividade elétrica no Córtex. Mas os Benzos podem ser utilizados como anticonvulsivantes (alguns tipos de epilepsia, mal epiléptico) também podem ser tratados com Benzo, como o Diazepam (diminui atividade elétrica no Córtex, Amígdala e Hipocampo). Para o Benzo ser de curta ou longa duração vai depender das características farmacocinéticas., ex, o Midazolam vai sofrer ação no SNC depois vai ser conduzido até o fígado e lá ele será oxidado, sofre hidrólise, a partir disso pode sofrer glicoronidação, que é uma reação de fase II e é eliminado na urina, meia-vida curta 30min/1hra passa o efeito, já o Diazepam passa pelo cérebro, vai para o fígado onde é convertido a Norlazepam que volta para o cérebro faz efeito volta para o fígado é convertido a Oxazepam, que vai para o cérebro faz efeito volta para o fígado, é feito Fase II e aí é eliminado na urina, isso faz com que o Diazepam tenha uma vida plasmática mais longa, em adultos 20-60 horas. O Diazepam é ideal 1 por dia, péssimo ansiolítico e bom hipnótico, bom para fazer dormir e não manter sem ansiedade por longo tempo. Efeito Colateral: amnésia, tolerância, dependência e abstinência. 
A dependência de Benzo ocorre porque ele bloqueia as atividades elétricas do Núcleo Acumbes, ele deixa de secretar GABA no Pálido Ventral e o Pálido Ventral fica livre para executar sua sensação de recompensa e prazer. Na tolerância aumenta-se a dose de medicamento que afeta nesse circuito de recompensa, ela ocorre porque os medicamentos causam indução hepática, mais citocromo P450, menor biodisponibilidade, fator que aumenta tolerância, substância química que será combatida pelo fígado, mais enzimas hepáticas, sendo necessário aumento da dose OU desensibilização de receptores, a ativação exaustiva desse receptor pelo excesso de drogas causa sua insensibilidade, e depois causa internalização (o receptor entra na célula) e no terceiro momento, destruição desse receptor, menos receptor, mais drogas, perdendo seletividade, mais alvos inesperado e efeitos adversos mais ocorrentes. Na dependência também pode ocorrer menos receptores e desensibilização. Se o medicamento for tirado do nada pode ocorrer confusão mental, visão borrada, diarreia, perda do apetite, perda de peso, ansiedade de rebote e insônia de rebote. Dependendo da droga, essa síndrome de abstinência pode levar ao óbito, como o álcool; o coração não aguenta devido ação do sistema nervoso autônomo simpático, taquicardia , hipertensão, até uma artéria romper e termos um derrame.