PBL2 COLELITÍASE

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COLELITÍASE
DEFINIÇÃO
- Aglomerados sólidos (concreções), sejam eles cálculos ( > 3mm) ou barros biliares (<3mm) na vesícula, nos ductos biliares ou em ambos. 
EPIDEMIOLOGIA
- É a enfermidade biliar mais frequente na maioria dos países ocidentais, podendo ser sintomática ou assintomática.
- É mais comum em mulheres que em homens (2 : 1.5).
-Após os 70 anos de idade 30 e 20% de homens e mulheres, respectivamente, apresentam o quadro.
- Muito rara em crianças e adolescentes, exceto em casos de doenças hemolíticas.
- Nos EUA é mais comum em brancos, amerídios e hispânicos fatores genéticos e ambientais.
- Nos parentes de primeiro grau, a incidência é 4-5 vezes maior que na população geral.
- No Brasil 9,3% da população com mais de 20 anos e 30% das mulheres e 20% dos homens acima dos 50 anos apresentam calculose biliar.
ETIOLOGIA GENÉTICA
Estudos recentes identificaram fatores genéticos que explicam a maior incidência de cálculos de colesterol em uma mesma família e certos grupos populacionais, com mutações nos seguintes genes:
MDR3: p-glicoproteína responsável pela translocação de fosfolípides da camada interna para a externa da membrana do hepatócito. Mutações foram encontradas na colestase intra-hepática familiar, da gravidez e na litíase biliar de colesterol.
ABCB4 (transportados molecular de lipídeos, localizado na membrana canalicular do hepatócito): mutações têm sido detectadas em casos de litíase biliar abaixo de 40 anos e na microlitíase intra-hepática familiar por baixa secreção de fosfolípides (LPAC).
ABCB11 (principal transportador de sais biliares): mutações foram detectadas na colestase intra-hepática recorrente benigna e também em casos de colestase intra-hepática familiar.
alfa-H 4-colesten-3 e latosterol: marcadores para síntese de ácido biliar hepático e de colesterol sistêmico: níveis plasmáticos elevados foram demonstrados em chilenos de origem indígena e hispânica, grupos com elevada incidência de cálculos de colesterol. Se esses achados são devidos a um defeito primário ou à perda intestinal aumentada de sais biliares, ainda não está esclarecido.
FISIOPATOLOGIA
A fisiopatologia da calculose biliar é multifatorial: envolve desequilíbrio da secreção do colesterol biliar, reação inflamatória do epitélio da vesícula, produção de mucina e distúrbios de motilidade da vesícula biliar, além de alterações na circulação êntero-hepática dos sais biliares.
 Litogênese
A composição da bile compreende água, colesterol, fosfolípides (lecitina), sais biliares, bilirrubina conjugada, proteínas e eletrólitos, sendo o colesterol, os fosfolípides e os sais biliares os elementos mais importantes para a manutenção da solubilidade do conteúdo biliar. A variação nas características e na proporção entre esses elementos pode alterar o equilíbrio, favorecendo a supersaturação biliar de colesterol e o desenvolvimento da calculose.
A secreção hepática da bile é regulada pelas proteínas transportadoras do sistema ABC (ABCG5/G8, ABCB4, ABCB11) e pelos receptores farnesoide e hepático (FXR e LXR); ela ocorre quando a bile canalicular flui em sentido contrário ao fluxo do plasma sinusoidal.
 	Os hepatócitos da parte final do espaço portal sintetizam a bile contendo solutos orgânicos (colesterol, ácidos biliares, fosfolipídios e pigmentos biliares).
Na sequência da síntese, os sais biliares organizam-se em micelas simples e o colesterol agrega-se aos fosfolípides formando vesículas unilamelares, semiestáveis; sob essa forma o colesterol é transportado para a vesícula e, durante o processo de passagem pelo trato biliar, vários agregados lipídicos são convertidos em micelas mistas que promovem a solubilização do colesterol. 
Se o teor de colesterol na bile exceder a capacidade de solubilização pelas micelas mistas, ocorre a formação de bile supersaturada ou litogênica, com vesículas multilamelares menos estáveis e ricas em colesterol, que podem se fundir e propiciar a formação de cristais de mono-hidrato de colesterol, iniciando o processo de nucleação que é facilitado pelas glicoproteínas secretadas pela vesícula biliar.
A síntese hepática de fosfolipídios é mediada pela P-glicoproteína ABCB4, transportador molecular da membrana canalicular do hepatócito; ela pode ser reduzida pela concentração aumentada de ânions orgânicos na bile, alterando, consequentemente, a formação e a estabilidade das vesículas.
As proteínas NPC1L1, ABCG5 e ABCG8, expressas na borda em escova dos enterócitos, estão também envolvidas no transporte do colesterol obtido a partir da dieta; assim, um elevado teor de gordura na dieta aumenta o risco de desenvolver hipercolesterolemia e, consequentemente, litíase biliar.
 Mecanismo de solubilização do colesterol
O colesterol necessita de sais biliares e fosfolípides para promover sua solubilização. Quando os sais biliares atingem a concentração micelar crítica (CMC), agregam-se espontaneamente, formando as micelas simples que dissolvem as moléculas de colesterol Nesse processo, os fosfolípides também se solubilizam e formam, junto aos sais biliares, as micelas mistas.
 Quando os fosfolípides se ligam às moléculas de colesterol, formam as vesículas unilamelares, mais estáveis e com elevada capacidade de solubilização do colesterol. Independentemente da proporção dos principais elementos, quanto menor a concentração total de lipídios na bile, mais estáveis são as vesículas, prevenindo a nucleação do colesterol. Ao mesmo tempo, a quantidade de colesterol disponível para ser solubilizada depende da concentração dos sais biliares.
A relação entre a secreção hepática do colesterol e a dos sais biliares na bile não é constante; a ocorrência de níveis de secreção de sais biliares muito baixos resulta em índices mais altos de secreção do colesterol e, inversamente, quando a secreção de sais biliares aumenta, como ocorre durante e após as refeições, a síntese do colesterol diminui. No jejum prolongado e em condições de perda severa, como na ressecção ileal e nas fístulas biliares, o mecanismo de síntese hepática de sais biliares não pode ser compensado e a concentração de colesterol na bile se eleva, resultando em bile supersaturada. O mesmo acontece quando o pool de sais biliares é modificado pela desconjugação do ácido cólico em ácido deoxicólico, resultando em aumento da excreção biliar de colesterol.
 Circulação Êntero-Hepática
	Relacionada à passagem de ácidos biliares do fígado para o intestino delgado com posterior retorno hepático (sendo secretados no duodeno e ativamente reabsorvidos no íleo terminal, indo para o sistema venoso através da veia mesentérica e chegando aos sinusóides hepáticos pela veia portal).
Na fase entérica, os ácidos biliares sofrem reações de biotransformação, com hidroxilação e desconjugação, através de enzimas produzidas pelas bactérias da flora intestinal como a hidrolase de sais
biliares (HSB) e a desidrogenase hidroxiesteroide de ácidos biliares (DHAB). A HSB catalisa a hidrolise
dos ácidos biliares conjugados em formas desconjugadas (cólico e quenodesoxicólico), conhecidas como ácidos biliares primários. Estes sofrem desidroxilação pela enzima DHAB, sendo convertidos nos ácidos biliares secundários (desoxicólico e litocólico).
O desequilíbrio do ciclo êntero-hepático pode precipitar a formação de cálculos biliares. A desregulação da microflora intestinal, com aumento da atividade de desidroxilação bacteriana e, consequentemente, de ácidos biliares secundários, pode ser um importante fator na formação e no crescimento dos cálculos de colesterol, sendo demonstrada redução dos níveis de ácido desoxicólico e da saturação biliar de colesterol pós-antibioticoterapia.
TIPOS DE CÁLCULOS BILIARES
Dependendo da origem, da composição, das condições locais e da localização na árvore biliar, os cálculos
biliares apresentam-se de tamanho, número e formas diferentes.
 Cálculos de Colesterol
- 80% dos cálculos biliares.
- Resultam de alterações da homeostase do colesterol na bile (saturação > solubilização pelos sais e fosfolípides, hiperproduçãode colesterol versus hipossecreção de sais biliares e lecitina (resulta em nucleação do colesterol e formação de cristais).
- Podem ser:
Puros: maiores e menos numerosos (por vezes únicos).
Mistos: com mucina, menores e, em geral, múltiplos.
- Formação: vesículas multilamelares nucleação cristais barro biliar cálculos.
 Cálculos Negros
- Formados por colesterol + bilirrubina não conjugada + mucina.
- São mais radiopacos que os de colesterol.
- Ocorrem quando há elevação da bilirrubina indireta e estão associados a doenças hemolíticas crônicas e eritropoiese ineficaz induzida pela circulação êntero-hepática de bilirrubina.
- Outras causas são: hipomotilidade de vesícula biliar secundária ao DM, nutrição parenteral total e vagotomia troncular.
 Cálculos Marrons
- Formados por bilirrubinato de cálcio + sais de cálcio + colesterol e ácidos graxos.
- Ocorrem em alguns processos infecciosos, com cultura da bile revelando a presença de E. coli , atribuindo-se a desconjugação da bili à glucoronidase bacteriana.
- Ocorrem também em condições de estase biliar, em portadores de divertículos duodenais, septicemia, infecções bacterianas ou parasitárias dos ductos biliares.
FATORES DE RISCO
 Não Evitáveis: idade, sexo feminino, fatores genéticos e etnia.
Evitáveis: obesidade, perda rápida de peso (natural ou cirúrgica), gravidez e multiparidade, hipertrigliceridemia, nutrição parenteral, uso de hormônios femininos, diabetes, hiperinsulinemia, síndrome metabólica, uso de cefalosporinas de terceira geração, octreotide e drogas antilipêmicas, fumo e sedentarismo.
A maioria dessas condições determina o aumento da secreção de colesterol e mucina, a redução do pool de sais biliares e/ou a hipomotilidade da vesícula, além do trânsito intestinal prolongado, aceito atualmente como importante fator na patogênese da calculose de colesterol.
O defeito de esvaziamento da vesícula, por hipomotilidade, é comumente encontrado em pacientes diabéticos, na nutrição parenteral prolongada, na perda rápida de peso e no uso contínuo de octreotide, resultando em redução da produção de CCK. A doença de Crohn e a cirrose hepática constituem fatores de risco menores na gênese da calculose.
Os pacientes com doença de Crohn ou que foram submetidos à ressecção intestinal podem ter a bile supersaturada, o que causaria precipitação de cristais de colesterol e formação de cálculos.
Além disso, na má absorção de sais biliares através da circulação êntero-hepática pode ocorrer aumento da captação hepática e secreção biliar de bilirrubina, com formação de cálculos pigmentados. A fibrose cística, assim como a doença de Crohn, relaciona-se com má absorção de sais biliares e com aumento da calculose biliar.
A cirrose (causada principalmente pelo vírus da hepatite C e pela doença hepática gordurosa não alcoólica) é um fator de risco bem estabelecido para calculose biliar. 
Com relação à obesidade, calcula-se que mulheres com IMC acima de 25, 30 e 35 têm risco aumentado de formação de cálculos biliares de duas, quatro e sete vezes, respectivamente. Além disso, a perda de peso muito rápida na primeira fase de emagrecimento pode ser responsável pela ocorrência maior de calculose, constatação esta que tem fortalecido a proposta de realização de colecistectomia profilática em pacientes submetidos à cirurgia bariátrica. Contraceptivos orais com alto teor de estrógeno e o uso do hormônio após a menopausa podem também elevar o risco de formação de cálculos biliares.
QUADRO CLÍNICO
- 60 – 85% são assintomáticos e não requerem tratamento preventivamente, exceto em condições de risco.
- Dor no hipocôndrio direito, náuseas e vômitos são sintomas clássicos da colecistolitíase sintomática e caracterizam a cólica biliar. A repetição e a frequência desse quadro ou o aparecimento de complicações orientam a necessidade de tratamento.
- Após o primeiro episódio de cólica biliar a chance de recorrência dos sintomas é de 70 %. O risco de complicações tais como colecistite, colangite obstrutiva e pancreatite aumenta de 0,1-0,3% por ano.
- Presença de febre, icterícia ou colúria durante as crises indica complicações como: colangite, colecistite ou coledocolitíase. Nesses casos, costumam ocorrer leucocitose, elevação das aminotransferases (TGO/TGP), GGT, fosfatase alcalina e hiperbilirrubinemia conjugada.
- Quando ocorrer impactação do cálculo no canal comum pode haver modificação da dor e elevação da amilase e da lipase levando à pancreatite aguda.
- Alguns sintomas dependem do tipo de cálculo, tamanho e localização na árvore biliar:
Cálculos puros de colesterol são os principais responsáveis pelos episódios de cólica biliar.
Cálculos de formação mais recente, em geral menores podem causar pancreatite e/ou icterícia por obstrução do colédoco com mais frequência devido maior capacidade de migração através do ducto cístico.
Cálculos marrons, de conteúdo predominantemente pigmentar, formam-se principalmente nos ductos biliares (comum ou intra-hepáticos), raramente na vesícula, resultando em estase biliar associada à infecção, em especial por E. coli, mas pode estar associada a estenose ou doença primária dos ductos (colangite esclerosante primária) ou infestação parasitárias. A principal manifestação clínica compreende episódios recorrentes de dor abdominal e febre, ás vezes com icterícia.
Cálculos negros: formam-se exclusivamente na vesícula, não resultam da supersaturação do colesterol e estão associados à cirrose biliar e, mais frequentemente à doenças hemolíticas como a talassemia.
DIAGNÓSTICO
A confirmação da litíase biliar e de suas complicações é obtida por meio dos seguintes exames de imagem:
Ultrassonografia (US): o exame mais utilizado e eficaz, principalmente na colecistolitíase. Visualiza os sistemas biliares intra e extra hepáticos (revelando dilatações) e permite a observação do fígado e do pâncreas, caso haja obstrução a US revela a sua causa em cerca de 95% dos casos. A contração da vesícula à ultrassonografia, na presença de icterícia com dilatação dos ductos biliares intra-hepáticos indica que a obstrução é no ducto cístico. Se os ductos biliares intra-hepáticos estiverem dilatados e os extra-hepáticos não, deve haver obstrução na junção dos ductos hepáticos direito e esquerdo. Se a vesícula estiver constantemente dilatada, indica obstrução mais distal, geralmente por tumor periampular.
Ultrassonografia endoscópica (US-EDA): utilizada para diagnóstico de microlitíase.
Colangiografia Trans-hepática Percutânea (CTP): Consiste na punção direta de um ducto biliar intra-hepático por agulha, introduzida no oitavo ou nono espaço intercostal direito, que sob controle fluoroscópico vai até o centro do fígado. Mais útil nas obstruções altas, que determinam ductos biliares intra-hepáticos muito dilatados. Contraindicações (ascite, distúrbio da coagulação, colangite), Complicações (fístulas biliares, hemorragia, pneumotórax, septicemia, choque séptico).
 Colangiopancreatografia retrógrada (CPRE): empregada quando se pretende avaliar a árvore biliar ou como procedimento terapêutico. Consiste na passagem de um endoscópio através da ampola de vater com injeção de contraste, permitindo a visualização fluoroscópica e documentação radiológica das vias biliares e ducto pancreático principal. Útil nas obstruções distais, quando os ductos biliares intra-hepáticos tendem a uma dilatação menor. Como na maioria das vezes as obstruções baixas são causadas por cálculos impactados na papila, tal método também é terapêutico. A complicação mais comum é a pancreatite aguda.
Tomografia computadorizada (TC): avalia a árvore biliar quando a CPRE não é possível.
Colangiopancreatografia por ressonância nuclear magnética (CPRNM): substitui a CPRE no diagnóstico, mas não permite a realização de procedimentos, exceto quando associada a outros métodos.
TRATAMENTO
- Para a analgesia da cólica biliar AINES
Se houver dor excruciante ou refratária a AINE usar meperidina (pois a morfina pode gerar espasmo no esfíncter de Oddi).
Anticolinérgicose antiespasmódicos também são usados.
- O único tratamento definitivo é o cirúrgico (colecistectomia) e pode ser realizado por videolaparoscopia ou minilaparotomia, além da cirurgia convencional. A cirurgia videolaparoscópica é atualmente a mais utilizada, por promover recuperação mais rápida e tempo de internação reduzido com índice de complicações apenas ligeiramente mais elevado que o da cirurgia convencional. Estas incluem lesão de ductos biliares, retenção de cálculo no colédoco e, em cerca de 5% dos casos, a cirurgia precisa ser convertida em laparotomia convencional por dificuldade técnica.
As indicações são:
Paciente que tenha apresentado dor biliar (sintomáticos).
História de complicação prévia da doença calculosa independente do estado sintomático atual.
A taxa de resposta da cirurgia é de 90% nos pacientes com dor. Pacientes com sintomas atípicos não respondem tão bem. Diabéticos podem ter complicações. Em gestantes com sintomas recorrentes o momento ideal para a cirurgia é o segundo trimestre.
Em pacientes que se recusam a operar e em situações de risco cirúrgico proibitivo (exceto esses dois casos de forma alguma a cirurgia é substituída) pode-se optar por uma terapia conservadora com solventes de cálculo. O objetivo é tornar a bile menos saturada, permitindo assim a absorção do colesterol a partir da superfície do cálculo.
Ursodesoxicolato (URSO) na dose de 7-15mg/kg/d sozinho ou em combinação com o ácido quenodesoxicólico na dose de 10mg/kg/dia.
A terapia de dissolução é ineficaz para os cálculos pigmentados (radiopacos) e muito ruim para cálculos com mais de 5mm. O tratamento é contraindicado em grávidas por ser teratogênico e em pacientes com cálculos maiores que 15mm. Efeitos adversos incluem diarreia e elevação da ALT sérica em cerca de 1% dos pacientes.
A fim de quebrar os cálculos maiores de 5mm, tornando-os acessíveis ao URSO, vem sendo empregada, com sucesso de 50%, a litotripsia extracorpórea com ondas de choque (LECO). Apesar de eficácia satisfatória o problema tanto do URSO quanto da LECO é a elevada taxa de recidiva dos cálculos.
Ezetimiba: importante inibidor da absorção de colesterol intestinal. O seu mecanismo de ação é a inibição da proteína NPC1L1 que é uma importante transportadora de colesterol no intestino delgado, prevenindo, assim, as altas concentrações de lipídios no fígado e reduzindo a secreção de colesterol na bile e seu acúmulo na vesícula biliar.
COMPLICAÇÕES
- Colecistite aguda
-Coledocolitíase
-Pancreatite aguda
- Colangite aguda
-Vesícula em porcelana (calcificação difusa da parede da vesícula)
-Íleo biliar (forma-se uma fístula colecistojejunal cim passagem de cálculo biliar que irá se impactar na porção mais distal do íleo, gerando obstrução intestinal ao nível do delgado).
-Síndrome de Bouveret (forma-se uma fístula colecistoduodenal com passagem de cálculo biliar que irá se impactar no bulbo duodenal, gerando um quadro de obstrução pilórica).
Karen Maria Araújo Silva