ATRASO NO DESENVOLVIMENTO PUBERAL

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ATRASO NO DESENVOLVIMENTO PUBERAL:
Considera-se desenvolvimento puberal atrasado o não surgimento de caracteres sexuais secundários até os 14 anos ou não ocorrência de menarca até os 16 
A puberdade é o período de transição da infância para a adolescência, marcado pelo desenvolvimento de caracteres sexuais secundários, surto de crescimento acelerado, alterações comportamentais e aquisição da capacidade reprodutiva. É um período dinâmico e complexo de alterações endócrinas
O uso de diferentes marcos para a definição temporal da puberdade é também um fator que justifica alguma da variação apontada. Os mais utilizados desses marcos são os estádios de Tanner e a idade da menarca. No primeiro caso, aceita-se que o estádio 2 (aparecimento do botão mamário) corresponde ao início do processo puberal e, de acordo com os dados publicados por Marshall e Tanner (1969), 95% das meninas atingem aquele estádio entre os 8 e os 13 anos
01. PUBERDADE NORMAL: 
Em termos endócrinos, a puberdade na nossa espécie é caracterizada por dois processos: a produção de androgênios pelas glândulas supra-renais (adrenarca) e a reativação do eixo hipotálamo-hipófise-gônada (HHG) (gonadarca). 
A adolescência compreende um complexo processo de maturação que transforma a criança em adulto. A puberdade reúne os fenômenos biológicos da adolescência, possibilitando o completo crescimento somático e a maturação hormonal que asseguram a capacidade de reprodução e de preservação da espécie.
sabe-se que para o iniciar a puberdade são essenciais a nutrição adequada e um valor critico de gordura corpórea. A leptina, um hormônio derivado do adipocito, tem seu papel no desenrolar da puberdade. O sistema simpatico- suprarrenal modula o armazenamento da gordura corpórea e a secreção de leptina e interage com a produção de andrógenos da Suprarrenal, sugerindo um possível papel na maturação sexual
A puberdade tem início e evolução influenciados por fatores genéticos e ambientais caracterizando-se pela ocorrência de:
Adrenarca: resultante do aumento da secreção dos andrógenos suprarrenais (entre 6 e 8 anos de idade óssea) e que parece ser independente da ativação do eixo hipofisário-gônadas.
Ativação ou desinibição de neurônios hipotalâmicos secretores de hormônio liberador de gonadotrofinas (LHRH), com consequente liberação dos hormônios luteinizante (LH) e folículo-estimulante (FSH) pela glândula hipófise.
Gonadarca (aumento dos esteroides sexuais produzidos pelos testículos e ovários
A. Adrenarca: 
A adrenarca, evento puberal relacionado a supra-renal (SR), geralmente ocorre antes da maturação do eixo HHG, e, portanto, da gonadarca. O progressivo aumento da deidroepiandrosterona-sulfato (DHEA-S) anuncia o início da adrenarca aumento da secreção de androgênios pelo córtex da SR 
Acompanhada de alterações na estrutura pilossebácea, por um surto de crescimento transitório e pelos. 
No caso da adrenarca precoce, ela se dá sem que ocorra desenvolvimento sexual secundário
B. ativação do eixo e Gonadarca: 
Logo após o nascimento as gonadotrofinas se elevam 
Depois dessa elevação inicial, o FSH, LH e hormônios ovarianos declinam e assim permanecem ate os 6 a 8 anos 
Após esse período ressurge a estimulação do GnRH (hipotálamos) que resulta no aumento da amplitude e freqüência dos pulsos das gonadotrofinas hipofisárias
O aumento dos episódios noturnos, sobretudo do LH, estimula a secreção gonodal que leva ao desenvolvimento puberal, maturação folicular/espermatogênese 
O inicio da puberdade ainda é desconhecido mas se considera: leptina, neurotransmissores, endorfinas, interleucinas, fatores de crescimento, prostalglandinas, inibina B, aromatase e etc 
Após a secreção de esteróides em quantidade e tempo suficiente, tem-se o surgimento dos caracteres sexuais secundários (puberdade em termos fenotípicos) 
Nas meninas os sinais de puberdade aparecem por volta dos 11 anos, mas no geral, a morfologia ovariana multicística começa próximo aos 8 anos 
Sinais de puberdade nas meninas: telarca (mamas), pubarca ou adrenarca (pêlos), estirão de crescimento, mudanças no padrão corporal e por fim, menarca. 
C. Maturação sexual:
Clinicamente, é avaliada em cinco estágios, levando-se em conta, desenvolvimento mamário e pelos pubianos no sexo feminino (MP), aspecto dos órgãos genitais e pelos pubianos
A sequência de eventos puberais é ordenada, sendo controlada por fatores neuroendócrinos, responsáveis por seu início e progressão
A telarca (aparecimento do broto mamário entre 8 e 13 anos) é o primeiro sinal da puberdade feminina, seguido do surgimento de pelos pubianos (pubarca) e axilares, e posteriormente da menarca. A telarca pode ser assimétrica ou unilateral no início do desenvolvimento puberal
A menarca ocorre dois a cinco anos após a telarca, e os primeiros ciclos menstruais costumam ser irregulares, frequentemente anovulatórios e mais prolongados.
02. DIAGNÓSTICO DE ATRASO DE DESENVOLVIMENTO PUBERAL: 
Ao avaliar pacientes sem caracteres sexuais secundários desenvolvidos considerar que a esteroidogênese não esteja ocorrendo adequadamente, já que esse é o processo responsável pela maioria das transformações físicas visíveis. 
Quer dizer que, as gônadas não estão funcionando hipogonadismo
Para ter certeza de que é isso mesmo, deve-se dosar os níveis de estradiol sérico
Outros exames: níveis séricos de prolactina, hormônios tireoidianos, esteróides ovarianos e adrenais, ultrassonografia pélvica, radiografia para idade óssea, avaliação global de doenças sistêmicas e exames de imagens do crânio. 
O atraso puberal é qualificado como amenorréia primária
Em qualquer paciente com 
amenorreia
 
primaria
, baixos 
niveis
 de gonadotrofinas, com ou sem elevação de 
prolactina
, recomenda-se investigação da região hipotálamo-hipófise por TC ou ressonância para descartar lesões tumorais.
A. Hipogonadismo hipogonadotrófico: 
Refere-se a situação em que se tem baixos níveis de gonadotrofinas
 (LH e FSH) 
Pressupõe-se que o defeito esteja a nível de hipófise e hipotálamo 
Trata-se da etiologia mais comum 
A hipofunção hipotalâmica pode ter varias causas, como lesões e 
anormalidades genéticas
As lesões, seja no hipotálamo ou na hipófise, pode ser congênita como estenose do aqueduto ou ausência da base selar, ou adquiridas, como tumores (prolactinoma, adenoma hipofisario cromófobo e craniofaringiomas)
A.1. Amenorreia hipotalâmica funcional: 
Secreção anormal de GnRH pelo hipotálamo desde que excluídas doenças hipotalâmicas e hipofisarias
Com isso tem-se alteração na liberação de gonadotrofinas
No caso de puberdade retardada (PR) relaciona-se com desnutrição, anorexia nervosa e perda de peso
Outra relação é com o esporte que tem muitas exigências físicas associadas a uma dieta severa 
O estresse também. 
A.2. atraso constituicional: 
Mais comum em meninos 
Quando a maturação sexual não corresponde a idade cronológica
Também não tem maturação óssea adequada (2 a 4 anos mais lenta em relação a cronológica) 
A.3. Tumores
Tumores de hipotálamo e hipófise podem resultar numa diminuição de secreção de GnRH 
Sinais: defeitos no campo visual, cefaleia, galactorreia e outras evidenciam
Principais tumores: craniofaringeoma, germinoma, histiocitose de células de langerhans, sarcoidose 
A.4. Deficiência congênita de GnRH 
Raro 
Anosmia concomitante sd de Kallmann (doença genética associada ao cromossomo X, que alem de liberação inadequada de GnRH também pode estar associada a discinesias, movimentos oculares aberrantes, rim unilateral e surdez neurossensorial unilateral) 
A.5. hiperprolactinemia 
Rara
Com sintomas deve ser feita pesquisa sobre adenomas hipofisarios e tumores que causem lesões diretas ou compressivas na hipófise 
B. Hipogonadismo hipergonadotrófico 
Tem-se FSH e LH elevados mas há defeito nos órgãos alvo 
No geral isso acontece por acidentes cromossomais que causam alterações funcionais nos ovários 
Caso de suspeita de doença genética, sempre fazer o cariótipoB1.Disgenesia gonodal 
Causa mais comum 
Ausência de células germinativas nas gônadas 
Sem esboço de estruturas folicular e destituído de atividade endócrina 
A gônada se encontra formada por rudimentos de cordões celulares 
B.2. Disgenesia gonodal pura (Sd de Swyer) 
Cariótipo : 46 XY. Mas o testículo não produz testosterona genitália interna e externa com fenótipo feminino 
Ocorre: amenorréia primaria, gônadas em fita, trompas e útero normais ou rudimentares, ausência de caracteres sexuais secundários, infantilismo genital 
B.3. Sd de Sohval ou disgenesia gonodal mista: 
Fenótipo feminino, masculino ou ambíguo
Gonodas em fita de um lado e/ou testículos disgenético intra-abdominal de outro
Cariótipo: 45X ou 46 XY
Podem ocorrem deleções de partes do cromossomo X e também, anormalidades estruturais nesse
B.4. SD de Turner: 
Cariótipo 45X 
Anormalidades fenotípicas específicas: baixa estatura, tórax em escudo, pescoço alado, implantação baixa de cabelos, afastamento dos mamilos
Sem desenvolvimento puberal 
Na presença do cromossomo X na anormalidade 
recomda-se
 a retirada das 
gonodasOvários não funcionantes (em fita) ou com vida média curta esteroidogênese não suficiente 
Aspectos fenotípicos infantilizados 
B.5. Ovários policísticos: 
No geral, esse problema é pós desenvolvimento puberal
C. Anormalidades dos receptores e deficiência de enzimas
C.1 deficiência na 17- ∞hidroxilase 
Raro 
Cariótipo 46 XX
Amenorréia primaria sem desenvolvimento mamário, hipernatremia, hipocalemia, elevação de ACTH e de progesterona e hipertensão 
Há diminuição de cortisol e superprodução de ACTH, cortisona e deoxicorticosterona 
C.2. Síndrome de Morris: 
Apresentam desenvolvimento mamario com ausência de desenvolvimento significativo de pelos pubianos e axilares
Vagina encurtada
Geneticamente XY com defeito no recpetor de androgênico localizado no cromossomo X 
Concentração serica de testosterona normal 
C.3. Sindrome de Savage 
manifesta-se como um defeito no receptor do FSH, que difere fundamentalmente da falência ovariana prematura pela existência de folículos aparentemente normais na histologia.
C.4. defeito na enzima 5-alfa-redutase
pacientes com deficiência da 5--redutase não conseguem converter a testosterona em seu metabólito mais ativo, a di-hidrotestosterona (DHT).
Como resultado, haverá falha de desenvolvimento em órgãos DHT-dependentes, como próstata e genitália. 
Nesse defeito congênito, também chamado forma incompleta de insensibilidade aos andrógenos, o cariótipo é XY, e na puberdade as pacientes criadas como meninas apresentam amenorreia primária. 
Ao nascimento, essas pessoas têm características femininas ou podem se apresentar com genitália ambígua; na puberdade, o distúrbio torna-se mais reconhecível devido ao início da virilização secundária ao aumento da produção de testosterona
03. MANEJO
Após obtenção da história, realização do exame físico e de alguns exames subsidiários iniciais (ultrassonografia ou outra avaliação de imagem da pelve) na paciente com amenorréia primária, Stenchever e colaboradores (2001) recomendam classificá-la entre quatro diferentes categorias:
I. As pacientes com desenvolvimento mamário ausente e útero presente devem realizar uma dosagem sérica de FSH.
A. Se o nível for elevado (FSH 30 mUI/ mL), temos um hipogonadismo hipergonadotrófico, sendo obrigatória a realização do cariótipo. Se um cromossomo Y é identificado (mesmo em mosaicismos), recomenda-se aguardar o final do desenvolvimento puberal e então excisar a gônada; na ausência de cromossomo Y, não é necessária a gonadectomia (considerar a excisão em alguns casos de hiperandrogenismo). 
Nas mulheres com FSH elevado e sem cromossomo Y, os estigmas das síndromes em geral indicam o diagnóstico das disgenesias gonadais (p. ex., síndrome de Turner, síndrome de Sohval, etc.). Quando o cariótipo ou as características fenotípicas não desvendam a etiologia, é prudente descartar a deficiência de 17--hidroxilase (medem-se os níveis séricos de sódio, potássio, progesterona, cortisol, desoxicorticosterona e 17--hidroxilase), pois tais pacientes necessitam de reposição de cortisol, além dos esteróides sexuais.
Todas as mulheres nessa categoria necessitam de terapia de reposição estroprogestínica para completar o desenvolvimento das mamas e de outros caracteres secundários, prevenir a osteoporose, melhorar o ganho estatural e, muitas vezes, promover a ocorrência de menstruações artificiais. Alguns autores, como Moll, Rosenfield e Fang (1986), recomendam o uso de menores doses de estrogênio sem oposição progestínica por um período de cerca de 6 meses para induzir a feminização (estrogênios conjugados 0,3 mg ou estradiol transdérmico 25 g, diários ou a cada 2 dias), seguidas do tratamento cíclico combinado (estroprogestínico); outros iniciama reposição combinada desde o primeiro momento: estrogênios conjugados 0,625 mg ou estradiol 1 mg diários, juntamente com acetato de medroxiprogesterona (MPA) 5 mg/dia por 12 dias ao mês (ou mesmo MPA 2,5 mg contínua) ou contraceptivo oral de baixa dosagem. Para iniciar o tratamento, é recomendável que a idade óssea da paciente seja de pelo menos 12 anos e que sua idade cronológica se situe entre 13 e 14 anos. O tratamento em época inadequada ou com doses elevadas de hormônios pode acelerar desproporcionalmente a maturação esquelética e reduzir ainda mais a estatura final da paciente (Speroff et al., 1999).
 As mulheres com hipogonadismo hipergonadotrófico e sexo genético feminino podem eventualmente ficar grávidas após estimulação endometrial com esteróides exógenos e tranferência de embriões de doadores.
B. Se o nível basal de FSH é baixo (hipogonadismo hipogonadotrófico), pode-se tratar de um atraso funcional constitucional (de curso benigno), deficiência congênita de GnRH ou de uma doença subjacente encontrada na região do sistema nervoso central-hipotálamo-hipófise. Não é necessário realizar cariótipo, mas dosar a prolactina e realizar exame de neuroimagem são procedimentos importantes; muitas vezes, a história já aponta a possível causa (p. ex., irradiação, dieta, estresse,exercício). Identificando-se uma lesão, esta deve ser primariamente tratada, bem como a hiperprolactinemia. A realização do teste do GnRH é opcional na maioria das vezes, a menos que se pretenda induzir a ovulação. Inicialmente, a paciente deve receber tratamento estroprogestínico para promover o desenvolvimento mamário e o fechamento das epífises. Quando a fertilidade é desejada, pode-se tentar induzir a ovulação com gonadotrofinas ou GnRH pulsátil.
II. Os raros casos com ausência de desenvolvimento mamário e ausência de útero/genitália interna devem ser cariotipados e investigados extensamente do ponto de vista endocrinológico.
Virtualmente, tais casos sempre têm cromossomo Y e devem se submeter à gonadectomia. Pode-se tratar de deficiências enzimáticas em indivíduos 46 XY (deficiências de 17--hidroxilase, 17,20-desmolase, 5--redutase). O tratamento adicional é a reposição hormonal, sendo a reprodução impraticável. Nas pacientes com baixa estatura e idade óssea de pelo menos 12 anos, o endocrinologista pode-se valer de esteroides anabólicos para melhorar a estatura final: oxandrolona 0,1 mg/kg/dia ou testosterona de depósito em baixa dosagem (30 mg/mês). Todas as pacientes com retardo no desenvolvimento puberal devem receber especial atenção no que se refere a desenvolvimento psicológico, desempenho escolar e problemas de socialização. Mesmo nas pacientes em que não se pode distinguir claramente atraso constitucional de hipogonadismo hipogonadotrófico, costumam ser válidos induzir a puberdade e observar o desenvolvimento gonadal; essa diferenciação será mais importante futuramente, quando forem discutidos a reposição hormonal a longo prazo e o aconselhamento sobre fertilidade (Traggiai; Stanhope, 2003).
III. Pacientes com presença de desenvolvimento mamário e ausência de útero/genitália interna apresentam provavelmente a síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauserou uma insensibilidade aos androgênios
IV. Pacientes com desenvolvimento mamário e útero presentes podem apresentar uma série de disfunções hormonais, orgânicas ou anatômicas, podendo-se tratar das mesmas etiologias que levam à amenorreia secundária