Desenvolvimento Puberal Normal e Anormal

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Desenvolvimento Puberal Normal e Anormal
Puberdade normal 
• Trata-se da transição entre infância e fase 
adulta, resultando da ativação do eixo hipo-
tálamo-hipófise-ovário (H-H-O), por meio 
de feedbacks positivo ou negativo; 
• Tem-se o desenvolvimento dos caracteres 
sexuais secundários (mama e pelos), com 
aceleração da velocidade de crescimento, 
em decorrência do início da produção de es-
trogênio pelos ovários, e início da capaci-
dade reprodutiva (menarca e ciclos ovulató-
rios); 
• O hipotálamo produz LHRH, agindo na 
hipófise, que passa a produzir as gonado-
trofinas hipofisárias, LH (hormônio lutei-
nizante) e FSH (hormônio folículo estimu-
lante), que apresentam como função estimu-
lar a produção de progesterona e estrogê-
nio pelos ovários. Na mulher que menstrua, 
as quantidades mais elevadas de progeste-
rona e estrogênio produzem um feedback 
negativo na hipófise; 
• Fatores desencadeantes: 
 - Genéticos; 
 - Situação geográfica; 
 - Exposição à luz; 
 - Estado nutricional e emocional; 
 - Peso corporal; 
 - Leptina. 
 
→ 
Vida embrionária: 
• O eixo H-H-O é estabelecido cedo, fi-
cando quiescente: 
 - GnRh presente hipotálamo com 8 sema-
nas; 
 - Sistema porta-hipofisário funcionante 
11-12 semanas; 
 - LH/FSH presente hipófise a partir das 12 
semanas, atuando na estimulação ovariana a 
produção de folículos, ainda que em baixas 
quantidades; 
• O ovário apresenta cerca de 7 milhões cé-
lulas germinativas a 20ª semana, estas que 
sofrem uma atresia contínua e, ao nasci-
mento, equivalem a cerca de 2 milhões (de-
pois da menarca continua a diminuir pelo 
processo de ovulação mensal); 
• Nesta fase, todos os hormônios da gravi-
dez passam para o feto feminino, pela circu-
lação placentária. 
 
Recém-nascida: 
• Ação estrogênica placentária e materna: 
 - Mamas túrgidas/secreção papilar (2/3 ca-
sos); 
 - Vulva edemaciada/hímen espessado; 
 - Mucosa vaginal espessada; 
 - Descarga vaginal fisiológica (epitélio es-
tratificado pela ação do estrogênio materno); 
 - Corpo uterino pouco aumentado 
 - Endométrio podendo descamar, podendo 
ter um sangramento em 10% casos; 
• Essas alterações podem estar presentes até 
o quarto mês de vida; 
• A queda hormonal não ocorre de forma ab-
rupta. 
 
Infância: 
• Atividade do eixo H-H-O diminuída, com 
queda, também, da ação dos hormônios pla-
centários, sendo o período pré-púbere; 
• Ocorrem flutuações hormonais, com ní-
veis mínimos de hormônios hipotalâmicos e 
hipofisários que podem levar a: 
 - Crescimento folículos; 
 - Produção estrogênios níveis basais: 
feedback negativo “exacerbado”, chamado 
de mecanismo gonadostato. Ocorre a sinali-
zação para que, mesmo com as quantidades 
mínimas de hormônio periférico, seja esti-
mulada a quiescência da hipófise e mante-
nha esse eixo não funcionante; 
• O feedback negativo exacerbado gonados-
tato, juntamente do mecanismo inibitório 
intrínseco do SNC (GABA), atuam nos 
Marianne Barone (15A) Ginecologia Geral e Mastologia – Prof. Fernanda de Araújo Cardoso 
neurônios do núcleo arqueado, no hipotá-
lamo, que apresenta modificações na sensi-
bilidade de seus receptores, impedem a li-
beração do eixo e produção de GnRH pelo 
hipotálamo, não deixando que a puberdade 
seja iniciada; 
• Queda mecanismos inibitórios sobre o 
hipotálamo: 
 - Liberação eixo H-H-O; 
 - Pulsos GnRh: estimulam a produção de 
FSH e LH, inicialmente noturno; 
 - Ocorre um aumento gradual do estradiol. 
• Há o aparecimento dos caracteres sexuais 
secundários, indicando a queda dos meca-
nismos inibitórios. 
 
→ 
• É caracterizada pelos eventos relacionados 
com a presença do estrogênio, sendo eles: 
 - Crescimento esquelético linear; 
 - Alteração da forma e composição corpo-
ral; 
 - Desenvolvimento dos órgãos e sistemas; 
 - Desenvolvimento das gônadas e dos ca-
racteres sexuais secundários (antes da pro-
dução hormonal o ovário está atrófico). 
 
Telarca: 
• Aparecimento do broto mamário, por volta 
dos 8-9 anos, com liberação do eixo H-H-O; 
• Atividade estrogênica: crescimento con-
comitante de ovários, útero, tubas, vagina e 
vulva; 
• Dimorfismo corporal: o corpo apresenta 
diferenças na deposição de gordura nas ná-
degas e flancos; 
• Critérios de Marshall e Tanner: são 
classificações da telarca feminina. Os está-
gios da telarca são classificados entre M1-
M5, sendo que: 
 - M1: é a mama pré-pubere, sem liberação 
de eixo; 
 - M2: aparecimento do broto mamário, 
sem aumento do tecido; 
 - M3: tem o broto mamário com apareci-
mento de tecido mamário; 
 - M4: aumento maior do tecido mamário, 
com diferença de profundidade entre a aré-
ola e o restante da mama; 
 - M5: mama adulta. 
 
Adrenarca/pubarca:
• Ocorre a ativação da zona reticular das su-
pra-renais, com produção de hormônios an-
drogênicos, secretando DHEA, DHEA-S e 
androstenediona; 
• Paralelamente ao início da secreção de 
GnRH, mas independente da liberação do 
eixo H-H-O; 
• Trata-se do aparecimento dos pelos pubia-
nos, axilares e secreção sebácea, com início 
o odor axilar e acne; 
• Pode ocorrer antes ou depois da telarca; 
• Critérios de Tanner: é a classificação da 
pubarca em P1-P5, sendo que: 
 - P1: é a fase pré-púbere, sem pelos; 
 - P2: ocorre o início do aparecimento dos 
pelos nas bordas dos grandes lábios; 
 - P3: os pelos são presentes ao redor dos 
grandes lábios e se estendem para o monte 
púbico; 
 - P4: além do monte púbico, os pelos se-
guem em direção ao períneo; 
 - P5: pelo adulto, atingindo períneo, gran-
des lábios, monte púbico e raiz da coxa. 
 
Estirão do crescimento: 
 
• É atingida cerca de 16% da altura final 
• Ocorre em 3 fases: 
 - Velocidade de crescimento mínima, 
ainda peripuberdade; 
 - Fase de aceleração: equivalente a M2, 
com liberação do eixo H-H-O; 
 - Pico máximo: na fase M3; 
 - Desaceleração do crescimento (após 
menarca): ocorre em M4. 
 
Menarca: 
• É o fenômeno mais marcante da puber-
dade; 
• Brasil: idade média 12 anos; 
• Após a menarca, os ciclos podem ser ano-
vulatórios por até 2-3 anos, com irregulari-
dade do ciclo (pela imaturidade do ciclo); 
• Idade óssea: é avaliada pelo raio-X de 
mãos e punhos, com análise do fechamento 
das epífises, em torno de 13 anos com alte-
ração normal de 2 anos a menos da idade da 
adolescente. 
 
Puberdade precoce 
• É o desenvolvimento de caracteres sexuais 
secundários antes dos 8 anos nas meninas 
(liberação do eixo = aparecimento dos ca-
racteres sexuais secundários) e dos 9 anos 
nos meninos; 
• Existem controvérsias em relações à idade, 
de acordo com determinadas populações, 
devendo ser reavaliado; 
• Classificação: 
 - Puberdade precoce central ou verdadeira; 
 - Puberdade precoce periférica ou pseudo-
puberdade; 
 - Variações benignas do desenvolvi-
mento puberal: telarca precoce, pubarca 
precoce; ou menarca precoce. 
 
→ 
 
• Tem-se a mimetização do desenvolvi-
mento normal, mas em idade cronológica 
inadequada, ou seja, há uma liberação do 
eixo desde o hipotálamo; 
• Incidência: ~ 1: 5.000 a 1: 10.000. Em 
meninas é 3 a 23 vezes maior que meninos 
• 95% causa idiopática; 
• Ocorre a liberação prematura de GnRH 
pelo hipotálamo, estimulando a produção de 
LH e FSH, causando a síntese de progeste-
rona e estrogênio. 
 
Etiologia: 
• Idiopática; 
• Genética: mutações nos genes GPR54 e 
KiSS –1; 
• Secundária à exposição crônica a esterói-
des sexuais (atua no feedback do ovário 
com o eixo H-H-O, ativando o hipotálamo a 
produzir pelo aumento periférico de hormô-
nio); 
• Anormalidades do SNC: 
 - Hamartoma hipotalâmico: é uma mal-
formação congênita não neoplásica, ocor-
rendo em 2-28% da população, tratando-se 
de um tumor de neurônios GnRH +/TGF α, 
geralmente assintomáticos ou que causam 
crises convulsivas, distúrbios de comporta-
mento, atraso mental e síndromes dismórfi-
cas.O diagnóstico é feito com ressonância 
magnética e tratamento com análogos de 
GnRH; 
 -Tumores; 
 - Malformações congênitas; 
 - Infecções e processos inflamatórios. 
 
Diagnóstico: 
• Clínico: 
 - História clínica detalhada; 
 - Idade de início e ritmo de progressão; 
 - Exame físico: critérios de Tanner; 
 - Peso, altura (curvas de crescimento e ga-
nho ponderal); 
 - Velocidade de crescimento; 
 - Outros aspectos clínicos; 
• Hormonal: é feita a análise do LH, de-
vendo ter valores <0,6U/L em meninas pré-
púberes; 
 - Um outro teste é o teste de estímulo com 
GnRH, em que, num eixo quiescente, os re-
ceptores do hipotálamo no eixo não liberado, 
ainda que recebam GnRH exógeno, o hor-
mônio ocupa o receptor sem transmissão de 
estímulo na hipófise ou no ovário. As dosa-
gens de LH, após 30-60 minutos, devem 
manter constantes, mesmo administrando 
um hormônio homólogo de GnRH após 30-
120 minutos, indicando que o eixo é quies-
cente. Se houver um aumento, indica que o 
eixo está liberado e a paciente está em pu-
berdade precoce; 
 - Outras dosagens são úteis em diagnósti-
cos diferenciais, como a alta produção de 
hormônio androgênico, convertido em tes-
tosterona e causando a ativação paralela do 
eixo, que permite diagnosticar o tumor de 
adrenal, por exemplo; 
• Métodos de imagem: 
 - RX mãos e punhos: avaliação da idade 
óssea (diferença de 2 anos em pacientes 
com idade superior a 3 anos); 
 - USG pélvica e abdominal: tumores de 
ovário e adrenal podem causar puberdade 
precoce; 
 - TC/RM. 
 
Tratamento: 
• Objetivos: 
 - Supressão do eixo; 
 - Regressão dos caracteres secundários; 
 - Desaceleração do avanço da idade óssea 
e retomada da velocidade de crescimento 
normal; 
 - Resolução problemas psicossociais; 
 - Remoção fator etiopatogênicos: tratar 
doença base; 
• Correlacionar início do aparecimento dos 
sintomas com a rapidez de sua progressão 
• Melhores resultados quando iniciado pre-
cocemente (antes de 5-6 anos); 
• AMP e Acetato de Ciproterona: baixa 
eficácia na supressão de eixo, tratando-se de 
progesterona exógena, que antagoniza a 
ação do estrogênio; 
• Análogos-agonistas hiperativos do 
GnRH (GnRHa): é a forma de tratamento 
de escolha. Ele é administrado e realiza um 
estímulo inicial, ocupando os receptores do 
hipotálamo, causando, posteriormente, a su-
pressão da secreção de gonadotrofinas re-
sultando dessa redução do número de recep-
tores (down-regulation), com dessensibili-
zação por desacoplamento do sinal de trans-
dução intracelular (não consegue mais 
transmitir para a hipófise); 
 - Goserelina 3,6mg SC: a cada 28 dias ou 
10,8mg/3 meses (ZOLADEX®). É utili-
zado, também, para tratamento de miomas 
ou endometriose, por bloquear a menstrua-
ção; 
 - Leuprorrelina (Leuprolide) ou Trip-
torrelina 3,75mg: IM a cada 28 dias ou 
11,25mg/3 meses; 
• Deve-se ter uma avaliação de LH a cada 3 
meses e teste de estímulo com GnRH a cada 
6 meses (˂ 0,6/ 2,3 U/L = supressão ade-
quada), Tanner (com regressão) e idade ós-
sea, tratando até 12 a 12,5 anos de idade ós-
sea; 
• Melhores resultados na estatura final 
quando iniciado precocemente 
• Reversão do eixo imediata após suspensão; 
• Efeitos adversos: sangramento vaginal 
(estímulo inicial ou atrofia endometrial), 
náuseas, sintomas locais e vasomotores; 
• Estudos atuais não demonstraram piora da 
massa óssea; 
• Associação com GH: 
 - Diminuição da velocidade de cresci-
mento durante o tratamento com GnRH; 
 - Abaixo do percentil 25 ou menor que 4 
cm/ano; 
 - Dose: 0,1 a 0,15 UI/kg/dia; 
 - Ganho estatural médio maior que GnRH 
análogo sozinho. 
 
→ 
• Ocorre por ação dos esteróides sexuais, 
independente do estímulo GnRh; 
• Tem-se uma produção de hormônios pela 
periferia, com aparecimento de caracteres 
sexuais secundários, por ação da gônada. 
 
Etiologia: 
• Uso exógeno de esteróides; 
• Distúrbios da supra-renal: defeitos enzi-
máticos (HAC) e neoplasias; 
• Neoplasias ovarianas funcionantes (be-
nignas ou malignas): tumores da granulosa, 
luteomas; 
• Cistos foliculares ovarianos autônomos: 
 - Puberdade não sequencial (ex. menstrua-
ções antes M2 ou logo após); 
 - Rápido avanço no crescimento ósseo e al-
tura final reduzida. 
 - Aumento ovariano e presença de cistos 
assimétricos; 
• Hipotiroidismo primário: TSH aumenta 
e estimula indiretamente a ação do ovário; 
• Causas genéticas: Síndrome McCune-Al-
bright; 
 - Tríade: manchas “café au lait”, displasia 
fibrosa poliostótica, função endócrina au-
tonôma (ovários). Essa função endócrina 
autônoma é principalmente ovariana, po-
dendo ocorrer: 
 ▷ Tireoide: hiperplasia nodular com hi-
per ou eutireoidismo; 
 ▷ Adrenal: nódulos hiperplásicos múlti-
plos com Síndrome de Cushing; 
 ▷ Hipófise: adenomas com gigantismo 
ou acromegalia; 
 ▷ Paratireóide: adenomas com hiperpa-
ratireoidismo; 
 
 
 - Mutação gênica da subunidade α da 
proteína G do receptor endócrino: ativa-
ção do AMPc e adenilciclase; 
 - Ocorrência esporádica, mais comum em 
meninas 
• Hepatopatias. 
 
Diagnóstico: 
• FSH/LH: valores baixos ou ausência de 
pico após teste de estímulo; 
• Estradiol: › 10 pg/mL; 
• DHEA-S, androstenediona: tumores de 
adrenal; 
• Testosterona livre e 17-OH progeste-
rona: pubarca precoce e suspeita de HCA 
(hiperplasia congênita de adrenal_ 
• TSH, T4 livre: hipotireoidismo primário; 
• HCG: coriocarcinoma, tumor hepático; 
• GH: pós radioterapia e baixa estatura. 
• Avaliar idade óssea; 
• Exames de imagem: USG pélvico e ab-
dome e TC/RM. 
 
Tratamento: 
• Cirúrgico: alguns tumores, regressão do 
processo puberal; 
• Medicamentoso: bloquear ação dos este-
róides em seus receptores ou sua síntese; 
• Acetato de medroxiprogesterona: 
 - Supressão da liberação de gonadotrofina 
e bloqueio direto da esteroidogênese; 
 - Dose: 10 a 50mg/dia ou 50 a 100mg a 
cada 2 semanas; 
 - Tratar de acordo com a resposta clínico-
laboratorial, ou seja, regressão dos caracte-
res secundários; 
 - Efeitos adversos: cefaléia, edema, ga-
nho de peso; 
• Bloqueadores do receptor androgênico: 
 - Espironolactona 100 mg/dia ou Acetato 
de Ciproterona 50 a 100 mg/m2; 
 - Efeitos adversos: gastro-intestinais; 
• Cetoconazol: 
 - Derivado imidazólico; 
 - Inibidor da síntese de androgênicos 
 - Dose: 200 mg/dia; 
 - Efeitos adversos: hepáticos 
• Tamoxifeno: bloqueador do receptor es-
trogênico, na dose 10 a 20 mg/dia; 
• Inibidores de aromatase; 
• Análogos GnRH: PP GnRH-dependente 
secundária. Nesse caso, tem-se níveis eleva-
dos de hormônio periférico, estimulando a 
liberação do hipotálamo por um feedback 
positivo; 
• Deve-se avaliar individualmente. 
 
→ 
 
Telarca precoce: 
• M2 qualquer idade < 8 anos (geralmente < 
3 anos) sem outros sinais puberais; 
• Fisiopatologia mal definida; 
• Autolimitada (fato isolado): 2/3 regres-
são espontânea, 1/3 persiste em M2, 12 a 14% 
pode evoluir; 
• Pode ser assimétrica; 
• Terapia não necessária, apenas monitorar 
progressão. 
 
Pubarca precoce: 
• P2 < 8 anos; 
• Ocorre devido ao aumento prematuro an-
drogênios adrenais; 
• Geralmente observada em crianças maio-
res que 6 anos; 
• Os caracteres secundários aparecem na 
idade normal; 
• Descartar tumor supra-renal e doenças en-
dócrinas (HCA); 
• Fatores predisponentes: prematuridade, 
PIG, obesidade na infância 
• Manter observação, sem tratamento. 
 
 
 
 
Menarca precoce: 
• Sangramento vaginal isolado antes dos 8 
anos, sem outros sinais puberais ou avanço 
de idade óssea; 
• Sem caráter cíclico; 
• FSH/LH/estradiol: pré-puberais; 
• Descartar traumas e manipulação; 
• Observação. 
 
Puberdade tardia 
• Trata-se da ausência de desenvolvimento 
dos caracteres sexuais secundários em 
meninas acima de 13/14 anos de idade, ou 2 
desvios padrão acima do esperado para a 
população; 
• Pesquisaclínica indicada também nos ca-
sos de amenorréia primária aos 16 anos e 
após 3 anos de telarca. 
 
→ 
• Hipogonadismo hipogonadotrófico: de-
ficiência hipotalâmico-hipofisária, dosa-
gens de FSH e LH baixas; 
• Hipogonadismo hipergonadotrófico: 
disfunção gonadal, dosagens de FSH e LH 
altas; 
• Atraso constitucional do desenvolvimento 
puberal. 
 
→ 
Hipogonadismo hipogonadotrófico: 
• Corresponde a cerca de 30% dos casos de 
puberdade tardia; 
• Tumores do sistema nervoso central: 
craniofaringiomas (causa mais comum), 
germinomas, gliomas e astrocitomas; 
• Lesões do SNC: infecções, defeitos con-
gênitos, hidrocefalia, radioterapia; 
• Deficiência isolada de gonadotrofinas: 
Síndrome de Kallman; 
• Patologias genéticas: síndromes de Lau-
rence-Moon-Biedl e Prader-Labhart-Willi; 
• Doenças crônicas e desnutrição: perda 
de peso severa; 
• Anorexia nervosa, estresse severo e ativi-
dade física excessiva; 
• Hipotireoidismo: pode interferir na matu-
ração óssea e no crescimento. 
 
Hipogonadismo hipergonadotrófico: 
• Corresponde a 43% dos casos de puber-
dade tardia; 
• Disgenesia gonadal: monossomia X e 
seus mosaicos (Síndrome de Turner); 
 - Etiologia: 60% cariótipo 46, XO, 20% 
mosaicos e 20% anomalia estrutural do cro-
mossomo X ou Y; 
 - Ovários em fita, sem células germinati-
vas, sem estrogênio; 
 - Quadro clínico: baixa estatura, atraso no 
desenvolvimento puberal e estigmas; 
 - Mosaicismos: grau variável de produção 
estrogênica, com desenvolvimento de ca-
racteres sexuais secundários variável, inclu-
sive com menstruação 
• Após radioterapia e quimioterapia; 
• Ooforite auto-imune: tem-se a produção 
de anticorpos contra as próprias células go-
nadais, causando um aumento da produção 
de LH e FSH pelo feedback negativo. 
 
Diagnóstico: 
• Anamnese; 
• Exame físico; 
• Dosagens hormonais; 
• Cariótipo; 
• Exames de imagem: idade óssea, USG, 
TC, RM. 
 
Tratamento: 
• Objetivos: 
 - Induzir e manter o desenvolvimento pu-
beral; 
 - Estatura final adequada; 
 - Formação de reservas de massa óssea; 
 - Adequar a paciente física e emocional-
mente ao seu grupo etário; 
• Para cada etiologia deve-se estabelecer o 
tratamento adequado; 
 
 
• Tratamento inicial: 
 - 0,3 mg/dia de estrogênios conjugados, 6 
a 12 meses; 
 - Aumento gradual das dosagens, até 1,25 
mg/dia monitorando-se a resposta através 
dos caracteres sexuais secundários; 
 - Manter dosagens até o primeiro sinal de 
perda sanguínea ou de acordo com o desen-
volvimento puberal; 
• Após primeira perda sanguínea: 
 - Associar 5 a 10mg/dia de acetato de me-
droxiprogesterona durante 10 a 14 dias do 
mês; 
• Manter o esquema da fase anterior ou op-
tar pelo uso do anticoncepcional hormonal 
oral de 20 a 35mg de etinilestradiol; 
• Síndrome de Turner: 
 - Iniciar tratamento hormonal entre 12 e 15 
anos, após o pico de crescimento ou poste-
riormente ao uso do hormônio do cresci-
mento; 
 - Evitar fechamento precoce de epífises; 
 - Uso do GH: 
 ▷ Início: paciente abaixo do percentil 5 
da curva de crescimento para meninas da 
mesma idade; 
 ▷ Dose: 0,15UI/kg/dia; 
 ▷ Interrupção: estatura final alcançada, 
idade óssea > 14 anos ou crescimento < 2 a 
2,5cm/ano.