Doenças Monogànicas

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Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● GENÉTICA 
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DOENÇAS MONOGÊNICAS 
 
 As doenças monogênicas ou mendelianas, determinadas pela mutação de um único gene, caracterizam-se por 
um modelo típico de transmissão genética que pode classificar-se como autossômico dominante, autossômico recessivo 
ou ligado ao cromossoma X. 
 
 
CRITÉRIO PARA IDENTIFICAÇÃO DE TRANSMISSÃO HEREDITÁRIA MONOGÊNICA 
 
HERANÇA AUTOSSÔMICA MONOGÊNICA DOMINANTE SIMPLES 
1. Na prole de casais onde apenas um dos cônjuges tem a anomalia, encontrar-se-á, aproximadamente, o mesmo 
número de filhos com e sem anomalia; 
2. Nas irmandades que incluem indivíduos anômalos, haverá, em média, a mesma proporção de homens e mulheres 
anômalas; 
3. A proporção de filhos anômalos, bem como a razão de sexo entre os filhos anômalos, independe de ser o pai ou a 
mãe o transmissor da anomalia; 
4. Os filhos normais de casais em que um dos cônjuges tem a anomalia, cruzando com pessoas normais, terão prole 
sem a anomalia em questão, ao passo que os descendentes com a anomalia terão a probabilidade de ½, ou seja, 50% 
de probabilidade de transmitir o fenótipo à sua prole; 
5. Não há salto de gerações. 
 
HERANÇA AUTOSSÔMICA MONOGÊNICA RECESSIVA SIMPLES 
1. Tanto os progenitores quanto os ancestrais mais remotos de um indivíduo anômalo são, geralmente, normais; 
2. Os dois sexos são igualmente afetados pela anomalia, pois o gene é autossômico; 3. Em média, as irmandades que 
apresentam anômalos mostram a distribuição de normais: anômalos de 3:1; 
4. Do cruzamento entre indivíduos com a anomalia nascem apenas indivíduos anômalos, pois os pais são homozigotos; 
5. Da união de indivíduos anômalos com indivíduos normais nascem, geralmente, indivíduos normais; 
6. A incidência de casamentos consanguíneos entre os progenitores e indivíduos com a anomalia é mais alta do que a 
existente na população geral. 
 
HERANÇA LIGADA AO SEXO MONOGÊNICA DOMINANTE SIMPLES 
1. O fenótipo dominante será transmitido de anômalo para anômalo sem saltar geração; 
2. A proporção de filhos anômalos e normais, bem como a razão de sexo entre os filhos anômalos, depende de ser o pai 
ou a mãe o transmissor da anomalia; 
a) Mulheres com o fenótipo anômalo, casadas com homens normais, poderão ter filhos e filhas com anomalia. A 
proporção em cada sexo, de anômalos e normais, será de 1: 1; 
b) Mulheres com fenótipo normal, cruzando com homens anômalos, poderão ter filhas anômalas, sendo os filhos 
sempre normais; 
3. Na população encontrar-se-ão, aproximadamente, duas vezes mais mulheres do que homens com fenótipo anormal. 
 
HERANÇA LIGADA AO SEXO MONOGÊNICA RECESSIVA SIMPLES 
1. O fenótipo anômalo salta gerações; 
2. Os homens com a anomalia geralmente não tem filhos anômalos. A presença de filhos anômalos de pai anômalo, 
somente ocorre quando a mulher é heterozigota (portadora do gene para a anomalia); 
3. Os homens com a anomalia geralmente são filhos de mulheres sem anomalia, porém portadora do gene para a 
anomalia; 
4. Nas irmandades de um homem anômalo a proporção de irmãos do sexo masculino com e sem a anomalia é de 1:1; 
5. As mulheres com a anomalia, quando ocorrem, são filhas de um casal onde o homem tem a anomalia e a mulher 
pode ter ou não, mas neste último caso será heterozigota; 
6. Na população haverá mais homens do que mulheres anômalas. 
 
 
DOENÇAS MONOGÊNICAS DOMINANTES 
 
 Braquidactilia: é uma anomalia genética, onde os portadores 
possuem os dedos da mão curtos. É causada por um gene dominante. 
 
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GENÉTICA 2016 
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 Síndrome de Marfan: A síndrome de Marfan, também conhecida como aracnodactilia (dedos alongados), é uma 
desordem do tecido conjuntivo caracterizada por membros anormalmente longos. O gene ligado à essa sindrome é 
um gene pleiotrópico dominante. A doença também afeta outras estruturas do corpo, incluindo o esqueleto, os 
pulmões, os olhos, o coração e os vasos sanguíneos, mas de maneira menos óbvia. Seu nome vem de Antoine 
Marfan, o pediatra francês que primeiro a descreveu, em 1896. A síndrome de Marfan é uma doença genética 
associada a deficiências do tecido conjuntivo (desempenha uma função de suporte nos diversos órgãos do corpo). 
Como resultado, os indivíduos com esta doença apresentam frequentemente anomalias a nível esquelético, ocular e 
cardiovascular, entre outras. Muitos dos indivíduos afetados têm alterações das válvulas cardíacas e dilatação da 
aorta. As complicações cardiovasculares mais importantes em termos de risco de vida são os aneurismas da aorta e 
as dissecções da aorta. A prevealência é de aproximadamente 1 em 5000 indivíduos. Além desses defeitos, o 
indivíduo apresenta face alongada; é mais propenso a desenvolver depressões psicológicas; hepatoesplenomegalia. 
 
OBS
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: A pleiotropia é um caso da genética que desobedece as Leis de Mendel. Nesse caso, um par de gene 
condiciona o aparecimento de vários caracteres não-relacionados. 
 
 Polidactilia: A polidactilia ou polidatilia é uma anomalia de desenvolvimento que consiste em ter o indivíduo 
número de quirodáctilos (dedos da mão) ou pododáctilos (dedos do pé) superior ao normal. Há uma variação muito 
grande na expressão dessa característica, desde a presença de um dedo extra, completamente desenvolvido, até a 
de uma simples profusão carnosa. Distinguem-se essencialmente dois tipos de polidactilia: a pós-axial (do lado 
cubital da mão ou do lado peroneal do pé) e a pré-axial (do lado radial da mão ou tibial do pé). A polidactilia pós-axial 
tem herança autossômica dominante com penetrância incompleta, porém alta, e é cerca de 10 vezes mais frequente 
em negros do que em caucasoides. Já a polidactilia pré-axial é entidade heterogênea e compreende vários tipos de 
defeitos (polidactilia do polegar, polidactilia do dedo indicador, polissindactilia, etc). A remoção cirúrgica é o único 
tratamento, de simples resolução. 
 
 Doença (ou Coreia) de Huntington: é uma desordem pré-ditiva (quando o indivíduo desenvolve os sintomas da 
doença, provavelmente, já teria deixado descendentes) e pré-sintomática, de base neurológica hereditária rara que 
afeta até 8 pessoas a cada grupo de 100.000. Ela recebe o nome do médico George Huntington, de Ohio, que 
descreveu-a precisamente em 1872. Os sintomas mais óbvios da doença são movimentos corporais anormais e falta 
de coordenação, também afetando várias habilidades mentais e alguns aspectos de personalidade. Por ser uma 
doença genética, atualmente não tem cura, mas os sintomas são administrados com medicações. 
 A doença de Huntington é uma doença degenerativa que afeta o sistema nervoso central e provoca movimentos 
involuntários dos braços, das pernas e do rosto. Também é conhecida por Dança-de-São-Vito, termo popular, e por 
coreia de Huntington, pois a palavra coreia deriva do grego “dança”, que reflete os movimentos mais característicos 
da doença. Estes movimentos são rápidos e gestos bruscos. É uma doença hereditária, causada por uma mutação 
genética, tendo o filho(a) da pessoa afetada 50% de probabilidades de a desenvolver. Se um descendente não 
herdar o gene da doença, não a desenvolverá nem a transmitirá à geração seguinte. 
 O DNA é constituído de substâncias químicas denominadas nucleotídios, o indivíduo possuidor dessa desordem 
apresenta em seu material genético repetições anormais da sequência de nucleotídios citosina, adenosina e guanina 
(CAG), responsáveis pela codificação do aminoácido glutamina, que compõe a proteína huntingtina. Na pessoa sã a 
sequência CAG é encontrada com repetições entre 30 a 40 (ou seja, 30-40 glutaminas na proteína huntingtina); já 
em pessoas portadoras da doença de Huntington há sempre mais de 120 repetições, tornando assim o gene 
defeituoso. Embora cada célula do corpo tenha duas cópias de cada gene, é suficiente uma cópia do gene anormal 
para que se tenha esta doença. Então, pode-se dizer, que o gene que condicionaa Doença de Huntington é um 
gene dominante. O estudo do cromossoma 4 consentiu que se descobrisse a natureza da doença e que se 
permitisse diagnosticá-la quando é ainda assintomática. 
 A coreia de Huntington manifesta-se por volta dos 35-40 anos. Desenvolve-se lentamente, provocando uma 
degeneração progressiva do cérebro. Na fase final, as condições do paciente são tais que levam à morte. A duração 
varia muito de indivíduo para indivíduo, mas geralmente é de cerca de 10-15 anos e morre como consequência de 
uma pneumonia ou devido às lesões de uma queda fatal. 
 OBS: A Síndrome de Huntington é uma doença de precipitação, o que significa para a genética que quanto mais 
jovem for a geração acometida por esse gene dominante, mais cedo os sintomas se desenvolvem, ou seja: se o avô 
teve e deixou descendentes, seu filho desenvolverá sintomas mais precocemente que seu pai, e, se esse pai deixar 
descendentes, o filho apresentará sintomas mais precocemente ainda que seu pai e seu avô. 
 
 Síndrome de Waardenburg: A Síndrome de Waardenburg é uma doença hereditária que se carateriza 
essencialmente por: perda de audição e mudanças na coloração do cabelo e da pele. O primeiro a descrever esta 
doença foi o oftalmologista holandês Petrus Johannes Waardenburg. Indivíduos acometidos apresentam 
heterocromia binocular (um olho de cada cor). Pode estar associado ao gene PAX3 e/ou fator de transcrição MITF. 
 
 Neurofibromatose 1: a neurofibromatose tipo I (NF-1), também conhecida como síndrome de von 
Recklinghausen compreende, juntamente com a neurofibromatose tipo II, a esclerose tuberosa, a síndrome de 
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Sturge-Weber e a síndrome de von Hippel-Lindau, o conjunto de doenças conhecidas como facomatoses (ou 
síndromes neurocutâneos). Está associada ao gene dominante no cromossomo 17q12. Todas são caracterizadas 
por lesões neurológicas e dermatológicas. O indivíduo passa a ter um excesso de tecido conjuntivo, fazendo crescer 
um grande número de nódulos moles (neurofibronas), que podem se tornar neoplásicos, macrocefalia. 
 
 Retinoblastoma: Doença autossômica dominante associada ao gene 13q14. O retinoblastoma é um tumor maligno 
da retina desenvolvido a partir dos retinoblastos. É causado por uma mutação na proteína Rb. Ocorre na maior parte 
dos casos em crianças pequenas e representa 3% dos tumores padecidos por menores de quinze anos. A incidência 
anual estimada é de aproximadamente 4 afetadas a cada um milhão de crianças. Esta doença é diagnosticada em 
crianças que apresentam manchas amareladas ou esbranquiçadas em imagens fotográficas. Essa doença está 
ligada à câncer no globo ocular e geralmente, está associada a câncer de próstata, de mama e pulmão. 
 
 Piebaldismo: O piebaldismo, impropriamente denominado albinismo parcial ou albinoidismo, é genodermatose rara, 
autossômica dominante, sem preferência por sexo ou cor. Com sua característica fenotípica única, já era conhecido 
na Grécia antiga e foi uma das primeiras doenças genéticas caracterizadas em um pedigree. Sua possível etimologia 
origina-se da união das palavras pie, que se refere ao padrão variegado da plumagem preta e branca da magpie 
(gralha), e bald, derivado do grego phalios = possuidor de mancha branca. O quadro clínico clássico, presente ao 
nascimento, é constituído por mecha branca frontal nos cabelos e máculas despigmentadas simétricas na pele, que 
se assemelha ao vitiligo (doença ligada ao psicológico), com a diferença de ser genética. 
 
 Síndrome de Hutchinson-Gilford: é uma progeria (do grego geras, "velhice"), ou seja, é uma doença genética da 
infância extremamente rara, caracterizada por um dramático envelhecimento prematuro. Estima-se que afeta um de 
cada 8 milhões de recém nascidos.A forma mais severa desta doença é a chamada síndrome de Hutchinson-Gilford 
nomeada assim em honra de Jonathan Hutchinson, quem foi o primeiro em descrevê-la em 1886 e de Hastings 
Gilford quem realizou diferentes estudos a respeito de seu desenvolvimento e características em 1904. 
 
 Acondroplasia: A acondroplasia é a forma mais comum de nanismo rizomélico, 
ocorrendo em 1 em cada 15.000 recém-nascidos. A doença tem herança 
autossômica dominante, mas mais de 90% dos casos são esporádicos, causados por 
mutações novas. Correspondentemente há, em média, um aumento da idade paterna 
da época da concepção. A acondroplasia pode representar um problema diagnóstico 
no berçário, já que alguns pacientes nascem com comprimento dentro da faixa do 
normal. Além disso, deve ser feito o diagnóstico diferencial com outros nanismos 
rizomélicos como a hipocondroplasia, o nanismo diastrófico e a pseudoacondroplasia. 
Mais de 97% dos pacientes com acondroplasia apresentam a mesma mutação, uma 
transição G à A no nucleotídeo 1138 do cDNA, levando à substituição de uma glicina 
por arginina no domínio transmembranar do receptor do fator de crescimento fibroblástico 3 (FGFR3 ). A segunda 
mutação, vista em aproximadamente 2,5% dos casos, é uma transversão G à C na mesma posição 1138 levando à 
mesma substituição de aminoácidos. Assim, trata-se de uma doença com baixíssimo índice de heterogeneidade 
genética e, consequentemente, fácil diagnóstico molecular. 
 
 
DOENÇAS MONOGÊNICAS RECESSIVAS 
 
 Fibrose Cística: A fibrose cística ou fibrose quística é uma doença geralmente diagnosticada na infância que 
causa o funcionamento anormal das glândulas produtoras do muco, suor, saliva, lágrima e suco digestivo. É uma 
doença herdada geneticamente, que afeta um em cada dois mil recém-nascidos. Na maioria das vezes, é 
diagnosticada na infância, embora também possa ser diagnosticada na adolescência ou na vida adulta. 
 É uma doença genética autossômica (não ligada ao cromossoma x) recessiva (que são necessários para se 
manifestar mutações nos 2 cromossomas do par afetado) causada por um distúrbio nas secreções de algumas 
glândulas, nomeadamente as glândulas exócrinas (glândulas produtoras de muco). É um gene de etnia branca. O 
cromossomo afetado é o cromossomo 7, sendo este responsável pela produção de uma proteína transmembrana 
que vai regular a passagem de cloro e de sódio pelas membranas celulares. A proteína afetada é a CFTR (regulador 
de condutância transmembranar de fibrose cística). E tal como a proteína, o próprio canal de cloro vai sofrer uma 
mutação do qual vai resultar um transporte anormal de íons de cloro através dos ductos das células sudoríparas e da 
superfície epitelial das células da mucosa. Essa proteína tem cerca de 1480 AA, e se o AA da posição 508 
(fenilalanina) estiver ausente (ΔF508  deleção da fenilalanina na posição 508) a função de regulação da proteínas 
está afetado. 
 A fibrose cística é causada por um defeito no transporte de íons e água pela membrana plásmatica das células. Com 
isso, as secreções exócrinas são muito viscosas, e obstrui os ductos das glândulas (pâncreas, glândulas salivares, 
glândulas sudoríparas, etc) e das vias respiratórias, principalmente dos brônquios. Esta obstrução dificulta a 
passagem das secreções, o que leva a uma predisposição dos órgãos a contrair infecções locais e fibroses. 
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 A fibrose cística é diagnosticada pelo médico quando a pessoa apresenta doença respiratória persistente ou 
evidência de insuficiência do pâncreas ou ambas, ou história familiar de fibrose cística em irmão ou primo de 
primeiro grau, além da concentração de cloro no sangue acima do normal. O médico, ao suspeitar de fibrose cística, 
solicita o teste do cloreto no suor. Em alguns casos, a análise genética poderá ser feita para o diagnóstico. 
 O tratamento é voltado para a solução dos sintomas e das deficiências causadas pela doença. O uso de enzimas 
pancreáticas e modificações na dieta auxiliam na digestão. Em relação a parte respiratória, antibióticos são usados 
quando ocorrem as infecções respiratórias - que são frequentese caracterizam a doença. Os pacientes apresentam, 
no início, infecções causadas pela bactéria Haemophilus influenzae. Depois, podem começar a ter infecções 
respiratórias por Staphylococcus aureus e, mais adiante, por Pseudomonas aeruginosa ou por Burkholderia. Outros 
microorganismos também podem causar infecção e deterioração da situação do paciente. Os broncodilatadores 
também podem diminuir a falta de ar em algumas pessoas com fibrose cística. 
 
 Síndrome de Hurler (autossômica) ou Síndrome de Hunter (ligada ao X): são síndromes com nomes e bases 
genéticas diferentes (uma é autossômica e outra ligada ao X), mas ambas possuem os mesmos sintomas. Os 
indivíduos acometidos têm dificuldade de quebrar substâncias de cadeias longas (como glicosaminas associadas a 
ceras), que passam a se acumular no cérebro, trazendo uma série de danos irreversíveis ao sistema nervoso 
central. A enzima defeituosa é a laronidase. O tratamento é feito por reposição enzimática por meio da iduronato 
sulfatase, de alto custo financeiro. 
 
 Ictiose congênita: pode ser uma doença tanto autossômica quanto ligada ao X (mais grave). O indivíduo apresenta 
pele com projeções em forma de escamas.