Antineoplásicos: Tratamento e Classificação

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ANTINEOPLÁSICOS
Profa. Dra. Andréia de Haro Moreno
ANTINEOPLÁSICOS
Natureza do câncer 
• crescimento de tecido relativamente autônomo.
• Tumor: benigno ou maligno
• Neoplasma, CA: maligno
• Sarcoma: câncer que surge a partir de tecido mesodérmico 
(que origina ossos, músculos, cartilagens e tecidos correlacionados). 
• Carcinoma: câncer formado por células :
ectodérmicos: pele e apêndices e tecido nervoso
endodérmicas: formam o sistema intestinal e órgãos associados
• Blastoma: indica certos tipos de tumor que têm uma aparência primitiva, 
assemelhando-se a estruturas embrionárias. 
Tumor benigno:
• não ocorre metástase
• crescimento secundário originado a partir do 
tumor primário (outra parte do corpo)
• é encapsulado, cresce lentamente
• não invadem tecidos ao redor. 
Mecanismos de formação do tumor 
• Mutação 
• Adição de novo material genético (vírus produtores de tumor) 
• Mudança da expressão do gene (ativação de proto-oncogenes) 
Causas externas do câncer 
• Viroses: 
vírus da hepatite B → carcinoma hepatocelular; 
vírus herpes simples tipo 2 (HSV-2) → CA de colo do útero. 
papiloma vírus (HPV) → CA de colo do útero. 
• Substâncias químicas: benzopireno, aflatoxinas, safrol, pesticidas.
• Radiação: 
urânio, rádio, tório 
raio X 
raios UV 
bomba atômica (Japão): leucemia 
Substâncias químicas causadoras de câncer.
TRATAMENTO DO CÂNCER 
• Cirurgia: sucesso quando ainda não ocorreu metástase .
• Leucemia: não pode ser eliminada cirurgicamente (transplante de medula) 
• Fotorradiação: 
hematoporfirina: fluorescente (marcador para facilitar a localização do tumor) 
destruição do tumor: laser de 620 a 640 nm (λ) em direção ao tumor 
• Radiação: raios γ (cobalto 60) 
• Raios X : uso de compostos radiossensibilizantes
mimetizam os efeitos danosos do O2; 
tecidos irradiados na ausência de O2: 2,5 a 3 x mais resistentes à radiação)
Ex.: 5-fluorouracila, dactinomicina, misonidazol, razoxano
• Imunoterapia: estimulam o sistema imune
vacinas (ex. BCG) 
α-interferon
• Quimioterapia
AGENTES ANTINEOPLÁSICOS 
Conceito: substâncias usadas no tratamento do câncer. 
• Como as neoplasias se caracterizam pela multiplicação exacerbada das células, 
os antineoplásicos atuam inibindo a divisão celular. 
• Ciclo celular: 
O grande problema na quimioterapia do câncer é a falta de seletividade.
• Os quimioterápicos atuam indistintamente nas células neoplásicas e normais. 
• Em decorrência desta falta de seletividade, os agentes antineoplásicos
apresentam inúmeros efeitos adversos: 
EA: leucopenia, alopécia, trombocitopenia, anorexia, náuseas, vômitos, etc. 
• Foram introduzidos na terapêutica a partir de 1940; 
• Anteriormente, o câncer era tratado apenas com cirurgia e radioterapia. 
• Primeiros agentes antineoplásicos na terapêutica: agentes alquilantes. 
• AGENTES ALQUILANTES: planejados tendo-se como protótipo o gás mostarda, 
que é um gás de guerra. 
Observou-se que os soldados expostos à ação do gás mostarda 
durante a 1ª e 2ª Guerras Mundiais apresentaram leucopenia. 
Como em alguns casos de leucemia a diminuição de formação de glóbulos brancos 
é tida como melhora, iniciou-se um programa de síntese de análogos do gás 
mostarda e alguns destes análogos encontram-se em uso clínico. 
CLASSIFICAÇÃO 
1. Agentes alquilantes
• Substâncias capazes de alquilar grupos nucleofílicos (ex. DNA). 
• Mecanismo de ação: Inibem a duplicação do DNA através da alquilação do 
N-7 da guanina (atuam em todas as fases do ciclo celular). 
Exemplos:
a) Mostardas nitrogenadas
Clorometina: instável em solução aquosa, altamente irritante, usada por via IV. 
Clorambucil e melfalano: mostardas aromáticas, VO, menos tóxicos, menos ativos. 
Melfalano: mostarda da fenilalanina, penetra nas células pelo sistema de 
transporte de aminoácidos.
Ciclofosfamida: pró-fármaco, bioativação da ciclofosfamida (sistema do CYP450): 
b) Etilenimidas (aziridinas) (agente trifuncional) 
O pH das células tumorais é ligeiramente menor que nas células normais:
normais: 7,4
tumorais: 7,0)
Razão: aumento da glicólise (aumento do ácido lático)
Efeito: leva à protonação preferencial dos átomos de nitrogênio da tiotepa nas 
células tumorais, aumentando sua atividade nestas. 
c) Ésteres sulfonatos 
2. Antimetabólitos
Análogos estruturais de metabólitos envolvidos na biossíntese de ácidos nucléicos. 
Atuam na fase S do ciclo celular. 
a) Análogos do ácido fólico 
ácido fólico
b) Análogos das purinas (A, G) 
Mecanismo de ação: 
c) Análogos das pirimidinas (C, T, U) 
EXEMPLOS:
A Citarabina (Ara-C) também inibe a DNA polimerase. 
Também é usada como antiviral.
3. Antibióticos
Doxorrubicina, daunorrubicina e dactinomicina: intercalam no DNA.
4. Alcalóides da vinca (Catharanthus roseus) 
São agentes antimitóticos, promovendo a dissolução dos 
microtúbulos nas células em divisão 
(Fase M do ciclo celular).
5. Outros 
Cisplatina e carboplatina: agentes metalantes bifuncionais. 
Potentes inibidores da DNA polimerase.
Hidroxiuréia: inibe a enzima ribonucleosídeo redutase, envolvida na formação 
dos desoxirribonucleotídeos (DNA). 
Mitotano: usado para tumores do córtex da adrenal; provoca danos às 
mitocôndrias com morte celular. 
Procarbazina: agente alquilante do DNA; transmetilação aberrante. 
Hexametilmelamina: usada em câncer de ovário.
Mecanismo: 
hidroxilação de um dos grupos metila
perda o íon OH- gerando um cátion imônio
alquilar macromoléculas
Taxol (paclitaxel): 
• isolado de árvores do gênero Taxus (T. brevifolia)
• usado para câncer no ovário, mama metastático, melanoma metastático e pulmão
• inibe a despolimerização dos microtúbulos (interrompe o ciclo celular na fase G2) 
Tamoxifeno: 
• antiestrogênio
• usado para câncer de mama pós menopausa
• agente alquilante
6. Glicocorticoides
Bibliografia 
FOYE, W. O.; SENGUPTA, S. K. Cancer chemotherapy. In: FOYE, W. O. et al. 
Principles of medicinal chemistry. 4th ed. Media: Williams e Wilkins, 1995. 
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KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: 
Guanabara Koogan, 1988. Cap. 34, p. 618. 
REMERS, W. A. Antineoplastic agents. In: DELGADO, J. N.; REMERS, W. A (ed.) 
Wilson and Gisvold’s textbook of organic medicinal and pharmaceutical 
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