Aula 3 - Absorção e Distribuição - Hemerson

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TOXICOCINÉTICA: ABSORÇÃO, 
DISTRIBUIÇÃO E ARMAZENAMENTO
Universidade Federal da Paraíba – UFPB
Depto. De Ciências Farmacêitucas – DCF – Campus I – João Pessoa
Curso: Farmácia
Prof. Dr. Hemerson Iury
TOXICOCINÉTICA
• Estudo da relação entre a quantidade de um agente
tóxico que atua sobre o organismo e a concentração do
mesmo no plasma, relacionando os processos de
absorção, distribuição, armazenamento,
biotransformação e excreção em função do tempo.
(OGA, 2008)
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•Definição:
TOXICOCINÉTICA
• A concentração plasmática é geralmente proporcional à
concentração do toxicante no seu sítio de ação, sendo assim
relacionada quantitativamente à intensidade do efeito tóxico.
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(OGA, 2008)
TOXICOCINÉTICA
ABSORÇÃO
DISTRIBUIÇÃO / ARMAZENAMENTO
BIOTRANSFORMAÇÃO
EXCREÇÃO
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ABSORÇÃO
Utilização de crack como droga de abuso.
ABSORÇÃO
• Passagem da substância do local de contato para a
circulação sanguínea sistêmica.
• Barreiras: camadas de células (membrana celular). 
Mucosa alveolar Mucosa gástrica.Prof. Dr. Hemerson Iury 
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(OGA, 2008)
•Definição:
ABSORÇÃO
• Fatores determinantes:
– Relacionados à substância;
– Relacionados ao organismo;
Estrutura química do Ácido fólico.
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ABSORÇÃO
• Fatores relacionados à substância:
– Características físico-químicas:
• Solubilidade
– Coeficiente de partição Óleo/ Água
• Grau de ionização ( Ácidos e bases fracas)
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Solubilidade: Transporte Passivo através da membrana.
Composto Lipossolúvel
Composto Lipossolúvel
Composto Hidrossolúvel 
pequeno
Composto Hidrossolúvel 
pequenoProf. Dr. Hemerson Iury 9
• Grau de ionização (Ácido fraco : AAS)
ABSORÇÃO
•Forma não dissociada
•Menos polar
•Menos hidrossolúvel
•Mais Lipossolúvel
•Forma dissociada
•Mais polar
•Mais hidrossolúvel
•Menos Lipossolúvel
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• Grau de ionização (Base fraca: Anilina)
ABSORÇÃO
•Forma não dissociada
•Menos polar
•Menos hidrossolúvel
•Mais Lipossolúvel
•Forma dissociada
•Mais polar
•Mais hidrossolúvel
•Menos Lipossolúvel
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• Grau de ionização (Ácidos e bases fracas)
–Equação de Handerson-Hasselbach:
» Ácidos fracos:
pKa - pH = log [ ñ dissociado] / [ dissociado]
» Bases fracas:
pH - pKa = log [ ñ dissociado] / [dissociado]
ABSORÇÃO
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ABSORÇÃO
MEIO ÁCIDO MEIO 
ALCALINO
ÁCIDOS 
FRACOS
ABSORÇÃO ABSORÇÃO
BASES 
FRACAS
ABSORÇÃO ABSORÇÃO
• Em resumo:
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ABSORÇÃO
• Fatores relacionados ao organismo:
– Camadas de células:
• Via Gastrintestinal: Mucosa gastrintestinal, células endoteliais.
• Via Respiratória: Camada de células única e delgada entre 
alvéolos e capilares alveolares.
• Via Cutânea: Camada córnea, outras camadas da pele, células 
endoteliais.
– Presença de transportadores.
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ABSORÇÃO
• Mecanismos de transporte através das membranas:
– Transporte passivo
• Difusão simples
• Filtração
– Transporte especializado
• Transporte Ativo
• Difusão Facilitada
• Fagocitose/ Pinocitose
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ABSORÇÃO
• Mecanismos de transporte através das membranas:
– Transporte passivo
• Características:
– Não há gasto de energia por parte da célula;
– Segue gradiente eletroquímico;
• Tipos:
– Difusão simples – Moléculas lipossolúveis.
– Filtração – Moléculas hidrossolúveis pequenas ( < poro).
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ABSORÇÃO
• Mecanismos de transporte através das
membranas:
– Transporte especializado
• Formulado para explicar situações em que o
transporte passivo não pode ser aplicado.
• Tipos:
– Transporte ativo;
– Difusão facilitada;
– Endocitose ( Fagocitose e pinocitose).
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ABSORÇÃO
• Transporte Ativo:
• Formação de complexo com carreador macromolecular,
transposição da membrana, retorno do carreador à situação
inicial.
• Características:
• Gasto de energia ( ATP);
• Movimento contra gradiente eletroquímico;
• Seletividade quanto ao composto transportado;
• Saturação dos carreadores;
• Inibição competitiva entre substratos.
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ABSORÇÃO
• Difusão facilitada:
• Utilização de carreador, mas em favor do gradiente eletroquímico.
Muito utilizado por nutrientes (glucose, por exemplo).
• Características:
• Sem gasto de energia;
• Movimento a favor do gradiente eletroquímico;
• Seletividade quanto ao composto transportado;
• Saturação dos carreadores;
• Inibição competitiva entre substratos.
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ABSORÇÃO
• Endocitose ( fagocitose e pinocitose):
• Processos especiais nos quais a membrana
celular engloba partículas.
• Ex.: Macrófago presente na
luz alveolar fagocita material 
particulado e atinge corrente 
sanguínea via linfática.
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ABSORÇÃO
• Vias de introdução de Agentes Tóxicos
– Absorção pelo trato gastrintestinal
– Absorção pelo trato respiratório
– Absorção pela pele e mucosas
– Absorção por outras vias
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ABSORÇÃO
• Absorção pelo trato gastrintestinal:
– Intoxicação alimentar, atos suicidas, acidentes pediátricos,
medicamentos.
– Absorção da boca ao reto.
– Microvilosidades.
Fotomicrografia: Microvilosidades intestinais.
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ABSORÇÃO
• Absorção pelo trato gastrintestinal:
– Fatores interferentes:
• Pka de eletrólitos fracos.
– pH estômago 2; pH intestino 6.
• Presença de alimentos.
– Perfusão sanguínea, motilidade e tempo de esvaziamento gástrico.
– Ex.: Etanol.
• Resistência ao pH gástrico, enzimas e microbiota local.
Ex.: Penicilina G ( pH -> hidrólise). Toxinas de cobra ( enzimas).
• Presença de transportador especializado. Ex.: Pb.
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ABSORÇÃO
• Absorção pelo trato respiratório:
– Toxicologia Ocupacional e ambiental.
– Gases, vapores e material particulado.
– Fatores:
• Gases e vapores: Hidrossolubilidade e reatividade.
• Material particulado: Tamanho das partículas.
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ABSORÇÃO
• Absorção pelo trato respiratório: ( Gases e vapores)
– Gás X vapor;
Características Exemplo Alcance no TR
Hidrossolúvel ou 
muito reativo
Formol Trato respiratório 
superior
Hidrossolubilidade e 
reatividade moderada
Gás cloro ( Cl2) Trato respiratório 
médio
Lipossolúvel e inerte Gás nitrogênio (N2) Trato respiratório 
inferior
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ABSORÇÃO
• Absorção pelo trato respiratório: (Gases e vapores)
• Difusão através das membranas: ñ fator limitante;
– Única camada de células muito delgada entre ar alveolar e sangue;
– Grande superfície disponível ( 50 a 100 m² por indivíduo);
– Coeficiente de partição sangue/ar;
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ABSORÇÃO
• Absorção pelo trato respiratório: ( Gases e vapores)
– Coeficiente de partição sangue/ar:
• Relação de concentração no estado de
equilíbrio;
• Constante para cada gás ou vapor;
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ABSORÇÃO
• Absorção pelo trato respiratório: ( Gases e vapores)
– Coeficiente de partição sangue/ar:
Coeficiente de partição 
sangue/ar
Fator limitante
Alto ( Ex.: Clorofórmio) Ventilação pulmonar
Baixo ( Ex.: Etileno) Perfusão sanguínea
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ABSORÇÃO
• Absorção pelo trato respiratório: ( Material particulado)
– Partículas sólidas ou líquidas suspensas no ar.
– Importância:Adsorção 
e carreamento de gases 
e vapores.
Tempestade de areia.
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ABSORÇÃO
• Absorção pelo trato respiratório: ( Material particulado)
Tamanho das 
partículas
Alcance no TR Mecanismo 
envolvido
Entre 30 e 5 mm Nasofaringe Limpeza ou espirro
Entre 5 e 1 mm Traqueobrônquica Movimento ciliar 
retrógrado e 
deglutição
Menor que 1 mm Alvéolos Fagocitose  via 
linfática
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ABSORÇÃO
• Absorção pela pele e mucosas:
– Relativamente impermeável. 
Exceções: Fenol, nicotina, corticóides, vitamina D.
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ABSORÇÃO
• Absorção pela pele e mucosas:
– Duas Fases distintas: 
• Difusão lipídica através do extrato córneo
– Etapa limitante de velocidade. 
– Aumento da lipossolubilidade geralmente acompanhado de incremento na 
velocidade.
• Difusão através das camadas mais profundas da epiderme e 
derme. Velocidade depende:
– Fluxo sanguíneo ( Temperatura, fricção);
– Movimento do fluido interticial;
– Interação com constituintes da derme;
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ABSORÇÃO
• Absorção pela pele e mucosas:
– Fatores que determinam a extensão e velocidade da absorção:
– Dose ou concentração do toxicante;
– Tempo de exposição;
– Local e área de superfície envolvida;
– Integridade a pele;
– Veículo e excipientes;
– Aumento da permeabilidade mediante dissolução lipídica;
– Ex.: Metanol e hexano.
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ABSORÇÃO
• Absorção por outras vias:
– Intramuscular, subcutânea, intravenosa*.
– Importante em casos de intoxicação por medicamentos, 
toxicomanias. 
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DISTRIBUIÇÃO
Administração intravenosa de heroína.
DISTRIBUIÇÃO
• Definição: Passagem do composto da circulação para 
os tecidos.
• Fatores determinantes:
– Capacidade de atravessar barreiras celulares (propriedades
físico-químicas);
– Fixação a componentes teciduais; 
• VASCULARIZAÇÃO X AFINIDADE
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DISTRIBUIÇÃO
• Tecido de acúmulo: 
– Com atividade tóxica (Ex.: CO);
– Sem atividade tóxica ( Ex.: Pb nos ossos); 
• Depósito de Armazenamento: grandes concentrações, pouco ou
nenhum efeito tóxico.
• Principais: 
– Proteínas Plasmáticas ( Ex.: Benzodiazepínicos);
– Tecido Ósseo ( Ex.: Chumbo, Fluoreto);
– Tecido Adiposo ( Ex.: Organoclorados, Tricloretileno);
– Rins e Fígado (Ex.: Cádmio). 
Depósito de 
Armazenamento
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DISTRIBUIÇÃO
• Proteínas plasmáticas:
– Albumina – compostos ácidos ( ex.: fenobarbital);
– Transferrina – Ferro;
– Ceruloplasmina – Cobre;
• Fração ligada indisponível para distribuição
extravascular.
• Competição pelo sítio de ligação:
Ex.:
Administração penicilina-sulfonamida em prematuros
deslocamento bilirrubina distribuição cerebral 
neurotoxicidade e morte.
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DISTRIBUIÇÃO
• Tecido ósseo:
– Fluoreto, Chumbo e estrôncio;
– Meia-vida Pb no tecido ósseo: > 20 anos.
Atividade osteolítica
[ toxicante no plasma e outros tecidos]
Intensidade da intoxicação
Ex.: Administração de paratormônio ou hipocalcemia.
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DISTRIBUIÇÃO
• Tecido adiposo:
– Compostos lipossolúveis ( DDT, Tricloroetileno, IOFs, etc)
– Pessoas obesas X Pessoas magras
Jejum prolongado
Liberação do toxicante no plasma e tecidos
Intensidade da intoxicação
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DISTRIBUIÇÃO
• Fígado e rins:
– Alta fixação de toxicantes;
– Ligação ocorre rapidamente, principalmente no fígado;
– Mecanismo provável: Transporte ativo e ligação com componentes 
teciduais;
– Ex.:
– Ligandina – Corantes azóicos e corticosteróides;
– Metalotioneína – Cádmio ( Cd);
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DISTRIBUIÇÃO
• Barreiras Especiais:
– Barreira Hematencefálica:
• Células compactadas.
• Camadas de Astrócitos sobre camada endotelial.
• Presença de transporte sentido tecido neural sangue.
• Baixa [ proteínas] no tecido neural = Baixa força coloidosmótica.
• Não completamente desenvolvida no nascimento:
Morfina 3 a 10 x mais neurotóxica em ratos recém-nascidos.
• Permeável: etanol, barbitúricos, benzodiazepínicos, DDT,
compostos lipossolúveis.
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DISTRIBUIÇÃO
• Barreiras Especiais:
– Barreira Placentária:
• Várias camadas de células.
• Biotransformação de alguns toxicantes.
• Transporte ativo sentido sangue fetal sangue materno.
• Em geral, passagem de toxicantes por simples difusão.
• Permeável: Arsênio, Chumbo, etc.
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DISTRIBUIÇÃO
• Parâmetro importante:
– Volume de distribuição:
– Indica extensão da distribuição de uma substância.
Vd = QT / Cp
Onde:
Vd: Volume de distribuição.
QT: Quantidade total no organismo.
Cp: Concentração no plasma.
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DISTRIBUIÇÃO
• Volume de distribuição:
• Conclusões:
– Vd alto – Composto bem distribuído pelos tecidos.
– Vd baixo – Composto retido no compartimento
intravascular.
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OBRIGADO!
“Tudo que merece ser feito, merece ser bem feito”
(Ayrton Senna)