Aula 8 - Metemoglobinizantes

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Agentes 
Metemoglobinizantes 
Hemerson Iury 
hemersonufpb@yahoo.com.br 
Universidade Federal da Paraíba - UFPB 
Depto. de Ciências Farmacêuticas – DCF – Campus I 
Curso de Farmácia 
Metemoglobinizantes 
 Os agentes metemoglobinizantes são asfixiantes 
químicos: induzem a oxidação do ferro da 
hemoglobina, do estado ferroso (Fe2+) para férrico 
(Fe 3+); 
Metemoglobinizantes 
 MHb sem afinidade pelo O2, CO, CO2. 
 MHb  afinidade ao Cl, F, CN. 
 MHb  HO (meio básico) e H2O (meio ácido). 
Metemoglobinizantes 
 Alto risco de estresse oxidativo dos eritrócitos: 
  conc. de O2. 
 Exposição continua a radicais livres. 
 Hb é susceptível a oxidação; age como oxidase e 
peroxidase. 
 Exposição aos xenobióticos oxidantes presentes no 
sangue. 
 Incapazes de reparar danos por ressíntese. 
 Presença de ácidos graxos insaturados e de grupos 
aminoacil na sua membrana: vulnerável à peroxidação. 
Metemoglobinizantes 
 Estrutura da Hb: 
 Complexação do ferro às cadeias laterais 
imidazólicas do heme: estabilidade à forma 
funcional da Hb e  a tendência do ferro de sofrer 
oxidações. 
Nitro compostos 
Metemoglobinizantes 
 Estrutura da Hb: 
Histidina distal protege o Fe2+ de agir como 
receptor de prótons  evitando a ação 
oxidativa destes. 
Metemoglobinizantes 
 MHb : 
Produção normal no organismo decorrente 
de auto-oxidação (lento e consistente). 
HbFe2+ + O2  HbFe3+O2- (ânion superóxido 
da MHb) 
HbFe3+O2-  HbFe2+ + O2 
HbFe3+O2-  HbFe3+ (MHB) + O2- (ânion 
superóxido): 3% ao dia 
Metemoglobinizantes 
 MHb e o estresse oxidativo: 
 Mecanismos de proteção do eritrócito contra o estresse 
oxidativo: NADH-diaforase, superóxido dismutase, catalase e 
via glutationa  restauração da Hb ao seu estado ferroso de 
 do ânion superóxido. 
 O ânion superóxido  O2 + H2O2 (dismutase) 
 H2O2  decomposta pela catalase e GSH-peroxidase. 
 MHb  Hb (NADH-diaforase)  equilíbrio com taxas  1% 
de MHb. 
Metemoglobinizantes 
 Mecanismo de formação de MHb por xenobióticos: 
 
 Oxidação direta da Hb: Hb + agente oxidado  MHb + agente 
reduzido (usual: Hb-O2 + agente oxidante  MHb + H2O). 
 Agentes oxidantes: cloratos, cromatos hexavalentes e sais de 
cobalto e de cobre. 
 Depende do potencial de oxidação do agente, da sua capacidade de 
penetração na membrana eritrocitária e de condições de ausência de 
oxigênio. 
Metemoglobinizantes 
 Mecanismo de formação de MHb por xenobióticos: 
 
 Oxidação direta da Hb: 
 
 Ferrocianeto  potencial redox suficiente para oxidar: mas  
poder metemoglobinizante (não penetra nos eritrócitos in 
vivo). 
 Cromo hexavalente é pouco efetivo em condições aeróbicas. 
 Consequências da intoxicação: hemólise intravascular em vez 
de metemoglobinemia. 
Metemoglobinizantes 
 Mecanismo de formação da MHb por 
xenobióticos: 
Oxidação indireta da Hb: mais frequente. 
 Ex.: nitritos, fenilhidroxilaminas (também como metabólitos de 
dapsona, anilina, nitrobenzeno). 
O2 
e- O2- H2O2 H2O e- 
Agente 
reduzido 
Agente 
oxidado 
HbFe2+ HbFe3+ 
Metemoglobinizantes 
 Mecanismo de formação da MHb por xenobióticos: 
Oxidação indireta da Hb: 
 
 Agente oxidado (por ação da NADPH-flavina redutase 
ou da GSH-peroxidase e GSH)  agente reduzido  
recuperação da capacidade de metemoglobinizante. 
 Fenacetina em caso de depleção da GSH  não é 
reciclada a sua forma reduzida. 
Metemoglobinizantes 
 Mecanismo de redução endógena da MHb: 
Feita pelo sistema bienzimático citosólico 
(manter 1% de MHb): citocromo-b5 / 
citocromo-b5 redutase (= metemoglobina 
redutase NADH-dependente). 
Metemoglobinizantes 
 Mecanismo de redução endógena da MHb: 
Feita pelo sistema MHb redutase NADPH-
dependente (= sitema NADPH-flavina 
redutase: azul de metileno / metemoglobina 
redutase NADPH-dependente). 
Metemoglobinizantes 
 ATP = Trifosfato de 
Adenosina, G6PD = 
Glicose-6-Fosfato 
Desidrogenase, MHb = 
Metemoglobina, NAD = 
Nicotinamida Adenina 
Dinucleotídeo, NADP = 
Nicotinamida Adenina 
Dinucleotídeo Fosfato. 
3+ 
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 Mecanismo de redução endógena da MHb: 
 
Outras vias de redução endógena da MHb: 
via ácido ascórbico, via glutatona, via flavina 
reduzida, cisteamina, cistina reduzida nas 
proteínas. 
Metemoglobinizantes 
Metemoglobinizantes 
Nitrobenzeno 
Anilina 
Benzeno 
Metemoglobinizantes 
Metemoglobinizantes 
 Protótipo de agente metemoblobinizante = sulfonas 
(devido  uso): 
 Absorção efeciente no TGI. 
 ½ vida plasmática (após dose única de 100mg) = 60 
minutos. 
 70-80% ligam-se às proteínas plasmáticas. 
 Metabolizadas por acetilação e hidroxilação. 
 Principal excreção: renal, seguida de eliminação pelas 
fezes, bile, leite. 
 Ocorre transferência placentária. 
Metemoglobinizantes 
 Nitratos e nitritos: 
 
 Uso em alimentos como conservante antimicrobiano. 
 Inibição do crescimento do Clostridium botullinum em 
embutidos. 
 Prevenção do estufamento tardio (Clostridium 
tyrobutyricum)  indústria de queijos. 
 Ação tóxica principal: metemoglobinizante. 
 Outra ação tóxica: formação de compostos N-nitrosos. 
Metemoglobinizantes 
 Susceptibilidade da população infantil a nitratos e 
nitritos: 
 
1)  acidez gástrica do lactente  microorganismo 
redutores  nitrato em nitrito. 
2) No recém-nascido a hemoglobina é de 60-80% da 
hemoglobina total e mais sensível a oxidações do 
que a do adulto. 
3) Imaturidade do sistema NADH-metemoglobina 
redutase no recém-nascido (até 3 meses de idade). 
Metemoglobinizantes 
 Anilina: 
 
o Empregos: fabricação de pigmentos, tintas, 
plásticos, síntese de fármacos (fenacetina, 
acetanilida). 
o Líquido oleoso, volátil, incolor, PE=183ºC. Muito 
lipossolúvel. 
o Via de absorção: respiratória (principal), TGI, 
dérmica (queratites). 
o Excretada pelos pulmões na forma de p-aminofenol. 
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 Anilina: 
 
o 1% é excretada inalterada pelos rins e pulmões. 
o Ação tóxica principal: produtos de 
biotransformação metemoglobinizantes. 
o Outras ações tóxicas: ação local em pele e mucosas, 
depressão do SNC. 
o Tratamento local: lavagem da pele com solução de 
acido acético a 5%, seguida de água e sabão. 
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Metemoglobinizantes 
 Tratamento por intoxicação VO: 
- Êmese, lavagem gástrica, azul de 
metileno a 1% na dosagem de 1-2 mg/Kg 
(IV lenta de 5 minutos, repetida de 12 em 
12 horas ). 
- Oxigenoterapia, transfusão sanguínea 
(casos graves). 
Metemoglobinizantes 
 Tratamento por intoxicação VO: 
-  de azul de metileno ou infusão rápida  náuseas, 
hipertensão, disúria, dor retroesternal, taquicardia e 
ansiedade. Complicação grave: hemólise. 
- Acido ascórbico: alguns autores recomendam 1g, 2-3 
vezes ao dia; outros autores colocam que não tem valor na 
MHb adquirida (redução do íon férrico é menor que a do 
organismo). 
Metemoglobinizantes 
OBRIGADO! 
Não confunda jamais conhecimento com sabedoria. 
Um o ajuda a ganhar a vida; o outro a construir uma vida.