Variabilidade genética, Alterações do metabolismo, Genbank, Farmacogenética e Farmacogenômica

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Resumo P3 – Genética 
 Variabilidade genética e processos metabólicos 
 Mutação 
 Mutação genômica: alteração no número de cromossomos 
 Mutação cromossômica: alteração na estrutura dos cromossomos 
 Mutação gênica: alteração em genes individuais 
 Mutação molecular: altera o material genético, a sequência de nucleotídeos 
 Mutação evolutiva: variabilidade genética, adaptação a novos ambientes 
 Mutante: organismo que apresenta um novo fenótipo resultante da presença de mutação. 
 Mutação ocorre em: 
 Células somáticas: que fazem replicação mitótica 
 Células germinais: que fazem replicação meiótica 
 A mutação pode ocorrer de forma espontânea (decorrente do funcionamento da célula) ou induzida 
(exposição a agentes mutagênicos). 
 Genotipagem: identificação dos genes e dos alelos 
 Sequenciamento: identificação dos nucleotídeos 
 Projeto HapMap: diversidade do genoma nas diversas populações 
 Variações genéticas: 
 Mutações: variação presente em frequência muito baixa 
 Polimorfismo: variação genética mais comum. 
 SNP: polimorfismo de nucleotídeo único; podem alterar a função ou a transcrição dos genes. 
 Mutação sinônima: não altera aminoácido (código degenerado) 
 Mutação com sentido trocado não conservativa: altera aminoácido e função da proteína 
 Mutação com sentido trocado conservativa: altera aminoácido sem alterar a função da proteína 
 Mutação sem sentido: surge um stop códon 
 Mutação se janela de leitura ou frameshift: deleção ou inserção de nucleotídeos em número diferente 
de 3 ou seus múltiplos 
 Tipos de mutação: 
 Transição: troca uma base nitrogenada de purina para purina ou de pirimidina para pirimidina (A-G 
ou C-T). 
 Transversão: troca uma base nitrogenada purina para uma pirimidina e vice-versa (A-C; A-T; G-C; G-
T). 
 Deleção: retirada de parte da sequência de bases 
 Inserção: acrescenta novas bases na sequência. 
 Inversão: parte da sequência de bases é quebrada em duas extremidades, gira, e é ressoldada. 
 Desaminação: Citosina perde uma Amina e torna-se uma Uracila 
 Depurinação: perda de toda a base nitrogenada 
 Reparo de DNA 
 BER: Reparo por Excisão de base: repara uma única base com defeito 
 NER: Reparo por Excisão de Nucleotídeos: repara uma sequência de nucleotídeos com defeito. 
 Mecanismos que aumentam a taxa de mutação: 
 Hot spots: regiões preferenciais para mutação 
 Polimerases-mutases: sintetizam DNA com alta taxa de erro 
 Duplicação gênica: aumenta o genoma e gera diversidade biológica 
 Repetições em Tandem: sequência de códons idênticos repetidos diversas vezes. 
 Nomenclatura 
 Substituição de aminoácidos: letra que abrevia o aminoácido original, número do códon, letra que 
abrevia o aminoácido novo. 
 Substituição de nucleotídeos: letra da base original, número da posição, letra da base nova. 
 Deleções e inserções: abreviatura del para deleção e ins para inserção (6232-6236del: deleção do 
nucleotídeo 6232 até 6236; 409-410insC: inserção de C entre nucleotídeo 409 e 410) 
 Alterações do metabolismo: base molecular, bioquímica e de herança das doenças genéticas. 
 Erros inatos do metabolismo (EIMs) 
 Distúrbios bioquímicos, determinados geneticamente, pelos quais as mutações prejudicam a síntese, 
o processamento ou as associações moleculares das proteínas. 
 Padrões de herança 
 Autossômica recessiva (AR): expressam-se somente em indivíduos homozigotos (dois alelos 
mutantes) 
 Autossômica dominante (AD) 
 Ligada ao cromossomo X recessivo (XR) 
 Ligada ao cromossomo X dominante (XD) 
 Defeitos de transporte: transporte anormal de líquidos e eletrólitos através das membranas apicais 
epiteliais, perda da função do cloreto. Ex.: Fibrose cística. 
 Distúrbios de proteínas estruturais: perda da forma e consequentemente da função. Ex.: anemia 
falciforme. 
 Defeitos nas proteínas receptoras: defeito nas proteínas da membrana celular que controlam a entrada 
de moléculas na célula. Ex.: Hipercolesterolemia (LDL) 
 Doenças envolvendo enzimas: bloqueio enzimático. Ex.: Fenilcetonúria 
 Acúmulo de substrato: Deficiência da enzima oxidase gerando acumulo prejudicial de substrato. Ex.: 
Alcaptonúria 
 Fibrose cística 
 Herança: autossômica recessiva (AR) 
 Gene: CFTR 
 Alteração fisiológica: Aumento da concentração de Na+ e Cl- no suor 
 Duas características clínicas: Doença pulmonar crônica; beijo salgado 
 Anemia falciforme 
 Herança: autossômica recessiva (AR) 
 Gene: HbS e HbA 
 Alteração fisiológica: deformação da hemácia e adquire aspecto de foice. 
 Duas características clínicas: anemia, infecções bacterianas, avc. 
 Distrofia muscular Duchene 
 Herança: Ligada ao X recessivo. 
 Gene: DMD 
 Alteração fisiológica: necrose das fibras musculares. 
 Duas características clínicas: degeneração progressiva e irreversível da musculatura esquelética; 
fraqueza muscular generalizada. 
 Hipercolesterolemia familiar 
 Herança: autossômica dominante 
 Gene: APOE 
 Alteração fisiológica: nível plasmático elevado de lipídeos 
 Duas características clínicas: aumenta o risco de infarto do miocárdio, dores articulares. 
 Fenilcetonúria e alcaptonúria 
 Herança: autossômica recessiva 
 Gene: PAH; HGO 
 Alteração fisiológica: bloqueio enzimático, afeta o metabolismo da tirosina. 
 Duas características clínicas: lesão do tecido nervoso; endurecimento do tecido cartilaginoso. 
 Deficiência de biotinidase 
 Herança: autossômica recessiva 
 Gene: BTD 
 Alteração fisiológica: defeito no metabolismo da biotina 
 Duas características clínicas: distúrbios neurológicos e cutâneos, crises epiléticas. 
 Genbank 
 Éxon: sequência de bases nitrogenadas que podem codificar uma proteína 
 Íntron: sequência de bases nitrogenadas que não codifica uma proteína 
 Região promotora: região onde começa a síntese do RNA mensageiro 
 Região codificante: região composta por éxons 
 Códon de início: códon de inicio da leitura do RNAm, AUG - metionina 
 Stop códon: códons que não especificam aminoácido, param a leitura do RNAm, UAA, UAG e UGA. 
 5’ UTR = 5’ não traduzida: região não codificada, se estende do inicio da região promotora até o códon 
de iniciação. 
 3’ UTR = 3’ não traduzida: região não codificada, se estende do stop códon até´a cauda poli-A 
 Localização do gene no cromossomo: número do cromossomo; braço (pequeno – p; longo – q); região; 
banda e sub-banda (1p36.2) 
 Genes a montante: genes a esquerda (sentido 5’) do gene analisado 
 Genes a jusante: genes a direita (sentido 3’) do gene analisado 
 Farmacogenética e Farmacogenômica 
 Farmacogenética: estuda a variabilidade de respostas às drogas em função das variações genéticas na 
população. 
 Farmacogenômica: estuda o efeito de vários genes simultaneamente, efeito do genoma.