Fluoroquinolonas: Histórico e Mecanismo de Ação

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FLUOROQUINOLONAS (QUINOLONAS)
*As quinolonas representam um grupo muito antigo e que não tinha as características que as 
fluoroquinolonas têm hoje. Precisou haver uma modificação química.
>> Histórico: 
• Década de 60: primeiro membro da classe: Ácido Nalidixico;
• Década de 70: ácido Oxolónico, Cinoxacino, Ácido Pirimidico, Ácido Pipemidico ;
• Década de 80: fluoroquinolonas.
*Até hoje encontra-se ácido nalidíxico como antisséptico urinário. Ele era misturado a corante azul de 
metileno. Não era um antibiótico tão importante, já que não era capaz de causar os efeitos que desejava-se no 
tratamento de uma infecção.
*Na década de 80 surgiram as fluoroquinolonas pela adição de um flúor à estrutura química.
>> Estrutura química:
*A grande vantagem das fluoroquinolonas é que a determinação da sua potência é dada por modificações no 
ponto 6 da estrutura.
*Modificando os pontos da estrutura química é possível mexer no espectro. Como a estrutura permite várias 
mudanças, o número de quinolonas que têm surgido é enorme. Primeiro, porque estamos falando de um 
grupo de medicamentos de eficácia indiscutível. Segundo, porque eles têm um mecanismo de ação único.
*Não existe nenhum outro grupo de antimicrobianos que tenha o mesmo mecanismo de ação que as 
quinolonas. Elas têm um alvo próprio, um objeto muito característico, um objetivo muito claro. São drogas, 
realmente, muito eficazes.
*No final da década de 80, o comitê internacional determinou qual seria a lógica a ser seguida no tratamento 
das infecções. Quinolona era considerada reserva para todas essas infecções, ela não era droga inicial.
*Atualmente nós temos muitas quinolonas, primeiro porque aprendemos a confiar nelas. Em segundo lugar, 
porque em 2001 ocorreram alguns ataques bioterroristas com antraz nos EUA, o que causava uma infecção 
generalizada, com formação de carbúnculos, e as drogas eficientes no tratamento eram justamente as 
quinolonas. Inclusive, foi preciso quebrar a patente para que as drogas fossem utilizadas. Como houve menos 
ataques do que o esperado, os EUA, que já tinha investido muito na produção de quinolonas, incentivou os 
estudos com essas drogas.
*Atualmente, usa-se quinolona até para tratar sinusite, que deveria ser tratada com amoxicilina (pura ou com 
ácido clavulânico).
*Numa infecção urinária, se temos a opção de tratar com bactrim ou com uma quinolona, a escolha será 
quinolona, porque é menos tóxica e tem uma eficácia maior.
*Mas já houve casos de quinolonas que tiveram que ser removidas do mercado, por causarem lesão renal ou 
hepática, por exemplo.
>> Mecanismo de Ação:
• Interferência na síntese de DNA bacteriano, através da inibição de duas enzimas bacterianas:
– DNA-girase (Gram-negativos);
– Topoisomerase (Gram-positivos).
• Essas enzimas são responsáveis pelo controle do processo de divisão, reunião de novas cadeias e 
enovelamento do novo DNA durante a replicação.
*A topoisomerase IV da gram-positiva, no fundo, é o que chamamos de DNA-girase na gram-negativa. 
Todas são topoisomerases, só mudamos o nome de acordo com a estrutura. Como nas bactérias não há 
núcleo e, poranto, o material fica solto na carioteca, costuma-se chamar a enzima de DNA-girase. Em 
humanos, recebeu o nome de topoisomerase. Mas as topoisomerases não são as mesmas. Se fossem as 
mesmas, a quinolona iria causar uma destruição violenta nas células humanas.
*Para que servem as topoisomerases ou a DNA girase? Essas enzimas, quando passam no DNA, vão fazendo 
a leitura do mesmo. No entanto, a fita de DNA está embolada. Então, à medida que solta-se essa fita para a 
maquinaria ir passando, aumenta-se a pressão na parte da frente da fita. Nós não podemos dobrar as fitas de 
DNA, então, elas são cortadas, passam uma por dentro da outra e depois se juntam. Quem faz isso é a 
topoisomerase, que, na verdade, é a DNA girase e a DNA ligase. Essas enzimas soltam as fitas de DNA e 
depois fazem a religação delas.
*Quando são inibidas essas enzimas que cortam o DNA e permitem que a fita desenrole, não tem como 
passar nem a RNA polimerase nem a DNA polimerase. Com isso impede-se a replicação da bactéria e a 
transcrição, porque as fitas são impossibilitadas de desenovelarem.
*Não existe nenhuma droga antibacteriana que a gente conheça que tenha um mecanismo tão eficiente.
*A quinolona impede que seja feita a abertura indicada na figura abaixo. Então, o processo de leitura será 
interrompido. Quando isso ocorrer, haverá impedimento do avanço da cadeia. Portanto, a inibição da DNA 
girase é um dos supermecanismos em termos de eficiência.
>> Mecanismos de resistência:
• Mecanismos de origem cromossômica:
– DNA-girase modificada que não sofre ação pelas drogas;
*Bactérias estão gerando enzimas DNA-girase que não respondem mais à quinolona, através da 
modificação de sua estrutura.
– Modificação dos canais porinicos da membrana externa das bactérias → faz com que haja menor 
difusão da droga para dentro da célula bacteriana.
• Mecanismo de efluxo: retirada ativa da droga do meio intracelular, que é o local onde ela atua. Com 
isso, a quinolona não consegue acesso ao seu alvo. É um mecanismo eficiente.
*Algumas bactérias estão começando a apresentar resistência à quinolona, porque ela tem sido muito usada 
(infecção urinária, de garganta, ocular, etc.). Antigamente, quando seu uso era mais restrito, isso era muito 
raro.
>> Farmacocinética: 
• Absorção por via oral (mas existem aquelas que não têm absorção oral).
– Absorção VO: levofloxacina, norfloxacina, ciprofloxacina.
*A levofloxacina é muito usada por via oral porque ela tem uma biodisponibilidade maior que 90%.
• Norfloxacino: biodisponibilidade de 30%. Isso não impede que essa droga seja usada por via oral, 
mas a dose deverá ser ajustada.
• Ciprofloxacino: Biodisponibilidade de 70%.
• Pefloxacino, Levofloxacino,Gatifloxacino e Ofloxacino: Biodisponibilidade de maior que 90%.
• Baixa ligação proteica: 30%.
• Meia vida prolongada (3a e 4a G);
• Atravessam a barreira placentária.
*Então, usamos quinolona para fazer tratamento de infecção fetal, embora existam riscos altos para o 
feto.
*Obs: O ideal mesmo para tratar infecção na grávida ou no feto é penicilina.
• 70 a 90% da concentração sérica materna no sangue fetal e líquido amniótico.
• Eliminadas em alta concentração no leite materno.
*Então, grávidas, antes de usarem quinolona, devem saber se é esencial ou se é possível substituir 
por uma droga que não apareça no leite.
• A maioria das quinolonas é capaz de atravessar a barreira hematencefálica. Portanto, quinolona tem 
eficiência no tratamento de algumas infecções meníngeas.
• Ajustes: apenas em casos de insuficiência renal e hepática graves.
• Concetração-dependente ou dose-dependente.
*Muitos antibióticos, quando atingem a concentração mínima, fazem o efeito completo. Já as quinolonas, 
dependendo da concentração, o grau de eficácia vai aumentando. Vão sendo obtidos efeitos cada vez mais 
intensos, porque está sendo inibida a progressão tanto da RNA polimerase quanto da DNA polimerase. Como 
a inibição é muito intensa, o efeito da concentração é importante. Mas basta manter a concentração um pouco 
acima da concentração mínima eficaz, não precisa elevá-la até o pico, contanto que esteja sendo usada uma 
dosagem eficiente.
– Concentrações excessivamente elevadas (chegando ao pico) das quinolonas estão relacionadas com 
convulsões e outras reações adversas sérias do SNC. Portanto, sempre devemos tomar cuidado com 
o esquema terapêutico das quinolonas, porque às vezes pode-se aproximar a dose dessas drogas, 
como faria com azitromicina, e acabar levando o indíce terapêutico muito próximo à zona de 
convulsão. Portanto, isso deve ser evitado.
*Sendo a quinolona usada de forma correta, na dose correta, esse efeito convulsivante não vai ocorrer.
*Muitas vezes acontece de a prescriçãodo médico ter sido correta, mas a administração do medicamente ser 
incorreta.
*Quinolona pode causar depressão medular, em altas doses também pode causar sonolência, tontura, quadros 
de agitação
>> Reações adversas:
• Incidência: 5 a 10% (não é tão alta).
• Comuns: náuseas, vômitos, diarréia e dor abdominal.
*A diarréa ocorre em função da destruição da flora intestinal causada pelo antibiótico.
• Hipersensibilidade: urticária, eosinofilia (mais grave), erupções máculo-papulares e febre.
• Tendinite e ruptura de tendões, espontaneamente (pefloxacino).
• Deposição em tecido cartilaginoso de animais em crescimento: lesões articulares.
*Portanto, quinolona em criança só se houver muita necessidade, porque como ela vai depositar na 
cartilagem, pode causar, posteriormente, lesões articulares.
*Não podemos definir o parâmetro dessa reação, porque isso foi testado em animais. Mas como a 
quinolona já está sendo usada por humanos há algum tempo, devemos considerar essa possibilidade.
>> Classificação:
– Espectro de Ação;
– Farmacocinética;
– Constituição Química.
→ Primeira Geração: (são as quinolonas de fato)
– Ácido Nalidixico;
– Ácido Pipemídico.
• Ação sobre enterobactérias;
• Limitada ação sobre Pseudomonas;
• Ausência de atividades contra gram-positivos;
• Baixa difusão tissular, alta ligação proteica, CIM elevadas, não são utilizadas em infecções 
sistêmicas;
• Ação terapêutica: vias urinárias e intestino.
*Ácido nalidíxico era usado associado a corante azul de metileno, por isso, era comum ver manchas azuis 
nas roupas de quem usava esse medicamento.
*Esse grupo de medicamentos, atualmente, não tem a menor indicação clínica como bactericida.
→ Segunda Geração: (já passam a ser fluoroquinolonas)
– Primeiro grupo: Norfloxacino, Lomefloxacino, Enofloxacino (VO);
– Segundo grupo: Ciprofloxacino, Ofloxacino, Pefloxacino (VO e EV).
• Elevada potência antimicrobiana contra cocos e bacilos gram-negativos.
• Moderada ou potente ação anti-Pseudomonas.
*Bactérias que causavam infecção hospitalar, infecção respiratória, infecção localizada, osteomielite, 
em paciente internado, com quinolona, isso era resolvido muito rapidamente.
• Atividade contra estafilococos sensível a oxacilina.
• Boa difusão tissular (concentração sistêmica, exceto norfloxacino).
• Segundo grupo: tem alta penetração intracelular (por isso são chamados atípicos).
*Quinolona, em geral, não entra muito na célula humana, por isso, não têm grande ação intracelular. 
No entanto, as quinolonas do segundo grupo da segunda geração penetram em meio intracelular.
*Por que devemos nos preocupar com a penetração da quinolona em células humanas? Porque existe 
DNA girase humana, a qual pode sofrer a ação dessa droga. Devemos pensar nas nossas 
topoisomerases, dependendo da concentração de quinolona.
*Não se encontra quinolona venosa em farmácias. A venda é apenas hospitalar.
→ Terceira Geração:
– Levofloxacino;
– Gentifloxacino;
– Moxifloxacino;
– Grepafloxacino;
– Esparfloxacino.
• Ação contra gram-negativos e gram-positivos (estreptococos hemolíticos, pneumococo e bactrérias 
atípicas).
*São drogas de amplo espectro.
• Pequena ação anti-Pseudomonas (menor que a ação do grupo de segunda geração).
• Gatifloxacino e Moxifloxacino: ação contra alguns anaeróbios de pele e vias aéreas (além de todos 
os microrganismos já citados acima).
• Odontólogos usam uma mistura de moxifloxacino, cloranfenicol e tetraciclina no local onde foi feito 
um procedimento, como um canal por exemplo. O objetivo é obstruir a fim de evitar infecção, febre 
reumática, etc. O efeito antibacteriano dessa mistura dura muitos anos.
→ Quarta Geração:
– Trovofloxacino;
– Clinafloxacino;
– Sitafloxacino.
• Ação contra anaeróbios, incluindo os componentes do grupo de Bacterioides fragilis e outros 
anaeróbios intestinais.
• São drogas que competem com lincosamidas.
>> Espectro de ação:
• Ciprofloxacino permanece como a quinolona mais potente contra P. aeruginosa.
• Quinolonas de terceira e quarta geração agem contra Estreptococos em baixas concentrações (MIC 
0,06 a 1mcg/ml), então, têm muita eficácia.
• Gatifloxacina é duas vezes mais ativa in vitro que Levofloxacina contra Pneumococos e apresenta, 
em geral, razão AUC:MIC elevada contra microorganismos gram-positivos.
• Pouco ativas contra os enterococos, não oferecendo segurança para o tratamento clinico destes 
patógenos.
*Terceira geração não é importante no tratamento contra enterococos. Talvez a quarta geração seja 
mais importante.
• Quinolonas de terceira e quarta geração tem elevada potencia contra mcroorganismos atípicos 
(micoplasma, clamídia e legionelas).
• Quinolonas de segunda geração não apresentam boa eficácia no tratamento destas infecções.
• Micobactérias (M.tuberculosis, M.leprae, M.avium-intracellulare); Ciprofloxacino e Ofloxacino.
*Tuberculose e hanseníase podem ser tratadas com quinolona, embora essa droga não faça parte do 
primeiro esquema. No entanto, quinolona já faz parte do esquema de tratamento de hanseníase e 
tuberculose multirresistentes [o esquema completo é composto por rifambutina, ofloxacina 
(quinolona) e espectinomicina (aminoglicosídeo)].
*Se quinolona fosse usada no tratamento de entrada da tuberculose, seria muito mais eficiente. Os 
impedimentos para esse uso são:
1) Preço;
2) Risco de resistência caso quinolona passasse a ser muito usada.
>> Indicações Clínicas:
• Infecções urinárias complicadas e não complicadas.
• Prostatites.
• Uretrites e Cervicite gonocócica.
• Infecções gastrointestinais.
• Osteomielite (devido à penetração).
• Infecções de pele e tecidos moles.
• Infecções respiratórias.
*Pode-se usar quinolona para substituir penicilina e azitromicina, por exemplo.
>> Posologia:
*As dosagens são muito parecidas, porque essas drogas têm potências parecidas.
*Normalmente a administração é 1 vez ao dia.
Obs: Os mais antigos são feitos de 12/12 hs.
Obs: Levofloxacino, dependendo da infecção, ainda é usado de 12/12 hs.
*Macrolídeos e quinolonas têm um esquema posológico muito bom.
>> Considerações:
• Bactericidas (inibição das síntese de DNA).
• Resistência crescente entre germes hospitalares (em função do aumento no uso de quinolonas).
• Penetração liquórica inadequada para tratamento da maior parte dos patógenos (isso com relação a 
algumas quinolonas; com outras a penetração liquórica é boa).
• Metabolismo hepático variável (alguns casos de uso de quinolona causaram lesão hepática).
• Excreção renal ou hepática conforme o composto.
• Ajustar doses na insuficiência renal ou hepática severa.
• Excelente espectro de ação para patógenos respiratórios típicos e atípicos, urinários, fecais e 
hospitalares.
• Excelente espectro anti-micobacteriano.
• Bom perfil de segurança (não chega a ser excelente, como é o caso das penicilinas).