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IMUNOLOGIA I COMPLETA ARLINDO DESATUALIZADA
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Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICO
(Profª Karina Carla)
O sistema imunológico (do latim: imuunis =
insento de pagamento de impostos; logos = estudo,
conhecimento), tambm conhecido como sistema
imunitário, compreende todos os mecanismos pelos
quais um organismo multicelular se defende de
invasores internos, como bactrias, vrus ou parasitas.
Por tanto, a imunologia a cincia que estuda o
sistema imunitrio: suas clulas e rg
os, sua fisiologia
e patologia e suas reaes com os demais sistemas
orgnicos.
Existem dois tipos de mecanismos de defesa: os inatos ou n
o especficos (imunidade inata), como a
prote
o da pele, a acidez gstrica, as clulas fagocitrias ou a secre
o de lgrimas; e o sistema imunitrio
adaptativo (imunidade adquirida), como a a
o direcionada dos linfcitos e a sua produ
o de anticorpos
especficos.
Imunidade Inata: primeira linha de defesa do nosso organismo, com a qual, j nascemos. Como
exemplo de um dos integrantes desse sistema tem-se os macrófagos e neutrófilos, clulas
fagocitrias com receptores de baixa especificidade (MHC – Complexo Principal de
Histocompatibilidade – um complexo protico da clula fagocitria responsvel por apresentar o
antgeno ao linfcito).
Imunidade Adquirida: sistema imunitrio que se potencializa a partir da exposi
o antgenos, sendo
ela mais especfica. Como exemplo de integrantes, tem-se os linfócitos com receptores CD (Classes
de Diferenciaes) muito mais especficos e seletivos. Esses receptores tambm determinam o grau de
maturidade da clula.
OBS: Antígeno toda partcula ou molcula capaz de iniciar uma resposta imune, a qual comea pelo
reconhecimento pelos linfcitos e cumula com a produ
o de um anticorpo especfico. Anticorpo
(imunoglobulinas) s
o glicoprotenas sintetizadas e excretadas por clulas plasmticas derivadas dos linfcitos
B, os plasmcitos, presentes no plasma, tecidos e secrees que atacam protenas estranhas ao corpo (
antgenos), realizando assim a defesa do organismo (imunidade humoral). Depois que o sistema imunolgico
entra em contato com um antgeno (proveniente de bactrias, fungos, etc.), s
o produzidos anticorpos
especficos contra ele.
OBS²: Epítopo (determinante antigenico) s
o sequncias de aminocidos presentes na estrutura protica do
antgeno que reconhecida por receptores especficos nos anticorpos.
Histrico
Sculo XV: Chineses e turcos tentam induzir imunidade atravs da variola
o.
1546: Girolamo Fracastoro, Univ. Pdua, diz "O contgio uma infec
o que passa de um para
outro...a infec
o se origina de partculas muito pequenas - imperceptveis"
1798: Sir Edward Jenner, vacina
o, o pai da imunologia, observou que os fazendeiros que
contraram varola bovina ficavam protegidas da varola humana. Inoculou ent
o um menino de 8 anos
com a varola bovina e obteve resultados satisfatrios. A tcnica foi denominada de “vacina
o” (de
vaca).
1879-1881: Louis Pasteur, vacinas atenuadas. Estava estudando a bactria que causa a clera,
cultivando-a e injetando em galinhas. Ao voltar de frias, ele usou uma cultura velha para injetar e,
surpreendentemente, as galinhas adoeceram mas melhoraram. Pasteur concluiu: cultura velha, e fez
uma cultura fresca. Desta vez, como ele tinha poucas galinhas, resolveu usar algumas do experimento
anterior. Resultado: as galinhas do experimento anterior sobreviveram e as n
o inoculadas
previamente morreram. Pasteur reconheceu que o envelhecimento da cultura tinha enfraquecido a
bactria, a ponto de torn-la n
o letal, e aplicou este conhecimento para proteger outras doenas. Ele
chamou a linhagem atenuada de VACINA, de vaca. Pasteur ent
o produz vacinas para cólera, anthrax,
e raiva.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
Elie Metchnikoff, teoria dos fagcitos. Observou a fagocitose de esporos de fungos por leuccitos e
antecipou a idia de que a imunidade era devido s clulas brancas do sangue. Partiu da a defini
o
de imunidade celular.
1890: Emil von Behring e Kitasato, antitoxina da difteria. Demonstram que o soro de animais imunes
difteria pode transferir a prote
o. Esse componente, antitoxina, era capaz de neutralizar, precipitar
toxinas, aglutinar e lisar bactrias. Partiu da a defini
o de imunidade humoral.
1974: Peter Doherty e Rolf Zinkernagel, descoberta da especificidade das respostas imunes mediadas
por clulas T (restri
o das clulas T).
1989: Tim Mosmann e Robert Kopfman, descoberta dos subtipos de clulas Th1/Th2, atravs do
perfil de citocinas que produzem.
Sistema Imune e Homeostasia
Os sistemas imune, nervoso e endcrino s
o considerados os trs principais sistemas de contato entre
o indivduo e seu meio ambiente.
Sistema Nervoso origem embrionria: ectoderma; clulas: neurnios; substncias:
neurotransmissores.
Sistema Endcrino origem embrionria: endoderma; substncias: hormnios
Sistema Imunolgico origem embrionria: mesoderma; clulas: leuccitos; substncias: citocinas.
As clulas do sistema imune, diferentemente das clulas desses outros dois sistemas, exercem suas
funes circulando pelas mucosas e tecidos internos e identificando a entrada de molculas prprias. Essas
clulas utilizam como principais vias de entrada as mucosas e tecidos os vasos sanguneos e linfticos, que
seriam como estradas de acesso aos tecidos.
As respostas imunes adquiridas podem ser divididas em trs fases: o reconhecimento do antgeno, a
ativa
o dos linfcitos e a fase efetora. Todas as respostas imunes s
o iniciadas pelo reconhecimento do
antgeno especfico. Isso induz a ativa
o do linfcito que reconhece o antgeno e culmina na instala
o de
mecanismo efetores que medeiam a fun
o fisiolgica da resposta, ou seja, a elimina
o do antgeno. Depois
de eliminado o antgeno, a rea
o imune atenuada e a homeostase restaurada.
Reconhecimento dos Antígenos: todo indivduo possui numerosos linfcitos derivados clonalmente.
Cada clone origina-se de um precursor nico e capaz de reconhecer e responder a um determinante
antignico distinto e, quanto o antgeno entra, seleciona um clone especfico pr-existente, ativando-o.
Em um primeiro momento, a linha primordial de defesa imune – imunidade inata – entra em cena por
meio de clulas apresentadoras de antgenos (macrfagos), que fagocitam e “digerem” o antgeno
patognico, degradando-o a nvel de peptdeo (eptopo). Esse mesmo macrfago apresenta o eptopo
aos linfcitos por meio do seu MHC.
Ativação dos Linfócitos: a ativa
o dos linfcitos requer dois sinais distintos: o primeiro o antgeno
e o segundo, os produtos microbianos ou os componentes das respostas imunes inatas aos
microorganismos. A exigncia do antgeno (sinal 1) assegura que a resposta imune a seguir seja
especfica. A exigncia de um estmulo adicional, desencadeado pelos microorganismos ou por
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reaes imunes inatas (sinal 2), assegura que as respostas imunes sejam induzidas quando
necessrias (isto , contra microorganismos e outras substncias nocivas), e n
o contra substncias
incuas, incluindo os antgenos prprios. As respostas dos linfcitos aos antgenos e aos segundos
sinais constituem da sntese de novas protenas, prolifera
o celular e diferencia
o em clulas
efetoras e de memria.
o Sntese de Novas protenas: os linfcitos comeam a transcrever os genes que anteriormente
estavam silenciosos e a sintetizar uma variedade de novas protenas (citocinas secretadas que
estimulam o crescimento e a diferencia
o dos prprios linfcitos e de outras clulas efetoras;
receptores de citocinas; e outras protenas envolvidasna transcri
o dos genes e na divis
o
das clulas).
o Prolifera
o celular: em resposta ao antgeno e aos fatores de crescimento formados pelos
linfcitos estimulados pelos antgenos e por outras clulas, os linfcitos antgeno-especfico
sofrem divis
o mittica. Isso resulta em prolifera
o e aumento de tamanho do clone antgeno-
especfico, a chamada expans
o clonal.
o Diferencia
o em clulas efetoras: parte da prognie de linfcitos estimulados por antgenos
diferenciam-se em clulas efetoras, cuja fun
o a de eliminar o antgeno. As clulas T
auxiliares diferenciadas secretam citocinas que ativam outras clulas.
o Homeostase – declnio das respostas imunes: ao final de uma resposta imune, o sistema imune
retorna ao seu estado basal, em grande parte porque a maioria da prognie de linfcitos
estimulados por antgenos morre por apoptose (morte celular limpa, fisiolgica e regulada).
Uma grande fra
o dos linfcitos estimulados por antgenos sofrem apoptose, provavelmente
porque a sobrevivncia desses linfcitos dependente do antgeno, e dos fatores de
crescimento induzidos pelo antgeno e, como a resposta imune elimina o antgeno que a
iniciou, o linfcito fica privado do estimulo essencial para a sobrevivncia.
o Diferencia
o em clulas de memria: parte da prognie dos linfcitos B e T estimulados por
antgenos n
o se diferenciam em clulas efetoras. Em vez disso, tornam-se linfcitos de
memria funcionalmente quiescentes, que s
o capazes de viver por longos perodos,
aparentemente na ausncia de antgenos.
Fase Efetora das Respostas Imunes – eliminao de antgenos: Durante a fase efetora das
respostas imunes, os linfcitos que foram ativados especificamente por antgenos executam as
funes efetoras que induzem a elimina
o dos antgenos. Os anticorpos e os linfcitos T eliminam,
respectivamente, os microorganismos extracelulares e os intracelulares. Essas funes dos anticorpos
e das clulas T exigem, muitas vezes, a participa
o de outras clulas n
o-efetoras e de mecanismos
de defesa que tambm operam na imunidade inata. Assim, os mesmos mecanismos inatos que
proporcionam as linhas de defesa iniciais contra agentes infecciosos podem ser usados pela resposta
adquirida subseqente para eliminar microorganismo. De fato, como mencionado anteriormente, uma
fun
o geral importante das respostas imunes adquiridas a de facilitar os mecanismos efetores da
imunidade inata e de focalizar esses mecanismos efetores sobre os tecidos e clulas que contenham
antgenos estranhos. A fase efetora, por tanto, necessita da participa
o de vrios mecanismos de
defesa, incluindo o sistema do complemento e os fagcitos, que tambm atuam na imunidade inata. As
respostas adquiridas facilitam os mecanismos de defesa da imunidade inata.
Mecanismos Inatos (No-Especficos)
O sistema inato composto por todos os mecanismos que defendem o organismo de forma n
o
especfica, contra um invasor, respondendo da mesma forma, qualquer que ele seja. Constituem as estratgias
de defesa mais antigas, sendo algumas destas formas encontradas nos seres multicelulares mais primitivos,
nas plantas e fungos.
BARREIRAS F
SICAS
A pele a principal barreira fsica. A sua superfcie lipoflica constituda de clulas mortas ricas em
queratina, uma protena fibrilar, que impede a entrada de microorganismos. As secrees ligeiramente
cidas e lpidicas das glndulas sebcea e sudorpara criam um microambiente cutneo hostil ao
crescimento excessivo de bactrias.
O cido gstrico uma poderosa defesa contra a invas
o por bactrias do intestino. Poucas espcies
s
o capazes de resistir ao baixo pH e enzimas destruidoras que existem no estmago.
A saliva e as lgrimas contm enzimas bactericidas, como a lisozima, que destroem a parede celular
das bactrias.
No intestino, as numerosas bactrias da flora normal competem com potenciais patognios por
comida e locais de fixa
o, diminuindo a probabilidade de estes ltimos se multiplicarem em nmero
suficiente para causar uma doena. por isso que o consumo de demasiados antibiticos orais pode
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levar à depleção da flora benigna normal do intestino. Com cessação do tratamento, espécies
perigosas podem multiplicar-se sem competição, causando, posteriomente, diversas doenças.
O muco é outra defesa, revestindo as mucosas. Ele sequestra e inibe a mobilidade dos corpos
invasores, sendo a sua composição hostil para muitos microorganismos. Além disso, contém
anticorpos do tipo IgA.
FAGÓCITOS
Os fagócitos são as células, como neutrófilos e macrófagos, que têm a capacidade de estender
porções celulares (pseudópodes) de forma direcionada, englobando uma partícula ou microorganismo
estranho. Este microrganismo é contido num vacúolo, o fagossoma, que depois é fundido com lisossomas,
vacúolos ricos em enzimas e ácidos, que digerem a particula ou organismo. Os fagócitos reagem a citocinas
produzidas pelos linfócitos, mas também fagocitam, ainda que menos eficazmente, de forma autónoma sem
qualquer estimulação. Naturalmente esta forma de defesa é importante contra infecções
bactérianas, já que virus são demasiado pequenos e a maioria dos parasitas demasiado
grandes para serem fagocitados. A fagocitose também é importante na limpeza dos detritos
celulares após infecção ou outro processo que leve a morte celular nos tecidos. No entanto
os fagocitos morrem após algumas fagocitoses, e se o numero de invasores e de detritos
for grande, poderão ambos, fagocitos e bactérias, ficarem presos num liquido pastoso e
rico em proteínas estruturais, que se denomina pús.
Além disso estas células produzem radicais livres, formas altamente reativas de
oxigénio, que danificam as bactérias e outros invasores além dos tecidos a sua volta.
Neutrófilos: são granulócitos, fagocíticos móveis, o mais abundante e é sempre o
primeiro a chegar ao local da invasão e sua morte no local da infecção forma o pus.
Eles ingerem, matam e digerem patógenos microbianos. São derivados dos
mastócitos e basófilos.
Macrófago: célula gigante, sendo forma madura do monócito, tem capacidade de
fagocitar e destruir microorganismos intracelulares. A sua diferenciação é
estimulada por citocinas. É mais eficaz na destruição dos microorganismos , tem
vida longa ao contrário do neutrófilo. São móveis e altamene aderentes quando em
atividade fagocítica.Macrófagos especializados incluem: células de Kupffer (figado),
células de Langerhans (pele) e micróglias (Sistema Nervoso Central).
Basófilo e Mastócito: são granulócitos polimorfonucleados que produzem citocinas
em defesa contra parasitas, também são responsáveis pela inflamação alégica
mediadas por IgE.
Eosinófilo: São granulócitos polimorfonucleados que participam na defesa contra
parasitas também participando de reações de hipersensibilidade via mecanismo de
citotoxidade. Envolvido em manifestações de alergia e asma, via espeficidade por
antígeno IgE.
SISTEMA COMPLEMENTO
O sistema complemento é um grupo de proteínas produzidas pelo fígado, presentes no sangue. Elas
reconhecem e ligam-se a algumas moléculas presentes em bactérias(via alternativa), ou são ativados por
anticorpos ligados a bactérias (via clássica). Então inserem-se na membrana celular do invasor e criam um
poro (chamdo de MAC, ou Complexo de Ataque a Membrana), pelo qual entra água excessiva, levando à lise
(rebentamento osmótico da célula).
Outras proteínas não especificas incluem a proteína c-reactiva, que também é produzida no fígado e se
liga a algumas moléculas comuns nas bactérias mas inexistentes nos humanos, ativando o complemento e a
fagocitose.
RESPOSTA INFLAMATÓRIA
A resposta inflamatória é fundamentalmente uma reação inespecífica, apesar de ser na prática
controlada pelos mecanismos específicos (pelos linfócitos).Caracteriza-se por cinco sintomas e sinais,
definidos na antiguidade greco-romana: calor, rubor, tumor (edema), dor e em último caso (crôcicos) perda da
função.
A inflamação é desencadeada por fatores libertados pelas células danificadas, mesmo se por danos
mecânicos. Esses mediadores (bradicinina, histamina) sensibilizam os receptores da dor, e produzem
vasodilatação local (rubor e tumor), mas também atraem os fagócitos, principalmente neutrófilos (quimiotaxia).
Os neutrofilos que chegam primeiro fagocitam invasores presentes e produzem mais mediadores que chamam
linfócitos e mais fagócitos. Entre as citocinas produzidas, as principais sao InterLeucina 1 (IL-1) e TNF (Fator
de necrose Tumoral).
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
Mecanismos Adaptativos ou Adquiridos (Especficos)
Todo o sistema específico se concentra na capacidade das células imunitárias distinguirem proteínas
produzidas pelas células do próprio corpo (antigénio "self" - ou seja do próprio organismo), e proteínas
produzidas por invasores ou pelas células humanas sob o controle de vírus (antigénio "non-self" - ou seja, que
não é reconhecido como sendo do próprio organismo). Esta distinção é feita através de receptores, os TCR (T-
cell receptors) ou BCR (B cell receptors que são anticorpos presos à membrana). Estes receptores, TCR ou
BCR, para serem eficazes têm de ser produzidos com milhões de conformações. De outro modo não se
ligariam a muitos tipos de proteínas de invasores, e não os reconheceriam.
Muitos dos TCR e BCR assim gerados vão reagir com péptidos próprios. Uma das funções do Timo e
Medula óssea é manter os jovens linfócitos sequestrados até que seja possivel determinar quais reagem com
moléculas do próprio organismo. Essa função é feita por células especializadas desses orgãos que apresentam
aos linfócitos jovens moléculas produzidas por elas (e portanto próprias). Todos os linfócitos que reagem a elas
são destruidos, e apenas aqueles indiferentes a própria (mais possivelmente reativos a não-próprios) são
largados na corrente sanguinea.
Os linfocitos que não reagem a própria são milhões, cada um com milhões de configurações possiveis
de receptores e haverá inclusive vários, cada um com receptor para zonas diferentes de cada proteína
microbiana possivel. A esmagadora maioria dos linfócitos nunca encontra uma proteina para a qual o seu
receptor seja específico. Aqueles poucos que a encontram, são estimulados e multiplicam-se. São geradas
células efetoras com o receptor específico (produtoras de anticorpos ou citotóxicas, ou ainda coordenadoras) e
células memória. As células de memória são quiescentes, têm vida longa e são capazes de reconhecer esse
antígeno mesmo muito depois, multiplicando-se em maior numero e respondendo mais rapidamente a
infecções futuras.
LINFÓCITOS B E PRODUÇÃO DE ANTICORPOS
Os linfócitos B possuem um BCR (IgD e IgM), que é em tudo semelhante ao anticorpo, mas está preso
na membrana. Os linfócitos B concentram-se nos ganglios linfáticos, onde filtram a linfa, à espera de uma
molécula que seja não-self e reaja especificamente com o seu receptor aleatório. Para cada molécula possivel
há vários linfócitos específicos. Logo assim que haja uma ligação específica antigênio-receptor e se o linfócito
for estimulado simultaneamente por citocinas produzidas pelos linfócitos T CD4+ (reguladores,ou Helper), eles
multiplicam-se e diferenciam-se em plasmócitos e em células-memória. Estas, se a infecção se repetir muitos
anos depois, podem iniciar a reposta mais rapidamente. Os plasmócitos produzem então grandes quantidades
BCR solúvel e não preso à membrana, ou seja, anticorpos específicos para aquela molécula.
Os anticorpos são assim proteinas receptoras livres no sangue, que são especificas e se ligam à
molecula não-self e possivelmente invasora. Os anticorpos podem assim ligar-se a antígenos na superfície de
bactérias, virus ou parasitas. Eles os eliminam de várias formas. Podem neutralizar o invasor diretamente
(cobrindo a superficie de um virus e impedindo-o de se ligar aos seus receptores nas células por exemplo);
atrair fagócitos (que reconhecem e são estimulados por eles); ativar o sistema complemento de forma a lisa-
los; ou ainda estimular as células citotóxicas (assassinas) para destruirem as células identificadas pelo
anticorpo.
Há vários tipos de anticorpos: IgM é sempre o primeiro tipo a ser produzido; IgG é o principal grupo de
anticorpos sangüíneos e há vários subtipos, aparece mais tarde que IgMs, e têm maior afinidade após
hipermutação; os IgAs são anticorpos secretados para as mucosas, como intestino, genitais e bronquios; as
IgE têm funções de luta contra parasitoses; os IgD estimula o sistema imunitário.
LINFÓCITO T E CITOTOXICIDADE
Os Linfócitos T CD8+ são os linfócitos citotóxicos ou também chamado de Killers. Eles têm cada um,
um tipo de receptor especifico nas suas membranas, gerado aleatóriamente numa fase de recombinação
genética do seu desenvolvimento, denominado de TCR (T-cell receptor, semelhante aos anticorpos da célula
B, mas de localização membranar). Esses receptores ligam-se a outros que todas as células humanas
possuem (complexo MHC I), e que apresentam peptídios (fragmentos de proteínas) que elas estejam a
produzir à superficie da célula. No caso que os complexos MHC I (Complexo de Histocompatibilidade) - péptido
seja reconhecidos por uma célula T CD8+, esta última desencadeará a morte da célula que apresenta o péptido
atravéz de enzimas citoliticas chamadas de perfurinas e granzimas que induzem a apoptose da célula alvo por
desequilíbrio osmótico.
Todos os linfócitos T CD8+ que têm receptores que reagem a substâncias do próprio corpo morrem
durante o seu "estágio" no timo. Quando o linfócito T CD8+ reconhece um antígeno não-self com o seu receptor
numa molécula MHC classe I de uma célula do organismo, ele liberta substâncias (perforina) que criam um
poro na membrana, lisando (rompendo osmoticamente) a célula, ou então libertam mediadores (granzima) que
induzem a célula a iniciar a apoptose (morte celular programada). Há milhões de linfócitos CD8+ em circulação
no organismo, cada um com receptores aleatórios para todos os péptidos possiveis não-self. Normalmente o
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linfócito T CD8+ só destrói as células se for estimulado por citocinas dos linfócitos T CD4+ (reguladores). Se um
linfócito T CD8+ com determinado receptor for estimulado dessa forma, ele divide-se em mais células
citotóxicas e um pequeno grupo de células quiescentes e de longa esperança de vida, as células memória,
manter-se-ão em circulação (entre o sangue e os gânglios linfáticos). Estas células de memória podem ser
ativadas mais tarde de uma forma mais eficiente, mais rápida e independentemente da presença de citocinas
produzidas pelos linfócitos CD4+, após reconhecimento do péptido para o qual são específicas apresentado por
uma molécula de MHC classe I.
FAGÓCITOS
Apesar de os fagócitos serem um mecanismo inato, já que respondem a qualquer corpo estranho, eles
também são efetores de primeira linha das decisões dos linfócitos.
Os fagócitos, especialmente os macrófagos, respondem a citocinas geradas pelos linfócitos (IL-1). Os
monócitos são os precursores dos macrófagos e eles transformam-se em macrófagos se estimulados por
citocinas dos T4. Além disso são atraidos por outras citocinas e fatores libertados de células em locais de
infecção activa.
Se estimulados apropriadamente pelas citocinas libertadas de forma localizada e controlada pelos
linfócitos T4, os macrófagos libertam suficientes quantidades de enzimas e radicais livres para destruir
totalmente uma região localizada, matando ambos invasores e células humanas.
Além disso, sob controle dos linfócitos, os macrófagos são responsáveispor algumas reações
imunológicas especificas como o granuloma e o abcesso. O granuloma ocorre na invasão por micobactérias e
fungos, sendo o exemplo mais célebre a tuberculose. É uma reação ordenada por citocinas dos T4, quando há
infecção intracelular dos próprios fagocitos. De forma a impedir a disseminação pelo sangue do invasor dentro
dessas células móveis, os linfócitos T4 secretam citocinas que chamam mais macrófagos, e os tornam mais
resistentes à infecção ("alerta de bactéria endocelular"). Além disso as citocinas provocam a adaptação pelos
macrofagos de morfologia epitelial em volta do nucleo da invasão, com numerosas camadas de células
imobilizadas ligadas por conexões impermeáveis, de forma a sequestrar o invasor.
Filogenia do Sistema Imune
Em nível da escala evolutiva, o Sistema Imune Inato (sistema fagocitário) é muito mais antigo que o
Sistema Imune Adquirido (sistema linfóide). A grosso modo, desde o surgimento dos invertebrados, já
apresentavam células fagocitárias. A partir do surgimento de peixes cartilaginosos, viu-se o surgimento do
sistema linfóide e dos órgãos linfóides.
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FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE
(Profª Karina Carla)
As clulas que est
o envolvidas nas respostas imunes adquiridas s
o os linfcitos antgeno-
especficos, clulas acessrias especializadas que participam na ativa
o dos linfcitos, e clulas efetoras que
atuam na elimina
o de antgenos. As clulas do sistema imune est
o, normalmente, circulando no sangue e
na linfa, como colees definidas anatomicamente nos rg
os linfides e como clulas dispersas em
virtualmente todos os tecidos. A organiza
o anatmica dessas clulas e sua capacidade para circular e
permutar entre sangue, linfa e tecidos tm importncia essencial para a gera
o das respostas imunes.
Hematopoiese
Hematopoiese o processo de forma
o, desenvolvimento e matura
o dos elementos do sangue (eritrcitos,
plaquetas e leuccitos) a partir de um precursor celular comum e indiferenciado conhecido como clula hematopoitica
pluripotente, ou clula-tronco, unidade formadora de colnias (UFC), hemocitoblasto ou stem-cell. As clulas-tronco que no
adulto encontram-se na medula ssea s
o as responsveis por formar todas as clulas e derivados celulares que circulam
no sangue. A hematopoiese fun
o do tecido hematopoitico, que aporta a celularidade e o microambiente tissular
necessrios para gerar os diferentes constituintes do sangue. No adulto, o tecido hematopoitico forma parte da medula
ssea e ali onde ocorre a hematopoiese normal. A medula ssea o rg
o mais importante da gnese das mais diversas
clulas sanguneas pois l est
o as clulas-tronco que d
o origem a clulas progenitoras de linhagens mielocticas,
linfoctica, megacaricitos e eritroblastos.
As células-tronco s
o as clulas menos diferenciadas responsveis pela forma
o dos elementos figurados do
sangue; as clulas-tronco d
o origem as células progenitoras cuja prognie s
o as células precursoras.
Todas as clulas do sangue originam-se das células-tronco hematopoéticas pluripotentes (CTHP), ou stem
cell, que passar a sofrer sucessivas mitoses e participar de um processo de diferencia
o para dar origem as
duas principais linhagens: a mielide e a linfide.
Depois de sucessivas divises celulares, originam-se mais CTHPs e dois tipos de células-tronco
hematopoéticas multipotentes (CTHM): a unidade formadora de colnias do bao (CFU-S) – antecessoras das
linhagens de células mielóides (hemcias, granulcitos, moncitos e plaquetas) – e a unidade formadora de
colnia-linfcito (CFU-Ly) – antecessoras das linhagens de células linfóides (linfcitos T e linfcitos B). Estas
unidades formar
o as clulas progenitoras.
As células progenitoras s
o unipotentes (est
o comprometidas a forma
o de uma nica linhagem celular) e
tm uma capacidade limitada de auto-renova
o.
As células precursoras originam-se das clulas progenitoras e n
o tem capacidade de auto-renova
o. Com o
avano da matura
o e diferencia
o celular, passando por estgios intermedirios em que clulas
sucessivamente tornam-se menores, os nuclolos desaparecem, a malha da cromatina fica mais densa, e as
caractersticas citoplasmticas aproximam-se mais de clulas maduras (induzidos por citocinas). Estas clulas
passam por uma srie de divises e diferenciaes at se transformarem em uma clula madura. Todas as clulas
amadurecem na medula e s
o lanadas na corrente, com exce
o dos linfcitos T, que se originam na medula,
mas amadurecem e se diferenciam no timo, para s depois cair na circula
o.
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Citocinas
As citocinas s
o mediadores celulares do sistema imunitrio que permitem s clulas comunicar entre si e com outras
de outros org
os. S
o um sistema incrivelmente complexo e inteligente ainda pouco conhecido. Algumas citocinas mais
importantes:
IL-1: libertadas aquando de infeces. Produzem nos centros cerebrais regulatrios febres, tremores, calafrios e
mal-estar; promovem a inflama
o, estimulam os linfcitos T. A sua a
o responsvel por estes sintomas
comuns na maioria das doenas. No crebro h liberta
o de prostaglandina E2, que estimula o centro da
temperatura, aumentando a sua configura
o. A aspirina inibe a forma
o da prostaglandina (bloqueia a enzima
que a produz) e por isso que diminui a febre e mal estar nas afeces virais.
IL-2: Estimula a multiplica
o dos linfcitos T e B. Antes chamada de Fator de proliferacao de Linfocitos
IL-3: Estimula o crescimento e a secre
o de histamina.
IL-4: Estimula multiplica
o dos linfcitos B; produ
o de anticorpos, resposta do tipo TH2.
IL-5: Estimula multiplica
o e diferencia
o de linfcitos B; produ
o de IgA e IgE, alergias.
IL-6: Estimula a secre
o de anticorpos.
IL-7: Induz a diferencia
o em clulas B e T progenitoras.
IL-8: Quimiocina;induz a ades
o ao endotlio vascular e o extravazamentoaos tecidos.
IFN-alfa: Interferon. Ativa as clulas em estado de "alerta viral". Produ
o diminuida de protenas, aumento de
enzimas anti-virais (como as que digerem a dupla hlice de RNA tipica dos virus) e aumentam tambm a
apresenta
o de pptidos internos nos MHC I aos linfcitos. Estimula os linfcitos NK e T8.
IFN-gama: Ativa os macrfagos, tornando-os mais eficientes e agressivos; promove a inflama
o, e estimula a
resposta TH1, inibindo a TH2.
TNF-alfa: Induz a secre
o da citocina e responsvel pela perda extensiva de peso associada com inflama
o
crnica.
TNF-beta: Ativa os fagocitos. Estimula a resposta citotoxica (TH1).
Clulas do Sistema Imunolgico
Clulas do sistema imune s
o altamente organizadas como um exrcito. Cada tipo de clula age de
acordo com sua fun
o. Algumas s
o encarregadas de receber ou enviar mensagens de ataque, ou
mensagens de supress
o (inibi
o), outras apresentam o “inimigo” ao exrcito do sistema imune, outras s
atacam para matar, outras constroem substncias que neutralizam os “invasores” ou neutralizam substncias
liberadas por eles. As clulas est
o organizadas nos seguintes grupos:
Sistema Fagocitrio Mononuclear
Sistema Granulcito Polimorfonucleares
Sistema Linfocitrio
Sistema de Clulas Dendrticas (Clulas Apresentadoras Profissionais)
SISTEMA FAGOCITÁRIO MONONUCLEAR
Dessa famlia fazem parte clulas (monócitos e macrófagos) cujas caractersticas s
o: ncleo de
morfologia nica e capacidade de fagocitar partculas, degrad-las e express-las, na membrana, na forma de
pequenos peptdios associados a molculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC do ingls,
major histocompatibility complex). Alm de realizar fagocitose e opsoniza
o, os macrfagospodem
apresentar efeito citotxico sobre clulas tumorais mediado pelo mecanismo de ADCC.
1. Monócitos: Os moncitos est
o presentes no sangue, constituindo-se de 3 a 8 % dos leuccitos
circulantes. Participam da forma
o dos granulomas (turbeculose, lepra, filariose). O granuloma o
antgeno rodeado por uma barreira de moncitos no processo de defesa. Realizam um mecanismo
denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), que um mecanismo da
imunidade inata.
2. Macrófagos: S
o clulas teciduais e de grande poder fagoctico derivadas dos moncitos. Dentre
suas principais funes na imunidade destaca-se: Apresenta
o de antgenos (MHC-II); Clulas de
limpeza; Produ
o de citocinas inflamatrias e regulatrias. Podem ser encontradas: no SNC
(Micrglia); no Fgado (Clulas de Kupppfer); na pele (Clulas de Langehans); no Pulm
o
(Macrfagos Pulmonares).
SISTEMA GRANULÓCITO POLIMORFONUCLEARES
Fazem parte dessa famlia as clulas que tm como caractersticas comuns: a presena de grnulos
no citoplasma, que apresentam diferentes afinidades por corantes cidos e bsicos, e um ncleo multilobulado
(2-4 lbulos) ou segmentado. Essas clulas, presentes sobretudo no sangue e nas mucosas, s
o os
neutrófilos, os eosinófilos e os basófilos.
1. Basófilos: apresentam ncleo em forma irregular sem a divis
o em lbulos e grnulos com
afinidade por corantes bsicos (se coram em azul-violeta). Sua principal fun
o a libera
o de
diferentes mediadores, como a histamina (associada heparina), os leucotrienos, as
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
prostaglandinas e serotonina. O basófilo é uma célula típica do sangue, sendo o mastóctio a célula
que exerce funções similares às do basófilo nas mucosas e no tecido conjuntivo.
2. Neutrófilos: apresentam núcleo segmentado em 2 a 5 lóbulos e grânulos que não tem afinidade
seletiva para corantes básicos ou ácidos. São, portanto, células inflamatórias que chegam mais
rapidamente ao local da injúria. É a classificação leucocitária mais populosa (65%). Têm como
funções: Fagocitose; Liberação de Mediadores (mieloperoxidase, fosfatase ácida e alcalina,
colagenase e citocinas).
3. Eosinófilos: apresentam núcleo bilobulado e grânulos que tem afinidade por corantes ácidos, como
a eosina, apresentando coloração avermelhada. O seu percentual entre os leucócitos no sangue é
de 3%. Apresentam diminuída atividade fagocitária e como têm como principal função: Proteína
Básica Principal (MBP); Peroxidase Eosinofílica; muito presentes em processos alérgicos em
infecções parasitárias. Sua função principal é a realização de mecanismo denominado
citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), que é um mecanismo da imunidade
inata.
SISTEMA LINFOCITÁRIO
Há dois tipos principais de linfócitos clássicos: os linfócitos T (LT) e os linfócitos B (LB). Os linfócitos T
podem ser de dois tipos: linfócitos T auxiliares (LTh CD4) e linfócitos T citotóxicos (LTc CD8). Os LTh atuam
ativando outras células para exercer suas funções:
Os macrófagos ativam a capacidade fagocítica e a produção de moléculas (monocinas e outras);
Os LB induzem a maturação fazendo que se tornem plasmócitos, secretando anticorpos, ou LB de
memória;
Os LTc induzem a atividade citotóxica contra células tumorais e infectadas por vírus e outros parasitas
intracelulares.
Por tanto, tem-se como células do sistema linfocitário:
1. Linfócitos T (LT): Apresentam um mecanismo de ativação onde fazem parte os receptores de
células T (TCR), responsável por reconhecer o complexo MHC-peptídeo, expresso nas células
apresentadoras de antígenos. Podem ser do tipo T citotóxico (CD8) ou T auxiliar (CD4, também
chamado de helper).
2. Linfócitos B (LB): Apresentam receptores de células B (BCR). Quando produzem imunoglobulinas
ou anticorpos são chamadas de plasmócitos (principal produtor de anticorpos, em que há uma
diferenciação e amadurecimento do LB, com o aumento e desenvolvimento de suas organelas). O
antígeno tem a função de se ligar e neutralizar o anticorpo ou a função de facilitar a fagocitose
desse anticorpo (opsonização).
OBS: O TCR é um receptor altamente específico com função de
reconhecer o complexo peptídeo MHC, por meio da resposta adquirida.
Além do TCR, há moléculas presentes na membrana do linfócito que
tem com função permitir uma co-estimulação, que são do tipo CD
(grupo de diferenciação), sendo elas CD8 ou CD4. Essas moléculas
servem como característicos marcadores fenotípicos de cada respectivo linfócito: O LTc está marcado com
CD8 e o LTh com o CD4. Quando uma célula APC (Célula Apresentadora de Peptídeo), como uma célula
dendrítica, fagocita um antígeno, esta metaboliza o mesmo até degradá-lo a moléculas de peptídeo. Para
degradá-lo totalmente, a APC necessita da ação de um linfócito. Simultaneamente à degradação do antígeno,
outra organela sintetiza um receptor de membrana (MHC) e o une ao peptídeo. Em sua membrana, a APC
expõe o complexo peptídeo-MHC aos linfócitos T, que por meio de seu receptor TCR, reconhece o peptídeo
antigênico via MHC. Outras moléculas, como o CD8 ou CD4 (em outra célula), amplia essa avidez de
reconhecimento da célula.
OBS²: De um modo geral, o linfócito T citotóxico (com CD8 na membrana) tem a capacidade de promover ação
sobre peptídeos intracelulares, uma vez que ele libera enzimas chamadas perfurinas que perfuram a
membrana da APC para liberar nela outras enzimas presentes em seu citoplasma chamadas de granzimas,
que penetram pelo poro produzidos pela perfurina para desempenhar uma citotoxicidade. Quando células
estão infectadas por proteínas estranhas (como as tumorais), é necessária a sua morte completa, sendo
importante a ação direta do LTc e de suas enzimas. Já os LTh reconhecem
o complexo MHC-peptídeo vindo da APC, mas respondem a ameaças de
naturezas extra-celulares: parasitose, bactérias extra-celulares, etc.
OBS³: Na resposta imune adaptativa, em alguns casos, ao reconhecer o
complexo MHC-peptídeo, o linfócito T libera citocinas que ativa o LB, o qual
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
se diferencia em plasmcito, capaz de produzir imunoglobulinas (anticorpo) que neutralizam antgenos.
OBS4: Opsonina qualquer fator que auxilia a fagocitose de antgenos por clulas fagocitrias, como o prprio
anticorpo funciona. Esse processo de facilita
o chamado de opsonização.
3. Células Natural Killers (NK Cells): As clulas assassinas naturas (NK – de, natural killer), s
o
semelhantes aos linfcitos, mas n
o apresentam TCR. S
o de natureza linfide mas n
o tem a
especificidade dos linfcitos T e B, n
o fazendo parte ent
o da resposta imune adiquirida, mas sim, da
resposta inata. Tem como funes a lise de clulas infectadas por vrus, de clulas tumorais;
citotoxicidade celular dependente do anticorpo. Essa citotoxicidade se d por meio do mecanismo da
ADCC em que, devido a sua baixa capacidade de fagocitose, h a libera
o de mediadores celulares,
ocorrendo uma fagocitose frustrada (uma vez que ela tenta fagocitar, mas por n
o conseguir, libera
esses mediadores qumicos). Esse processo ocorre quando o antgeno se liga ao anticorpo.
SISTEMA DE CÉLULAS DENDRÍTICAS
Essas clulas s
o assim chamadas porque apresentam expanses citoplasmticas em forma de
dendritos, assim como os neurnios. Apresentam como principal fun
o a fagocitose e a apresenta
o de
antgenos na sua membrana. As primeiras clulas dendrticas identificadas foram as clulas de Langerhans da
epiderme.
Acredita-se que essas clula migram da pele para os linfonodos regionais e bao, onde ocupam locais
diferentes e desempenham funes distintas. As clulas dendrticas que ficam nos folculos linfides, onde as
clulas predominantes s
o LB, s
o encontradas sob o epitlio da maioria dos rg
os. Sua funo a captura
de antgenos estranhos e seu transporte para os rg
os linfides secundrios.
OBS: ADCC: quando ocorre a infec
o por microrganismos, j sabemos que ocorrer um processo de rea
o
em que anticorpos ser
o liberados para realizar a opsoniza
o, ocorrendo assim maior facilidade de fagocitose
do agente invasor. Contudo, se este for muito grande, as clulas efetoras como os macrfagos produzir
o
fatores de morte intra-celular (como o NO, O2-, OCl-: intermedirios reativos do O2 e N2). Ocorre, assim, um
processo de morte do microrganismo. As clulas NK passam a secretar substancias como perfurimas e
granzimas, causando a morte do microrganismo por apoptose.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
ÓRGÃOS DO SISTEMA IMUNE
(Profª Karina Carla)
As células do sistema imune estão organizadas em tecidos ou órgãos
linfóides. Essas estruturas são denominadas linfóides porque as células que
predominam no estroma são linfócitos; no entanto, outras células do sistema
imune (macrófagos, células dendriticas e polomorfonucleares) e de outros
sistemas (células epiteliais, endoteliais, fibroblastos) estão presentes, nesses
órgãos, em menor proporção.
Os órgãos linfóides, de acordo com sua função, podem ser classificados
em primários (geram e amadurecem células do sistema imune) ou secundários
(local onde ocorre a reposta imune: encontro do antígeno com o anticorpo). Vale
ressaltar que, uma célula é caracterizada fenotipicamente amadurecida quando
apresenta seus marcadores celulares (como o TCH para o LT e BCH para o LB).
Para isso, essas células precisam ser amadurecidos nos órgãos linfóides
primários.
Órgãos linfóides primários: os linfócitos passam por processos de
maturação e diferenciação. Os principais órgãos linfóides primários nos
mamíferos são: a medula óssea e o timo.
Órgãos linfóides secundários: são os linfonodos (ou gânglios linfáticos),
o baço, a própria medula óssea e os tecidos linfóides associados à
mucosa (MALT, mucosal-associated lymphoid tissue).
rgos Linfides Primrios
MEDULA ÓSSEA
A medula óssea, popularmente conhecida
como "tutano", é um tecido gelatinoso que preenche a
cavidade interna de vários ossos e fabrica os
elementos figurados do sangue periférico como:
hemácias, leucócitos e plaquetas. A medula óssea é
constituída por um tecido esponjoso mole localizado no
interior dos ossos longos. É nela que o organismo
produz praticamente todas as células do sangue:
glóbulos vermelhos (Eritrócitos),
glóbulos brancos (Leucócitos) e
plaquetas (Trombócitos). Estes
componentes do sangue são
renovados continuamente e a medula
óssea é quem se encarrega desta
renovação. Trata-se portanto de um
tecido de grande atividade
evidenciada pelo grande número de
multiplicações celulares.
No início da gestação, a
hematopoiese é função do saco
vitelínico. Semanas depois, o
processo de geração das células do
sangue passa a ser função do baço e
fígado, para só depois, assumir a
medula óssea repleta de steam cells.
Ao nascer, a hematopoise acontece
predominantemente na medula óssea.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
TIMO
O timo um rg
o linftico bilobulado que est localizado na
por
o antero-superior da cavidade torcica. Limita-se, superiormente
pela traquia, a veia jugular interna e a artria cartida comum,
lateralmente pelos pulmes e inferior e posteriormente pelo cora
o.
Os lobos timicos s
o revestidos por uma cpsula de colgeno
frouxo, que invade o interior do rg
o, delimitando estruturas
denominadas lbulos. Esses lbulos s
o formados por duas regies
distintas: a cortical e a medular. Na intersec
o entre essas duas
regies, delimita-se a jun
o corticomedular.
No ambiente lobular, pelo contato com clulas do epitlio tmico,
macrfagos e clulas dendrticas interdigitantes, percusores dos
linfcitos T oriundos da medula ssea (denominados timócitos) s
o
submetidos aos processos de matura
o, sele
o e diferencia
o.
Durante o processo de matura
o, os timocitos passam a
expressar receptores especficos de antgenos (TCR, do ingls, T cell
receptor) e outras molculas, denominadas co-estimuladoras (CD3, CD4
e CD8), importantes nos mecanismos de ativa
o dessas clulas.
O timo, que apresenta como fun
o principal a matura
o do LT, possui uma cpsula de tecido
conjuntivo denso n
o modelado que dele partem septos que dividem os lobos em lbulos. Cada lbulo do timo
constitudo por crtex e medula.
o Córtex: composto por um grande numero de linfócitos T (timcitos) que migram da medula ssea
para a periferia do crtex, onde proliferam-se intensamente e tornam-se imunocompetentes. Alm
disso, o crtex possui macrfagos e clulas reticulares epiteliais.
o Medula: caracteriza-se pela presena dos corpúsculos de Hassall (tímicos), que consiste no
conjunto de clulas dendrticas e epiteliais dispostas de forma espiral. Todos os timcitos da medula
s
o clulas T imunocompetentes. A fun
o dos corpsculos tmicos pode ser associada ao local de
morte dos linfcitos T da medula. Encontra-se tambm, nessa regi
o, vasos linfticos e sanguneos.
A partir do momento em que os timcitos expressam os receptores de antgenos na membrana, esses
s
o selecionados de acordo com a afinidade e o tipo de molculas que reconhecem. Durante o processo de
sele
o, os timcitos passam pelo processo de diferencia
o e se tornam LT auxiliares (LTh) ou LT citotxico
(LTc).
OBS: O linfcito T imaturo marcado com CD44+. por meio desse marcador que o mesmo reconhecido
para entrar no timo. Vale ressaltar tambm que todo LT, quando maduro, apresenta o CD3, ou seja, quando ele
citotxico, apresenta CD3 e CD8, e quando ele auxiliar, CD3 e CD4.
1. Mecanismo de maturação do LT
Os precursores dos linfcitos T (clulas CD44+), provenientes da medula ssea, chegam ao timo e, sob a
influencia de fatores quimiotticos derivados do epitlio tmico, instalam-se na regi
o logo abaixo da cpsula
(regi
o subcapsular) e medida que se tornam maduros, migram do crtex para a medula. A transi
o atravs
dos vasos ocorre provavelmente pela associa
o da molcula CD44, presente nos precursores de LT, a
molculas de hialuronato.
Durante a migra
o no timo, as clulas s
o submetidas aos efeitos de hormnios tmicos (timopoetina,
tomisina-α1 e timosina-β4, timulina e fator tmico humoral) e citocinas (IL-1, IL-2, IL-4 e IL-7) produzidos por
clulas epiteliais tmicas e passam a proliferar e expressar molculas de membrana.
Quando chegam da medula ssea, essas clulas precursoras n
o apresentam molculas de membrana
tpicas de LT, ou sejam CD3- CD4- CD8- (triplo negativas). As citocinas IL-7 e IL-2 parecem ser importantes na
prolifera
o dessa popula
o de timcitos imaturos, que d
o origem a clulas CD3+ CD4+ CD8+ (triplo-
positivas). Durante o progresso de matura
o, as clulas CD3- CD4- CD8- deixam de expressar CD44 e
passam a expressar CD25, o que as leva a proliferar sob estmulo da IL-2 (fator de crescimento LT).
Alm disso, temos dois tipos de TCR conhedicos:
TCR-1: apresenta uma cadeia gama (γ) e outra delta (δ)
TCR-2: apresenta uma cadeia alfa (α) e outra beta (β), mais comum no sistema linftico.
As clulas que expressam TCRγδ maturam antes das que expressam TCRαβ e s
o menos dependente do
timo, podendo maturar em locais extratmicos. O TCR, como sabemos, o receptor de LT que reconhece
molculas do complexo de histocompatibilidade (MHC) de classe I ou II associadas a antgenos peptdicos. No
entanto, enquanto o TCR-2 reconhece o MHC-peptdio, o TCR-1, alm destes complexos, reconhece
fosfoacares, fosfosteres e outros antgenos n
o proticos. De acordo com a capacidade dos linfticos T
Arlindo Ugulino Netto– IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
(expressam TCR-2) em reconhecer complexos MHC-peptídios, eles são selecionados e essa seleção é
realizada em duas fazes: seleção positiva e seleção negativa.
Seleção positiva: à medida que os timócitos entram em contato com células epiteliais do córtex tímico
(que sintetizam moléculas do MHC próprias associadas com peptídeos próprios oriundos das
membranas celulares ou dos liquidos corporais), eles são selecionados com a avidez dos seus TCRs
pelos complexos MHC-peptídeo. Os timócitos que apresentam TCR com um limite mínimo de avidez
por esses peptídeos próprios são selecionados positivamente, ou seja, sobrevivem. Os que
apresentam uma avidez alta morrem por apoptose para que, ao chegarem ao sistema, não ataquem
células do próprio organismo. Durante a seleção positiva, os LT CD3+ CD4+ CD8+ cujos TCR
reconhecem o complexo MHC classe I-peptídeo passam a expressar CD8 porque essa molécula adere
à molécula de classe I e um sinal é emitido nos sentidos do CD4 deixar de ser expresso e essas
células tornam-se linfócitos T citotóxicos (CD3+CD8+). Da mesma forma, nos LT cujos TCRs
reconhecem MHC classe II-peptídeo, a molécula CD4 adere à molécula de classe II e um sinal é
emitido para que a CD8 deixa de ser expressa, e essas células tornam-se linfócitos T auxiliares
(CD3+CD4+).
Seleção Negativa: os linfócitos que sobrevivem na fase de seleção positiva passam pela seleção
negativa. Esse tipo de seleção pode ocorrer pelo contato dos TCRs dos timocitos com peptídeos
apresentados tanto pelas células epiteliais tímicas quanto pelos macrófagos e células dendríticas
interdigitantes. Nessa seleção, os TCRs que reconhecem com alta afinidade os complexos MHC classe
I ou II e peptídeos morrem por apoptose; os que reconhecem com média afinidade, sobrevivem. Por
tanto, os timocitos CD4+CD8+ selecionados apresentam TCR que reconhece com média afinidade
complexos formados pelas proteínas MHC classe I ou II associadas com peptídeos. Após o processo
seletivo, essas células migram, pelos vasos sanguíneos e linfáticos presentes na região medular, para
os órgãos linfóides secundários onde ocuparão regiões especificas de linfócitos T, denominadas
regiões timo-dependetes ou T-dependentes.
No timo, portanto, há também um ensinamento ao linfócito T quanto à composição de peptídeos
estranhos e próprios do organismo, de modo que o LT, ao sair do timo, seja treinado a diferenciar proteínas
estranhas das produzidas pelo próprio organismo.
rgos Linfides Secundrios
Os tecidos linfóides secundários são os que efetivamente participam da resposta imune, seja ela
humoral ou celular. As células presentes nesses tecidos secundários tiveram origem nos tecidos primários,
que migraram pela circulação e atingiram o tecido. Neles estão presentes os nodos linfáticos difusos, ou
encapsulados como os linfonodos, as placas de Peyer, tonsilas baço e medula óssea. Devemos aqui destacar
a medula óssea, que é órgão primário e secundário ao mesmo tempo.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
LINFONODO
Linfonodos s
o rg
os pequenos em forma de feij
o que
aparecem no meio do trajeto de vasos linfticos. Normalmente est
o
agrupados na superfcie e na profundidade nas partes proximais dos
membros, como nas axilas, na regi
o inguinal, no pescoo, regi
o
estenal, etc. Tambm encontramos linfonodo ao redor de grandes
vasos do organismo. Eles “filtram” a linfa que chega at eles, e
removem bactrias, vrus, restos celulares, etc.
S
o caracterizados por concentrar os folículos linfóides (LB)
e as regiões intefoliculares (LT) ao longo dos vasos linfticos,
exercendo a fun
o de filtra
o da linfa. Os linfonodos apesentam uma
cpsula de colgeno que se estende em forma de trabculas para o
interior do rg
o e s quais se associam fibras reticulares. A linfa entra
nos linfonodos pelos vasos linfticos aferentes, percola pelos seios
subcapsulares, corticais e medulares e sai do linfonodo pelo vaso
linftico eferente. Ao longo dos seios, h um grande numero de macrfagos responsveis pela fagocitose das
partculas que entram no linfonodo com a linfa. Carreados pela linfa, tambm chegam aos linfonodos clulas
dendriticas ou macrfagos que capturam antgenos na pele e nas mucosas.
O parnquima do linfonodo constitudo pelas regiões cortical (concentrado de LB) e medular
(concentrado de LT). A regi
o cortical subdividida em crtex superficial, onde est
o os folculos linfides,
constitudos de LB e de clulas dendriticas foliculares, e em crtex profundo ou paracrtex (linfcitos T e
clulas dendriticas interdigitantes). Na regi
o medular est
o presentes macrfagos, linfcitos, clulas
dendrticas e, quando o linfonodo foi recentemente ativado, s
o encontrados os plasmcitos, linfcitos B
secretores de anticorpos.
BAÇO
Diferentemente dos linfonodos (que captam antgenos
da linfa), o bao capta antgenos do prprio sangue. O bao
um rg
o linfide secundrio presente no quadrante superior
esquerdo do abdome e responsvel pela remo
o tanto de
partculas estranhas do sangue como de hemcias e plaquetas
envelhecidas.
O bao revestido por uma cpsula de colgeno da
qual se estendem fibras reticulares que formam o arcabouo do
parnquima esplnico. A maior parte do parnquima
composta por cordes esplnicos celulares e uma rede de
sinusides/seios vasculares, preenchidos de sangue. Essa regi
o denominada de polpa vermelha. A outra
parte do parnquima, que corresponde a 5-20% de massa esplnica, e est presente ao redor das artrias e
arterolas centrais, a por
o linfide denominada de polpa branca.
A polpa branca est disposta ao redor das arterolas formando o que se chama de bainha periarteriolar
(PALS), composta de linfcitos T e clulas dendriticas interdigitantes; entre os LT est
o presentes os folculos
linfides primrios e secundrios, compostos, como j mencionado, de LB e clulas dendrticas foliculares.
Entre a polpa vermelha e a polpa branca, encontra-se uma regi
o denominada zona marginal, onde est
o os
macrfagos e os linfcitos. Os macrfagos presentes na zona marginal s
o importantes na resposta a
antgenos T-independentes, que s
o na sua maioria polissacardeos complexos.
TECIDOS LINFÁTICOS ASSOCIADOS A MUCOSAS (MALT)
S
o constitudos por infiltraes de linfcitos e ndulos
linfticos do trato gastrointestinal, respiratrio e urinrio.
GALT: est localizado no leo (onde formam agregados
linfticos denominados Placa de Peyer), sendo constitudos
por clulas B e T.
NALT: localizado na mucosa nasal.
SALT: localizado na pele.
DALT: localizados no ductos associados aos ganglios
linfticos.
BALT: localizados na parede dos brnquios.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
OBS: Em resumo, temos: ao entrar no epitélio, o
antígeno é fagocitado por células fagocíticas e o levam
em direção a vasos linfáticos. Esses vasos se
encarregam de levar o antígeno fagocitado em direção
ao vaso aferente do linfonodo mais próximo. Neste
linfonodo, por meio da apresentação antigênica, se inicia
a reposta imune: reconhecimento, proliferação das
células, síntese de proteínas como citocinas (que ativam
e potencializam ainda mais a resposta para deletar o
antíngeno) e a formação de células de memória (que não
reagiram à resposta, mas que obtiveram outros
marcadores para responder futuras agressões).
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
IMUNIDADE INATA
(Profª Karina Carla)
Como já sabemos, a resposta imune é divida em resposta imune inata e resposta imune adquirida que,
embora ambas aconteçam simultaneamente, cada uma apresenta células específicas para cada tipo de
resposta.
O sistema imune inato é a forma de imunidade que nasce com a pessoa,sem precisar de
substâncias ou estruturas exteriores, ou seja, é a primeira resposta de defesa do organismo.
É a imunidade fornecida pelos macrófagos (células fagocitárias); pela pele, que é uma barreira de
proteção contra microorganismos invasores; por substâncias químicas presentes no corpo (na pele
principalmente); pelo sistema complemento (um complexo de proteínas que atuam na imunidade). Portanto, é
uma imunidade nativa, natural e inespecífica, ou seja, não tem preferencia de qual microorganismo invasor
esse tipo de sistema atua. Ele apenas defende o organismo de forma rápida, inespecífica e aguda.
Apesar de ser inespecífica e rápida (respostas agudas), a resposta imune inata ativa a imunidade
adaptativa. Podemos indentificar, por tanto, algumas diferenças entre esses dois tipos de resposta imune:
Especificidade: Os microorganismos apresentam estruturas comuns entre eles denominadas de
padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), de modo que é por meio desses padrões que
as células da resposta imune inata os reconhece. É por isso que não há diferença de especificidade
pelo sistema imune inato, uma vez que os PAMPs são estruturas em comum a todos os
microorganismos. Diferentemente da imunidade adaptativa, que reconhece peptídios específicos dos
microorganismos, que serão degradados e apresentados, para serem reconhecidos especificamente
por receptores dos linfócitos (TCR e BCR).
Receptores: os receptores das células dos dois tipos de respostas são codificadas de maneira
diferente. Os receptores da imunidade inata são representados por receptores da linhagem
germinativa (lipopolissacarídeos, resíduos de N-formil metionina, receptores de manose e de
scavenger), com uma diversidade limitada. Já a produção dos receptores da resposta imune
adaptativa são sintetizados por recombinação somática de genes para que haja uma alta
especificidade de receptores.
Distribuição dos receptores: células do sistema imune inato apresentam receptores não-clonais
(receptores idênticos em todas as células de uma mesma linhagem). Já as células do sistema imune
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
adpatativo s
o da srie clonal (clones de linfcitos com especificidades distintas expressam receptores
diferentes).
Discriminao entre peptdeos prprios e no-prprios: a imunidade inata capaz de diferenciar
as clulas do hospedeiro das do agente invasor, de modo que as clulas do primeiro n
o s
o
reconhecidas. Bem como ocorre no sistema imune adaptativo, sendo que nesta, a diferencia
o
baseada na sele
o contra-linfcitos auto-reativos (que quando falha, d origem a auto-imunidade).
Componentes da Imunidade Inata
BARREIRAS
Camadas epiteliais: impedem a entrada de microrganismos, atuando como barreira para entrada de
componentes estranhos para o organismo.
Defensinas: enzimas com fun
o microbicida (morte microbiana).
Linfcitos intra-epiteliais: linfcitos presentes no epitlio (que n
o tm caractersticas de resposta
adquirida) que causam a morte microbiana.
CLULAS EFETORAS CIRCULANTES
Neutrfilos: fagocitose inicial e morte de microrganismos.
Macrfagos: fagocitose eficiente de microrganismos, secre
o de citocinas que estimulam a
inflama
o. Caso seja necessrio, ele serve como um apresentador de antgeno, solicitando um outro
tipo de resposta imune.
Clulas NK: responsvel pela lise de clulas infectadas e ativa
o de macrfagos. um tipo de
linfcito que, como exce
o, n
o participa da reposta imune adquirida por n
o possuir TCR ou BCR
(receptores de alta especificidade).
PROTE
NAS EFETORAS CIRCULANTES
Complemento: causam a morte de microrganismos, opsoniza
o (facilita
o da fagocitose) e ativa
o
de leuccitos. Quando as clulas do complemento s
o ativadas, geram uma cascata de ativaes que
terminam na forma
o de um complexo de ataque membrana, que se liga ao microrganismo, na
tentativa de causar lise no mesmo.
Lectina de ligao manose (colectina): opsoniza
o de microrganismos, ativa
o do complemento
(via da lectina).
Protena C-reativa (pentraxina):
opsoniza
o de microrganismos e
ativa
o do complemento. A
presena da bactria ativa a PCR,
servindo como um fator facilitador
da fagocitose, se ligando a bactria
e eliminando cargas que repelem a
bactria e o macrfago. A PCR
mensurada em processos de
inflama
o aguda.
Fatores da coagulao: bloqueio dos tecidos infectados.
CITOCINAS
TNF, IL-1, quimiocinas: inflama
o
IFN-α, IFN-β: resistncia infec
o viral
IFN-γ: ativa
o de macrfagos
IL-12: produ
o de IFN-γ pelas clulas NK e pelas clulas T
IL-15: prolifera
o de clulas NK
IL-10, TGF-β: controle da inflama
o.
Resistncia Natural Externa
PELE
A pele a principal barreira externa do sistema imune inato. A sua superfcie lipoflica constituda de
clulas mortas ricas em queratina, uma protena fibrilar, que impede a entrada de microorganismos. As
secrees ligeiramente cidas e lpidicas das glndulas sebcea e sudorpara criam um microambiente
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
cutâneo hostil ao crescimento excessivo de bactérias. Podemos destacar alguns componentes da mesma,
como:
Queratinócitos: células que formam uma placa protetora impedindo a entrada de agentes estranhos no
organismo por meio da pele.
Pelo: função de controlar e limitar a entrada e contato de microrganismos com a superfície epitelial.
Glandulas sebácias e sebo
Enzimas como defensinas, catalecidinas e lisosimas.
Microbiota da pele
EPITÉLIO RESPIRATÓRIO
Está em contato com o meio externo por meio da boca e nariz. Tem como mecanismos de resistencias
naurais:
Microbiota
Cílios
Muco
Enzimas (amilase, lisozima)
EPITÉLIO GASTRO-INTESTINAL
Microbiota
Peristaltismo
Ác. Clorídrico
Saliva/ Enzimas (amilase, lisozima)
SISTEMA UROGENITAL
Microbiota
Urina (pH e fluidez)
Muco (canal endocervical)
Enzimas (esperminas e espermidinas)
Resistncia Natural Interna – Clulas do Sistema Imune Inato
A resistência natural interna do sistema imune inato reúne aquelas células que, sem uma avidez
específica por antígenos, têm capacidade de fagocitá-los, produzir citocinas (e outros mediadores), além de
apresentar esses antígenos, ativando o sistema imune adaptativo.
MACRÓFAGOS (MØ)
São células de grandes dimensões do tecido conjuntivo, ricos em lisossomos,
que fagocitam elementos estranhos ao corpo. Os macrófagos derivam dos monócitos
do sangue (que se direcionam aos tecidos e se denominam como macrófagos) e de
células conjuntivas ou endoteliais. Intervêm na defesa do organismo contra infecções.
Possuem duas grandes funções na resposta imunitária: fagocitose e destruição do
microrganismo; e apresentação de antigénios a linfócitos T. Suas funções mais
relevantes são:
Fagocitose
APC (apresentação do antígenos para os linfócitos)
Secreção de citocinas e mediadores
NEUTRÓFILOS
Os neutrófilos são uma classe de células sanguíneas leucocitárias, que fazem parte
do sistema imunitário do corpo humano. São leucócitos polimorfonucleados, têm um tempo de
vida médio de 6h no sangue e 1-2 dias nos tecidos e são os primeiros a chegar às áreas de
inflamação, tendo uma grande capacidade de fagocitose. Estão envolvidos na defesa contra
bactérias e fungos. Os neutrófilos possuem receptores na sua superfície como os receptores de
proteínas do complemento, receptores do fragmento Fc das imunoglobulinas e moléculas de
adesão. Tem como funções:
Fagocitose: Ao fagocitar forma-se o fagossomo onde os microrganismos serão mortos pela liberação
de enzimas hidrolíticas e de espécie reativa de oxigénio. O consumo de oxigênio durante a reação de
espécies de oxigênio é chamado de queima respiratória que nada tem a ver com respiração celular ou
produçãode energia.
Secreção de Citocinas e Mediadores
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
Degranulação: liberam grânulos específicos ou "secundários" (Lactoferrina e Catelicidina); Grânulos
azurófilos ou "primários" (Mieloperoxidase, Proteína de aumento da permeabilidade /bactericida (BPI),
Defensina e Serino protease neutrófilo elastase e Catepsina G); Grânulos terciários (Catepsina,
Gelatinase)
CLULAS NK
As clulas exterminadoras naturais ou clulas NK (do inglês Natural Killer Cell) são um tipo de
linfócito (glóbulos brancos do sangue) e naturais do sistema imunológico de defesa. Elas são activadas em
resposta a vários diferentes estímulos, nomeadamente por citocina produzidos por outros elementos do
sistema imunitário, por estimulação dos receptores FcR, presentes na sua membrana celular, que reconhecem
a porção Fc das imunoglobulinas e pelos receptores de ativação ou inibição, específicos das células NK.
As células NK são citotóxicas (tóxicas para a célula) e identificam as células que estão com vírus
(consequentemente comprometidas) e as destroem.
As células NK são componentes importantes na defesa imunitária não especifica. Partilham um
progenitor comum com os linfócitos T. São originárias da medula óssea e são descritos como grandes e
granulares. Estas células não destroem os microorganismos patogénicos diretamente, tendo uma função mais
relacionada com a destruição de células infectadas ou que possam ser cancerígenas. Não são células
fagocíticas. Destroem as outras células através do enfraquecimento da membrana plasmática, causando
difusão de água e íons para o interior da célula e aumentando o seu volume interno até um ponto de ruptura no
qual ocorre a lise. São quimicamente caracterizadas pela presença de CD56 e ausência de CD3.
Podemos destacar as seguintes funções:
Vigilância
Apoptose
OBS: PAMPs e PRRs. Os patógenos
possuem moléculas altamente
conservadas presentes em suas células.
Essas moléculas são chamadas de
PAMPs (padrões moleculares associados
aos patógenos). O S.I. Inato reconhece
esses PAMPs por meio dos PRRs
(receptores de reconhecimento de
padrões; Ex: receptores Toll-like ou
TLRs).
Receptor Toll-like LPS, RAS,
bactérias GRAM negativas;
Receptor Manose manose
presente nos microrganismos.
Receptor Transmembrana 7 α-
hlice peptídeos N-formil
metionil.
OBS: Funo microbicida dos fagcitos - Fagocitose
1. Reconhecimento: reconhecimento dos padrões
(PAMPs) pelos PRRs.
2. Emissão dos pseudópodes para que ocorra o
envolvimento do microrganismos
3. Formação da vesícula endocítica (fagossoma) ou
engolfamento.
4. Fusão do lisossomo com o fagossoma, formando o
fagolisossomo, no qual ocorre a liberação de enzimas
lisossômicas
5. Morte do microrganismos: os mecanismos de morte
interacelular, induzidos nos neutrofilos e nos
macrófagos, podem ser de dois tipos:
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Mecanismo de morte intracelular independente de oxignio: o microrganismo morre devido ao
acmulo de cido lctico produzido pela prpria clula hospedeira, proveniente do
metabolismo anaerbio da glicose. O acumulo desse acido causa diminui
o do pH
intracelular, criando um abiente bactericida ou bacteriosttico, dependendo da bactria em
quest
o.
Mecanismos de morte intracelular dependente de oxignio: a endocitose de microrganismos
aumenta o consumo de oxigenio nas clulas fagocticas, o que desencadeia o chamado desvio
da hexose monofosfato (“explos
o respiratria”) e a forma
o de intermedirios reativos de
oxignio (ROI, reactive oxygen intermediates). A ativa
o desses mecanismos envolve a
participa
o de duas enzimas principais:
o A NADPH oxidase (fagcito oxidase), que remove um hidrogenio do NADPH para
formar NADP+, convertendo simultaneamente o O2 e, radical superxido. O radical
superxido, pela presena de um eltron n
o partilhado, torna-se extremamente
reativo e toxico para vrias espcies bacterianas.
o A superóxido dismutase (SOD), que catalisa a rea
o na qual radicais de
superxidos s
o convertidos em perxido de hidrognio (H2O2) e O2. O H2O2,
produzido pela a
o superxido dismutase, degradado pela mieloperoxidase, na
presena de ons cloro e iodo para produzir hipoclorito ou hipoiodeto, tambm txicos
para espcies bacterianas. Esses produtos gerados pela a
o da mieloperoxidase s
o
txicos para uma srie de microrganismos incluindo bactrias, vrus, fungos,
Mycoplasma, Chlamydia, Leishmania donovani e Schistossoma mansoni.
Mecanismo de morte intracelular dependente de nitrognio (RNI): uma via de morte intracelular
dependente de oxigenio leva a produ
o de intermedirios reativos de nitrognio. A principal
molcula produzida por esta via o oxido ntrico (NO), uma molcula diatomica sintetizada e a
partir do aminocido L- arginina, txica para bactrias, protozorios e clulas tumorais. A
produ
o de NO por macrfagos depende da express
o da enzima iNOS (sintase induzida de
xido ntrico), cuja a produ
o estimulada por molculas como o LPS (em bactrias gram-
negativas). O iNOS catalisa a rea
o que remove de forma oxidativa o tomo de nitrogenio
guanidino terminal da L-arginina para formar o NO e L-citrulina. O NO, em meio lquido,
altamente reativo e instvel. Essa alta instabilidade faz essas molculas reagirem entre si, com
gua e oxigenio, gerando outro radial, o dixido de nitrogenio (NO2), nitrito e nitrato.
OBS³: Função das células NK. As NK cells s
o responsveis por eliminar clulas infectadas com vrus e
clulas tumorais. O macrfago infectado produz citocinas (como a IL-12) que servem como mediadores para as
clulas NK (que possuem receptores para a IL-12), que, quando estimuladas por esta interleucina, passam a
produzir o IFN-γ, que tem a fun
o de estimular a lise do macrfago. De forma mais detalhada, h duas formas
de as clulas NK reconhecerem macrfagos infectados e macrfagos normais:
Os macrfagos normais expressam um MHC de receptor de clulas prprias. A clula NK apresenta dois
receptores: um receptor que ativa e outro que inativa a sua a
o. Quando ocorre a liga
o NK-
macrfago, o receptor ativante se liga com o MHC especfico do macrfago e o receptor inativante se
liga com o MHC da classe I prprio (presente em organelas prprias do organismo). Agindo
simultaneamente, o receptor inibitrio predomina, realizando a remo
o de fosfatos da NK, induzindo a
sua inibi
o.
Macrfagos infectados apresentam o seu MHC da classe I inativado, o que impede o reconhecimento
inibitrio pela NK, ativando a a
o citotxica da NK.
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Protenas
PROTEÍNAS DO SISTEMA COMPLEMENTO
São proteases que se tornam ativas na
presença do microorganismo, e passam a atuar em
cascata e culminam com a lise do mesmo,
formando uma estrutura protéica chamada de MAC
(complexo de ataque á membrana). Em síntese, o
sistema complemento é formado por um conjunto
de proteínas ativadas em cascata, sendo suas
funções: lise celular, a opsonização, o
desenvolvimento do processo inflamatório e a
retirada de complexos imunes (complexos antígeno-
anticorpo) da circulação. As moléculas desse
sistema, produzidas na sua grande maioria no
fígado, estão presentes no plasma sanguíneo na
forma ativa ou em baixo nível de ativação
espontânea.
A ativação das moléculas do sistema
complemento pode ocorrer pela via clássica
(ativada pela associação de antígenos a molécula
de IgG ou IgM), via alternativa (ativada
diretamente por alguns tipos de antígenos sem a
participação de moléculas de imunoglobulinas) e
via da lectina.
Com a presença do anticorpo, a via
clássica, de maneira específica, é ativada (por
tanto, faz partedo sistema imune adaptativo). Já a
via alternativa se inicia sem ser necessária a
presença do anticorpo (inespecífica). O modo de
como se inicia a ativação de cada via é a única
diferença entre elas.
Cabe a nós iniciarmos a cascata de ativações do sistema complemento a partir da via alternativa, que
está enquadrada no sistema imune inato, que é mais antiga, em termos evolucionários, que a via clássica. Na
ativação do complemento pela via alternativa, há algumas moléculas comuns à via clássica, como C3, C4, C5,
C6, C7, C8 e C9.
A ativação da via alternativa ocorre porque, no sangue, há sempre uma concentração de C3, protease
que na forma íntegra, fica inativa, sendo classificada como uma pró-enzima. Ao dar-se início na via alternativa,
ocorre hidrólise da C3, quebrando-a em duas proteases: C3b e C3a. A primeira é responsável por se depositar
na membrana da bactéria, com função de opsonização e fagocitose. A segunda, está envolvida no processo de
inflamação. Quando a C3b se dissocia da membrana do microorganismo, esta se liga e ativa a enzima C5
convertase, que cliva outra protease C5 em C5a (também relacionada com o processo inflamatório) e C5b
(associa-se às moléculas C6, C7, C8 e C9, formando um poro na membrana celular chamado de MAC,
levando-a à lise, de forma similar ao que ocorre na ativação pela via clássica).
PROTEÍNAS DE FASE AGUDA
São proteínas que se ativam na presença
de microrganismo (principalmente de bactérias, que
possuem em sua parede estruturas que ativam as
mesmas), aumentando a sua concentração na
corrente sanguínea. São sintetizadas normalmente
pelo fígado, determinando uma concentração basal
no sangue. Mas na presença do microrganismo, o
fígado intensifica a produção das mesmas.
Todas elas servem como opsoninas que
facilitam a fagocitose.
Proteína C Reativa: se liga, principalmente,
à fosforilcolina presente na membrana das
bactérias, facilitando a fagocitose das
mesmas.
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Lectina (proteínas que se ligam a manose): realizam a mesma função da PCR, mas se ligam a manose
da membrana bacteriana.
Fibrinogênio
Proteína amilóide do soro
OBS: As estruturas com as quais as proteínas de fase aguda se ligam são classificadas como PAMPs, uma
vez que são estruturas comuns nas bactérias patogênicas.
CITOCINAS
IFN- α: infecção viral
IFN- β: infecção viral
TNF- α: inflamação; atua no hipotálamo para
desencadear a febre.
IL-1: inflamação; atua no hipotálamo para
desencadear a febre.
IL-6: estimula o fígado a produzir mais citocinas
IL-12: + NK
IFN- γ: + macrófagos; estimula o fígado a produzir
mais citocinas; induz o macrófago à lise; estimula a
medula óssea para produzir mais células.
IL-6: + Proteinas C Reativa, PMN
IL-10: controle
OBS: Corticoides inibem a secreção
de algumas citocinas, diminuindo a
sintomatologia do processo
inflamatório.
Inflamao
É um mecanismo de defesa da imunidade inata, em que há o recrutamento de células e síntese de
mediadores sempre no intuito de proteger o organismo contra a invasão.
Frente a uma agressão ao organismo, esta pode ser do tipo infecciosa (causada por elementos
biológicos) e não-infecciosa, que danificam o tecido íntegro. É esse dano que desencadeia um processo
inflamatório como resposta de defesa do organismo, em que as células do sistema imune participam
ativamente para reparar o tecido danificado (cicatrização).
A inflamao (do Latim inflammatio, atear fogo) ou processo inflamatrio é uma resposta dos
organismos vivos homeotérmicos a uma agressão sofrida. Entende-se como agressão qualquer processo
capaz de causar lesão celular ou tecidual. Esta resposta padrão é comum a vários tipos de tecidos e é mediada
por diversas substâncias produzidas pelas células danificadas e células do sistema imunitário que se
encontram eventualmente nas proximidades da lesão.
Como sabemos, a inflamação pode também ser considerada como parte do sistema imunitário, o
chamado sistema imune inato, assim denominado por sua capacidade para deflagar uma resposta inespecífica
contra padrões de agressão previamente e geneticamente definidos pelo organismo agredido. Esta definição
se contrapõe à da imunidade adquirida, ou aquela onde o sistema imune identifica agentes agressores
específicos segundo seu potencial antigênico. Neste último caso o organismo precisa entrar em contato com o
agressor, identificá-lo como estranho e potencialmente nocivo e só então produzir uma resposta.
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FISIOPATOLOGIA (MECANISMO DE INSTALAÇÃO)
À agressão tecidual se seguem imediatamente fenômenos
vasculares mediados principalmente pela histamina. O resultado é um
aumento localizado e imediato da irrigação sangüínea, que se traduz em
um halo avermelhado em torno da lesão (hiperemia ou rubor). Em seguida
tem início a produção local de mediadores inflamatórios que promovem
um aumento da permeabilidade capilar e também quimiotaxia, processo
químico pelo qual células polimorfonucleares, neutrófilos e macrófagos
são atraídos para o foco da lesão. Estas células, por sua vez, realizam a
fagocitose dos elementos que estão na origem da inflamação e produzem
mais mediadores químicos, dentre os quais estão as citocinas (como, por
exemplo, o fator de necrose tumoral e as interleucinas), quimiocinas,
bradicinina, prostaglandinas e leucotrienos. Também as plaquetas e o
sistema de coagulação do sangue são ativados visando conter possíveis
sangramentos. Fatores de adesão são expressos na superfície das células
endoteliais que revestem os vasos sanguíneos internamente. Estes
fatores irão mediar a adesão e a diapedese de monócitos circulantes e
outras células inflamatórias para o local da lesão.
Em resumo, todos estes fatores atuam em conjunto, levando aos eventos celulares e vasculares da
inflamação. Resulta em um aumento do calibre de capilares responsáveis pela irrigação sanguínea local,
produzindo mais hiperemia e aumento da temperatura local (calor). O edema ou inchaço ocorre a partir do
aumento da permeabilidade vascular aos componentes do sangue, o que leva ao extravassamento do líquido
intravascular para o espaço intersticial extra-celular. A dor, outro sintoma característico da inflamação, é
causada primariamente pela estimulação das terminações nervosas por algumas destas substâncias liberadas
durante o processo inflamatório, por hiperalgesia (aumento da sensibilidade dolorosa) promovida pelas
prostaglandinas, mas também em parte por compressão relacionada ao edema.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Classicamente, a inflamação é constituída pelos seguintes
sinais e sintomas:
1. Calor: aumento da temperatura no local devido a atuação
de citocinas no hipotálamo
2. Rubor (hiperemia): causado por uma alteração vascular
local, aumentando o fluxo sanguíneo na região para
atender a demanda de células.
3. Edema (inchaço): desencadeado pelo aumento do
espaçamento entre as células endoteliais dos vasos,
causando o extravasamento de células e líquido para o
espaço intesticial, aumentando o volume extracelular no
local.
4. Dor: compressão de nervos pelo edema e pela liberação de alguns mediadores responsáveis pela
sensação de dor (como a bradicinina)
5. Perda da função
OBS: No processo inflamatório, é secretado o Fator
XII (de Hangeman), que estimula vários sistemas e
cascatas relacionados com o processo inflamatório:
cascata da coagulação, sistema fibrinolítico e
sistema das cininas.
Cascata da coagulação: é ativado no intuito de
formar um coágulo no objetivo de estancar o
sangue e evitar uma consequente perda de
sangue no local. Há também a liberação de
mediadores como peptídeios quimiotáticos, que
atraem, quimicamente, polimorfonucleares.
Sistema fibrinolítico: degrada o
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