Ativação de Linfócitos B e Reações de Hipersensibilidade

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

Imunologia – Ativação de Linfócitos B e Reações de Hipersensibilidade
Os anticorpos são proteínas secretadas por linfócitos B que têm função de auxiliar na imunidade. 
Duas formas de ativação de linfócitos B: 
Timo ou T independente: Independente da participação dos linfócitos T helper ou TCD4.
Antígenos multivalentes (apresentam vários epítopos dentro do mesmo antígeno, podem ser polissacarídeos, lipídeos), de origem microbiana que ativam diretamente os linfócitos B 
Timo ou T dependente: Depende do auxílio dos linfócitos T helper. Precisa de citocinas secretadas pelos linfócitos T helper, que irão auxiliar na ativação do linfócito B.
Antígenos proteicos (somente proteico em razão dos linfócitos TCD4 reconhecerem apenas antígenos proteicos)
Linfócito B apresenta na sua superfície os receptores de antígeno (BCR). Linfócito B não precisa de célula apresentadora de antígeno. Os linfócitos B apresentam diversos receptores para antígenos. Quando um antígeno proveniente de algum microrganismo entra no nosso corpo, ele é direcionado aos órgãos linfoides secundários. Ao chegar lá, ira encontrar o linfócito B com receptor correspondente para aquele antígeno. Após isso, o Linfócito B será ativado (essa ativação pode ocorrer de 2 formas, descritas anteriormente). Em seguida, o linfócito vai sofrer o processo de expansão clonal, em razão do pequeno repertório de linfócitos B virgens, e depois irá se diferenciar, sofrendo algumas modificações, tais como: Tornar-se células especializadas em secreção de anticorpos; Mudança na capacidade do Linfócito B produzir uma determinada classe de anticorpo; Maturação da afinidade, ou seja, aumento da afinidade do anticorpo pelo antígeno correspondente; e pode tornar-se uma célula B de memória.
Algumas progênies das células B ativadas são diferenciadas em Plasmócitos secretores de anticorpos de vida longa (sempre produzindo anticorpos) e em Células de memória de vida longa (permanecem nos órgãos linfoides esperando uma reinfecção)
O processo de mudança de isótipo e maturação de afinidade são dois processos que são vistos apenas nas respostas Timo dependentes
As respostas de antígenos primários e secundários aos antígenos proteicos diferem quantitativamente e qualitativamente 
Existem grupos diferentes de Linfócitos B e esses grupos irão responder de forma diferente aos antígenos
Linfócitos B foliculares 
Encontram-se nos órgãos linfoides periféricos 
Possuem preferência por antígenos proteicos
São ativados de forma T dependente
Linfócitos B da zona marginal 
Encontram-se na zona marginal do baço e em outros tecidos linfoides
Possuem preferência por antígenos multivalentes
São ativados de forma T independente
Na área chamada de folículo é onde encontramos os linfócitos B foliculares. Esses folículos apresentam centros germinativos.
Quando o Linfócito B é ativado pelo antígeno (proteico dependente de linfócito T), na área de linfócito T, ele é direcionado a área do folículo através de quimiocinas. Os linfócitos B e T se encontram para que o linfócito B apresente aquele antígeno para o linfócito T. Assim o linfócito T irá liberar citocinas que vão agir no linfócito B
Os Linfócitos B maduros estarão nos órgãos linfoides secundários, podendo migrar de um para o outro, esperando o seu antígeno.
O antígeno pode ser entregue para as células B virgens em órgãos linfoides em diferentes formas e por várias vias:
Antígenos menores alcançam diretamente a zona de células B 
Macrófagos capturam microrganismos inteiros e os entregam aos folículos 
Antígenos grandes são capturados na região medular por células dendríticas residentes 
Patógenos presentes no sangue podem ser capturados por células dendríticas plasmocitoides do sangue 
Obs: Esses últimos processos não podem ser chamados de apresentação de antígeno porque o antígeno não sofre processamento dentro dessas células para que sejam apresentados aos linfócitos B. Essas células simplesmente fagocitam o antígeno inteiro, na sua conformação nativa intacta, e o levam direto para os órgãos linfoides secundários, onde ocorrerá a exposição do mesmo. 
Apenas o antígeno ativa o Linfócito B. Se for T dependentes, precisa de citocinas que irão auxiliar nessa ativação. IgM ou IgD são receptores de superfície de antígeno de linfócitos B. Pode começar com IgM e mudar para IgD, assim como outros tipos de imunoglobulinas. Na forma T dependente não ocorre mudança de isótipo.
Após a ativação, o linfócito começa a proliferar e aumentar a expressão das moléculas de B7
Quando uma bactéria, por exemplo, penetra no organismo, ao mesmo tempo em que a imunidade celular é ativada, a imunidade humoral também é. O mesmo antígeno que ativar o linfócito T irá ativar o linfócito B. Aquele antígeno que entrou no organismo ativou os linfócitos T auxiliares virgens, que se tornaram linfócitos T efetores. Na resposta humoral, se diferencia em T helper 2, que tem como função auxiliar a produção de anticorpos. Para ele realizar a sua função efetora, ele precisa que o linfócito B apresente antígeno para ele, mostrando que também foi ativado e que precisa de ajuda. Assim, o Linfócito TCD4 irá liberar citocinas para auxiliar o Linfócito B na sua produção de anticorpos. Essa ligação só ocorre com a ligação de MHC ao antígeno + a coestimulação (ligação molécula de CD28 à proteína B7).
Aumento da expressão de algumas citocinas e aumento da expressão da molécula CCR7, que é uma quimiocina liberada pelo próprio linfócito T que leva os linfócitos B a área de células T
Na área de linfócito T, a célula dendrítica levou o antígeno até o linfócito T virgem e ele se tornou uma célula efetora. Na área de linfócito B, o antígeno chegou e conseguiu ativar o linfócito B. Os dois linfócitos estão ativados. O linfócito B é direcionado para a área de célula T e o linfócito T irá se direcionar para a área de linfócito B, assim eles se encontram no meio do caminho e o linfócito B apresenta antígeno para o linfócito T efetor. Após essa interação, o linfócito T começa a secretar citocinas que ajudarão o linfócito B a se diferenciar em plasmócitos, que são produtores de anticorpos.
O antígeno possui 2 epítopos (região do antígeno que se liga ao receptor; região de reconhecimento), um capaz de ativar o Linfócito B e outro capaz de ativar o Linfócito T. Sendo que os anticorpos formados são anticorpos específicos para o epítopo reconhecido pelo Linfócito B. 
1 – O antígeno é capturado pelas células dendríticas e é apresentado às células T auxiliares
2 – As células T auxiliares são ativadas
3 – As células T auxiliares ativadas expressam ligante de CD40L e receptores de quimiocinas que irão promover a sua migração em direção ao folículo
4 – As células B reconhecem o antígeno, o processam e o direcionam para a zona de célula T, para apresentar antígeno para o linfócito T
5 – Células T auxiliares ativadas e células B interagem no limite da zona de células T e folículo, em que as células B são ativadas pelo CD40L, que está presente nas células T auxiliares e por citocinas que são secretadas pelas células T.
6 - Algumas células T auxiliares ativadas são induzidas durante as interações B-T para se diferenciarem em células T auxiliares foliculares
7 – Células B ativadas e células T auxiliares foliculares migram para o folículo, onde as células B são ativadas pelas células T auxiliares foliculares. Centros germinativos são formados (regiões encontradas nos órgãos linfoides secundários). Neles ocorre extensa proliferação de células B, mudança de isótipo, mutação somática, que leva a maturação de afinidade, geração de células B de memória e indução de plasmócitos de longa vida que migram à medula óssea.
T Helper Folicular: Linfócitos que são diferenciados para serem direcionados para as áreas dos folículos, áreas de linfócitos B. A função primordial dessas células é produzir citocinas (principalmente IL-21) que vão ativar os linfócitos B para que eles produzam anticorpos.
A fase inicial – Formação do foco primário de proliferação extrafolicular. A ligação do LT
com o LB. Concentração mais elevada de IgM em relação a IgG
A fase tardia – Formação do centro germinativo (Células do clone expandido migram de volta para os folículos linfoides). Produção mais elevada de IgG
À medida que a imunidade adquirida humoral vai ocorrendo, ela vai se tornando mais específica, com mais força contra o patógeno. Diferenciação dos linfócitos B em plasmócitos, nos centros germinativos. Além dos plasmócitos, há as células B de memória. 
Maturação de Afinidade
É o processo que leva ao aumento da afinidade dos anticorpos para um antígeno à medida que a resposta humoral dependente de célula T progride, e é o resultado da maturação somática de genes de imunoglobulinas seguida pela sobrevivência seletiva das células B produtoras de anticorpos de maior afinidade.
Anticorpos produzidos:
Dependentes de T
maturação de afinidade
Mudança de isótipo no centro germinativo
Antígeno proteico
Produz linfócitos B de memória
Independente de T 
Sem maturação de afinidade (sem alta especificidade)
Mudança de isótipo limitada (apenas para IgG e IgA)
Antígenos multivalentes (polissacarídeos e lipídeos, compostos por epítopos antigênicos idênticos e repetidos)
Somente alguns polissacarídeos produzem linfócitos B de memória
A importância dos antígenos T independentes reside no fato de que a parede celular de muitas bactérias é composta por polissacarídeos que pertencem a esta categoria de antígenos e a imunidade humoral é o mecanismo mais importante de defesa do hospedeiro contra infecções por bactérias encapsuladas. Contribuem para a geração de anticorpos naturais
Doenças de Hipersensibilidade
São doenças causadas por distúrbios provenientes de resposta imune inadequada, que causa lesão tecidual ou alteração ou função de um órgão ou tecido. Compreende as alergias e doenças autoimunes.
Causas: 
Alta imunidade. Quando a tolerância falha, células que deveriam ser destruídas, não o são e atacam antígenos próprios. 
A resposta do anticorpo para os antígenos protéicos requer o reconhecimento do antígeno pelas células T auxiliares e a cooperação entre as células B antígeno-específicas e os linfócitos T. Estes, por sua vez, estimulam a expansão clonal das células B, a mudança de classe, a maturação da afinidade e a diferenciação em células B de memória. 
Reação de Hipersensibilidade do tipo I
Dependente de IgE; resposta T dependente; doenças alérgicas
Não desencadeiam resposta imune inata e desencadeiam respostas do tipo TH2, que produz IL-4, que age no linfócito B mudando a classe de anticorpo de IgM para IgE
Primeira exposição ao alérgeno
Ativação de células Th2 e estimulação da troca para classe IgE em células B
Produção de IgE
Exposição repetida ao alérgeno
Ativação de mastócitos, liberação de mediadores
Aminas vasoativas, mediadores lipídicos
Reação de hipersensibilidade imediata (minutos após a exposição repetida ao alérgeno)
Citocinas
Reação de fase tardia (2-4 horas após a exposição repetido ao alérgeno) 
Reação localizada: Limitada a um tecido ou órgão específico
Ex: Rinite, alergia alimentar, dermatite atópica urticária
Anafilaxia sistêmica: Degranulação sistêmica de mastócitos
Ex: Urticárial, angioedema
Reação de Hipersensibilidade do tipo II
Desencadeada por anticorpos que se ligam a células e à matriz extracelular
Podem ser anticorpos elicitados por antígenos estranhos altamente relacionados com auto-antígenos. 
Três mecanismos principais de ativação:
 	 1) Lise das células e fagocitose mediada por complemento (Anemia Hemolítica do Recém nascido)			
 	 2)	Ativação local de neutrófilos e outros leucócitos, atraídos pelos intermediários do complemento quimiotáticos (glomerulonefrite)					
 3)	Anticorpos bloqueadores ou estimuladores, sem dano tecidual direto (Doença de Graves)
OBS: eritroblastose fetal 
Reação de Hipersensibilidade do tipo III
Desencadeada por imunocomplexos dirigidos a antígenos solúveis que se depositam em tecidos, causando danos geralmente sistêmicos 
A reação tóxica é iniciada quando o Ag se liga ao Ac, tanto na circulação ou em locais extravasculares onde o Ag pode ser depositado. 
Deposição dos imunocomplexos nos tecidos e ativação do complemento, com quimiotaxia e ação de neutrófilos
Sítios de deposição preferenciais: sinóvia, glomérulos, pequenas artérias, endocárdio das válvulas cardíacas, capilares cerebrais 
Formação de complexos Ag-Ac
Fixação dos complexos imunes que não foram fagocitados à parede dos vasos 
Ativação de complemento 
Atração de neutrófilos ao local, iniciando um processo inflamatório 
Lesão vascular
Exemplos de Doenças Humanas Mediadas por Imunocomplexos:
Lúpus eritematoso sistêmico, glomerulonefrite pós-estreptocócica, doença do soro
Reação de hipersensibilidade do tipo IV
Doenças causadas por Linfócitos T. Inflamação ou eliminação direta das células alvo
Células TH1 e TH2 – Hipersensibilidade do tipo tardio (ativação de macrógafos e inflamação mediada por citocinas)
Citólise mediada por TCD8+ (destruição das células alvo, inflamação mediada por citocinas