DIABETES MELLITUS TIPO 2

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DIABETES MELLITUS TIPO 2
	Distúrbio metabólico crônico em que a resistência à ação da insulina se associa a graus variáveis de deficiência na sua produção. Grupo heterogêneo genético e fenotípico. Apresenta resistência insulínica periférica, seguida por diminuição da secreção de insulina e excessiva produção hepática de glicose. É uma doença progressiva e severa, com a maior sobrevida dos indivíduos com DM. A maior parte dos casos em crianças e adolescentes é devido à obesidade. 
	A insulina tem efeito anabólico: aumenta síntese de glicogênio e ac. graxos, lipogênese, sintese de glicerol e acs graxos, captação de aminoácidos e síntese de ptns. Já as ações anticatabólicas são: redução da glicogenólise, gliconeogênese e da cetogênese, anti-lipolítica, redução da lipólise, redução do catabolismo protéico e débito de aas.
Fisiopatologia:
Estágio I – tolerância normal à glicose: alta lipogênes, obesidade, relação cintura/quadril, TG, redução do HDL, hipertensão arterial, aterogênese, hiperinsulinemia, resistência a insulina, gene do diabetes. 
Estágio II – aumento da glicose plasmática pós-prandial, produção de glicose, redução do transporte de glicose e deficiência secretória de insulina; aumento da micro e macroangiopatias
Estágio III – DM2
- desenvolvimento: resistência insulínica >> deficiência insulínica (prevenção e tto visa corrigir ambos)
- ruptura na dinâmica de secreção: perda do pico inicial de secreção pós-refeições
Resistência à insulina: captação reduzida de glicose pelo fígado, tec. muscular e tec. adiposo + produção excessiva de glicose pelo fígado = glicotoxicidade; liberação de ac. graxos pelo tec. adiposo (lipólise) levando a lipotoxicidade; e secreção deficiente de insulina pelo pâncreas (disfunção das células beta). Resumindo:
Resistência insulínica >> hiperinsulinemismo compensatório >> incapacidade de aumentar a secreção insulínica >> intolerância a glicose ou DM
Hiperglicemia pós-prandial: mais relacionada com mortalidade por doença coronariana do que a hiperglicemia de jejum. Para o bom controle do DM deve-se monitorar glicemia pós-prandial (2h). 
UKPDS: O controle glicemico diminuiu complicações microvasculares para cada redução de 1% de HbA1c, sem redução do risco das complicações macrovasculares. A associação de medicaemntos é frequentemente necessária (60% dos que usaram sulfonilréia necessitaram de insulina 6 anos depois). HbA1c deve ser <7%. 
Evolução das diretrizes do tto da DM2 – incluem níveis alvo para: glicemia, lipídios, PA e IMC
Recomendações de controle glicêmico:
Glicemia de jejum (mg/dl): 80 a 120 mg/dl
Glicemia pós –prandial: <140 mg/dl
HbA 1c: (7% (Limite superior do método) 
Pressão arterial: (125/85 mmHg
LDL- colesterol: (100 mg/dl (2.60 mmol/l)
HDL- colesterol:
Homem (40 mg/dl (1,15 mmol/l)
Mulher (50 mg/dl (1,30 mmol/l)
Triglicérides: (150 mg/dl 
IMC: 20-24,9Kg/m2
TRATAMENTO DE DM2
Terapia não-farmacológica >> muita sintomatologia, hiperglicemia severa, cetose, diabetes auto-imune latente ou gestação >> Insulina
Mudanças no estilo de vida: parar de fumar, reduzir stress, aumento da ativ. física e redução do peso
Medidas dietéticas: gorduras da dieta (<30%), gorduras saturadas (<10%), ingestão de coleterol (<300mg/dia), proteínas (15-20%), carboidratos (50-60%) e aumento do teor de fibras. 
Reavaliar no intervalo de 6 semanas
Monoterapia: sulfoniluréias/glinidas, biguanidas, inibidores de alfa-glicosidase, glitazonas/análogos das incretinas, inibidores do DPP4 e insulina
Inibidores da alfa-glicosidase (acarbose, miglitol) >> inibe as enzimas intestinais que digerem os carboidratos, retardando absorção
Secretagogos de insulina (sulfoniluréias, repaglinida, nateglinida) >> estimulam as células beta do pâncreas a aumentar a secreção de insulina
Biguanidas (metformina) >> atuam no fígado, diminuindo produção hepática de glicose
Glitazonas (roseglitazona e pioglitazona) >> liga-se ao PPAR-gama nos músculos, tec. adiposo e fígado para diminuir a resistência insulínica
Insulina >> atua sobre os tecidos insulino-sensíveis aumentando a captação de glicose
Glinidas e incretinas – estimulam secreção de insulina
Terapia de combinação >> Insulina
SULFONILURÉIAS
Ações: 
pancreáticas:
aumenta a secreção de insulina pré-formada pela células beta (curto prazo) >> ligam-se a receptor específico (subunidade SUR dos canas de K ATP sensíveis), fecham canais de K, despolariza, promove influxo de cálcio, causando extrusão dos grânulos secretórios e liberação de insulina dos grânulos. (normalmente o canal de K é fechado pelo aumento do ATP interno, causado pela entrada de glicose)
aumenta a sensibilidade da célula beta a estímulos fisiológicos (longo prazo)
extrapancreáticas:
aumenta a sensibilidade insulínica nos tecidos alvo (secundário a queda da [glicemia])
redução da produção hepática de glicose
Indicações e eficácia:
DM2 não obesos, com peso normal
Promove diminuição de 60-70mg/dl da glicemia de jejum, diminuição da HbA1c 1-2%. Promove falência secundária 5-7%/ano e exige terapia combinada em 5-10 anos. 
�
Reações adversas (1-5%):
Pré-condição isquêmica >> Cardiotoxicidade (depleção de ATP pelo fechamento dos canais de K ATP)
vantagem teórica: a glimeprida, glicazida e glinidas seriam mais seletivos para os canais de K-ATP da célula beta do que para os localizados nos tecidos CV. A inativação desses canais poderia piorar a resposta CV à hipóxia. 
Hipoglicemia (glibenclamida e clorpropamida) >> dose excessiva de qualquer hipoglicemiante, >80 anos, omissão das refeições, dieta inadequada e excesso de atividade física, idosos, pobre nutrição, uso de álcool, doença GI ou alteração renal (IR), insuficiência adrenal, hipotireoidismo, diarréia crônica, má absorção. Menor risco: glicazida, glipizida e glimepirida. Interação: sulfonamidas e AINH
Ganho ponderal (2-5kg)
Hiponatremia (clorpropamida) >> sensibiliza os túbulos renais aos efeitos do ADH (hiponatremia dilucional), diuréticos tiazidicos aumentam ainda mais, evitar em idosos, ICC, hipertensão arterial moderada e grave
Reações dermatológicas >> rubor cutâneo, prurido, eritema nodoso, dermatite esfoliativa, eritema multiforme. Com clorpropamida: rubor facial, tonteira, taquicardia e cefaléia, quando ingerir bebidas alcoólicas – reação chamada de efeito antabuse (20min após ingestão)
Reações hematológicas >> pancitopenia, trombocitopenia, aplasia medular, anemia hemolítica auto-imune
Distúrbios gastrointestinais >> colestase, raramente hepatite, náuseas, vômitos e dispepsia
Efeito antabuse (cluorpamida)
Retenção hídrica (cluorpamida)
Contra indicações:
DM1, gravidez, lactação, cirurgia, infecção grave, reação alérgica/adversa grave, doença hepática ou renal avançada, complicações hiperglicemias agudas (cetoacidose diabética c/ou s/ coma), hipersensibilidade, traumas graves. 
Falência secundária (5-10%/ano): ocorre frequentemente a trangressão da dieta, devendo-se excluir doença intercorrente. Está relacionado a progressiva falência pancreática e não a uma falha da droga. 
INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDASE (Acerbose: inibe tanto a amilase quanto as alfa-glicosidades)
Amido >(amilase)> Oligossacarídeos >(alfa-glicosidases: gluamilase, maltase, sucrase, isomaltase)> Glicose
	Melhores candidatos
	Hiperglicemia pós-prandial importante
	Não recomendados em
	Doença hepática ou intestinal
	
Dose inicial
	25 mg 1x por 2 a 4 semanas
25 mg 2x por 2 a 4 semanas
25 mg 3x por 2 a 4 semanas
50 mg 3x, se necessário
	Ajuste de dose
	Semanal, se necessário ou tolerado
	Método de monitorização
	Automonitorização, incluindo pós-prandial
	Efeitos adversos:
	Alterações gastrointestinais
	Outros efeitos adversos
	Íleo paralítico
Elevação de enzimas hepáticas
	Contra-indicações
	Gravidez
Lactação
Transtornos crônicos da digestão e da absorção intestinal
Doenças do intestino grosso
	HbA1C
	Queda de 0,5 a 0,8%Outras indicações:
	Pacientes idosos, não obesos,com hipoglicemias freqüentes com sulfoniluréias
Terapia combinada
Acarbose: bloqueia a absorção proximal normal dos carboidratos (duodeno) e promove apenas no íleo. 
MEGLITINIDAS OU GLINIDAS
Liberação rápida de insulina glicose-dependente, com risco mínimo de hipoglicemia. Usada em idosos e alterações leves ou moderadas da função renal. 
Contraindicação: doença hepática moderada a grave, gravidez e lactação
Efeitos colaterais: elevação de enzimas hepáticas, hipersensibilidade, queixas GI, artralgia e cefaléia
Glinidas (repaglinida e nateglinida): novos insulinotropicos, não SU. O mecanismo de ação é similar às SU através dos canais de K+. Tem absorção rápida (15min) e pico de ação de 0,5/2hs. A duração da ação é curta (3-4h) e restaura a primeira fase da secreção de insulina. 80% é eliminado via renal. Reduzem HbA1c em 1,7%, diminuem glicemia de jejum em 60mg/dl. 3-4 doses/dia, antes das refeições, sem associar a SU. A nateglina é menos eficaz. Vantagens: menor incidência de hipoglicemia e ganho ponderal que as SU. 
Efeitos secundários das SU e Glinidas: hipoglicemia, aumento de peso, reações alérgicas e manifestações GI (raras), transtornos hematológicos (muito raros), efeito antabuse-símile e hiponatremia (clorpropamida)
Contra indicação das SU e Glinidas: gestação, hipersensibilidade ao medicamento, insuficiências hepática e renal
	Melhores candidatos
	Duração de doença <5 anos
	Não recomendados em
	Insuficiência renal e hepática
	Dose inicial
	Glimepirida: 1-2 mg 1 X AO DIA
Gliclazida MR: 30 mg 1X AO DIA
Glibenclamida: 2,25-5 mg 1 A 2 X DIA
Nateglinida: 60 mg 3 X AO DIA
Repaglinida 1 mg 3 X DIA
	Ajuste de dose
	Semanal, se necessário
	Método de monitorização
	Automonitorização glicêmica
BIGUANIDAS (metformina)
Tem como mecanismo de ação a diminuição da produção de glicose hepática. É dependente da presença de insulina e diminui a HbA1c de 1-2%, em doses de1-3x/dia. Pode causar náusea, epigastralgia, diarréia e tem como risco principal a acidose lática (rara). É contra indicada na falência renal, hepática e hipoxia. Em monoterapia não produz hipoglicemia. 
Os mecanismos de ação da Metformina abrangem: redução da absorção intestinal na glicose, redução da gliconeogênese hepática, aumento na captação de glicose nos tecidos muscular e hepático (aumenta utilização periférica da glicose), pode reduzir o apetite e apresenta efeitos lipídicos (diminui LDL, TG e aumenta HDL), vasculares e hematológicos (diminui PAI-1 e aumenta t-PA)
Indicações e eficácia: Tto inicial DM2 obesos (em não obesos: SU + metformina). Tem como vantagem reduzir a insulinemia e não induz ganho de peso, além de melhorar perfil lipídico, não causar hipoglicemia e não agir nas células beta-pancreáticas. 
	Melhores candidatos
	Todos os pacientes com hiperglicemia leve
	 Não recomendada em
	Creatinina sérica elevada
( 1,5 mg/dl (homens)
( 1,4 mg/dl (mulheres)
ICC, uso de contrastes,
insuficiência respiratória, coronariana, idosos (>80a)
Doença hepática, alcoolismo,
Infecção
	 Dose de início
	500 mg/dia
	 Ajuste de dose
	Semanal, se necessária e tolerada
	Método de monitorização
	Automonitorização glicêmica
Terapia crônica: diminui absorção intestinal de vit. B12 e folato
Contraste radiológico iodado: aumenta os níveis de metformina, podendo levar a acidose lática
Álcool e corticosteróides: aumentam [lactato sérico]
GLITAZONAS (TIAZOLIDINEDIONAS)
Reduzem a resistência periférica a ação da insulina >> estimulam diretamente os receptores nucleares ppar-y que atuam regulando a expressão de genes que afetam metabolismo glicídico e lipídico (aumentam GLUT 4, diferenciação dos adipócitos, reduz lipólise, adipocinas (TNF alfa e Leptina), aumenta adiponectina e HDL. Reduz HbA1c como SU e metformina, excreção urinária de albumina, TG, PAI-1 e marcadores de ateroesclerose). – reduzem a produção hepática de glicose e aumentam a captação periférica de glicose – melhora a sensibilidade insulínica e reduz insulinorresistência. Usada em idosos e alterações renais. 
Monitoração: provas de função hepática (antes do início do tto/ a cada 2 meses no 1º ano/ periodicamente após o 1º ano) e descontinuar o tto se ALT > 3x normal ou icterícia
Indicações: obesos com reações adversas ou contra-indicações para o uso da metformina, DM2 com altas doses de insulina
Vantagens: não predispõem acidose lática ou hipoglicemia, pode ser usado em IR leve a moderada e apresentam maior efeito potencializados da ação periférica da insulina comparado a metformina.
Contra indicação: ALT>1,5x normal; ICC classes III e IV
Efeitos colaterais: anemia, edema, ganho de peso, difunção hepática, hepatotoxicidade (2% - monitorar função hepática), IC, edema pulmonar, fratura óssea patológica (?). 
	Mecanismo de ação
	Aumenta a resposta tissular à insulina (músculo e gordura)
	 Depende de
	Presença de insulina e resistência à sua ação
	Potência
	Diminui HbA1c 0,5% a 1,3%
	 Dose
	1x/dia
	 Efeitos adversos
	Edema, aumento de peso, anemia, ICC
	 Risco principal
	Falência hepática
	Melhores candidatos
	Obesidade, resistência à insulina
	 Não recomendado
	Se ALT(TGP) > 1,5 x valor superior da normalidade
Se ICC presente
	 Dose inicial
	Monoterapia: rosiglitazona 2mg 1x/dia, pioglitazona 30mg 1x/dia, c/ alimento
	 Ajuste de dose
	Se necessário, aumentar rosiglitazona 8 mg
Pioglitazona até 45 1x/dia em 4-8 semanas
Parar se não houver melhora em 8-12 semanas
	Método de monitorização
	ALT mensal por 8 meses e depois bimensal por 4 meses
Automonitorização glicêmica
	 Parar tratamento
	ALT ( 3 x valor superior da normalidade
Agentes antidiabetogênicos orais:
Risco de hipoglicemia: secretagogos de insulina
Ganho ponderal: secretagogos de insulina e TZDs
Efeitos colaterais GI: Metformina e Inibidores da alfa-glicosidase
Acidose lática: Metformina (IRenal)
Edema: TZDs
Anemia: Metformina e TZDs
SITUAÇÕES ESPECIAIS:
Insuficiência renal
evitar: metformina (creatinina >1,4-1,5mg/dl), Clorpropamida e Glibenclamida
avaliar uso de droga oral: glipizida, glicazida, glitazona, meglitinida e acarbose
avaliar insulinoterapia
Disfunção hepática
evitar: metformina, acarbose e glitazonas
usar: glicazida, glibenclamida, meglitinidas
avaliar insulinoterapia
Idosos
evitar: clorpropamida e glibenclamida
usar: acarbose e meglitinidas
considerar: glimepirida, glicazida, plipizida e glitazonas
Obesos ou sobrepeso
evitar: secretagogos, SU e meglitinidas
usar: sensibilizadores, metformina e glitazonas, acarbose
Hiperglicemia pós prandial
usar: meglitinidas, glinidas, acarbose
Gestação lactação
usar: insulinoterapia
Consumo excessivo de álcool
evitar: clorpropamida, metformina, glitazonas
Doença cardiovascular
evitar: clorpropamida e glibenclamida
cuidado: tiazolinedionas, glitazonas, glitazonas+insulina
INCRETINAS
	Peptídeos neuroendócrinos, importantes no controle da glicemia pós-prandial. O peptídeo mais importante e metabolizado mais rapidamente é o GLP-1, pela enzima DPP-4, resultando em meia vida de 90seg, dificultando o emprego no tto de DM2. É um estímulo glicêmico para atingie os mesmo valores plasmáticos de glicose, VO ou EV, tendo influência diferente na capacidade secretora de insulina. Vo a secreção é aumentada (propriedade incretina). 	
	Eles são análogos aos peptídeos intestinais (enteroendócrinos): GLP-1 (sintetizado e secretado em cel. enteroendocrinas GI – cel. L na porção distal do íleo e cólon), GIP (produzido nas células K do duodeno e intestino delgado, secretado em resposta a uma refeição rica em carboidratos complexos e gordura). Ambos estão reduzidos na DM2, porém com resposta preservada de secreção de insulina. O GLP-1 melhora a secreção insulínica e, talvez, estimula a proliferação das células beta. Sua utilidade é diminuída pela rápida hidrólise.DM2 tem amplitude de liberação de insulina anormal após refeição porque a deficiência dos peptídeos ou a resistência a ação justificam a hiperglicemia pós-prandial residual e persistente, mesmo em pacientes em uso de secretagogos. Isso contribui para o controle instável da glicação de ptns e difícil manutenção da HbA1c <7%. 
	A terapêutica foi focada na melhora do estímulo e da ação dos receptores GLP-1, pelo uso dos inibidores de DPP-4 e análogos de GLP-1 (miméticos de incretinas), de hidrólise lenta ou não hidrolisáveis. Exenatida é um peptídeo natural semelhante ao GLP-1, e funciona como terapia adjuvante em DM2 sem controle glicêmico com metformina, SU ou combinação deles. 
Ações:
correção da hiperglicemia pré e pós-prandial
diminuição da HbA1c
perda de peso
aumenta saciedade
suprime secreção do glucagon dos pacientes diabéticos (GLP-1)
preserva população de células beta (?)
Principais:
GLP-1: estimula liberação de insulina dependente de glicose, reduz liberação hepática de glicose por meio da inibição da secreção do glucagon, aumenta a proliferação e sobrevida das células beta em linhagens de células das ilhotas. 
GIP: estimula liberação de insulina dependente de glicose e aumenta proliferação e sobrevida das células beta em modelos animais e células humanas in vitro. 
Efeitos: insulinotrópico, supressão do glucagon (GLP-1), reduz tempo de esvaziamento gástrico, reduz ingesta alimentar, efeito proliferativo, neogênico e antiapoptótico das células beta. 
fígado: reduz secreção de glicose hepática, inibindo liberação de glucagon (GLP-1)
células alfa: inibe secreção de glucagon (GLP-1)
SNC: saciedade
Estômago: lentifica ezvaziamento gástrico
Células beta: estimula secreção de insulina dependente de glicose, diferenciação e proliferação celular
EXENATIDA >> agonista sintético do receptor de GLP-1, usado em DM2 não controlados por metformida e/ou SU. Promove todos os efeitos de GLP-1. A perda ponderal é de 2,4kg (+metformida), 1kg (+SU) e 0,9kg (+metformida e SU). Hipoglicemia pode ocorrer, mais frequente com SU. 
Exenadin 4: homólogo 53% com GLP-1, resistente ao DPP-4, alta afinidade com GLP-1R, efeitos colaterais (hipoglicemia discreta a moderada, náusea discreta a moderada).
Canetas contendo solução 250 mcg/ ml:
5 mcg/dose, 60 doses, canetas com 1,2 ml
10 mcg/dose, 60 doses, canetas com 2,4 ml
Dose: 5-10 mcg, S.C., antes do café da manhã e jantar
SITAGLIPTINA: potente inibidor da DPP-4 >> aumenta níveis de incretinas ativas >> diminuição de glicemia plasmática. Tem efeito modesto, mas sustentado na redução da HbA1c. O efeito ou pequeno ou nenhum no esvaziamento gástrico (dose dependente), não altera o peso e não causa náuseas ou vômitos. 
	GLP –1R AGONISTA
	DPP –IV INIBIDORES
	INJETÁVEL
	ORAL
	MECANISMO DE AÇÃO DEFINIDO
	MECANISMO DE AÇÃO NÃO DEFINIDO
	 “6-12 MESES ESTUDO”
	SEGURANÇA NÃO DETERMINADA
	NAUSEAS
	BEM TOLERADA
	PERDA DE PESO 
	SEM EFEITO
Vildagliptina – promove até 0,7% de queda na HbA1c e aumenta a vida do GLP-1 endógeno
Fosfato de sitagliptina – níveis mais altos de incretinas ativas. Quando níveis glicemicos estão elevados, as incretinas estimulam a liberação pancreática de insulina e inibem o glucagon. Diminui HbA1c em 0,8%. 
Algoritmo para TTO DM2:
Educação, nutrição, exercicio e monitorização de HbA1c. Objetivo: glicemia jejum <126 e HbA1c <7%. Se intervenção inicial é efetiva, continuar com seguimento a cada 3 meses. Se não melhorar em 4-8 semanas, começa monoterapia usual (SU ou metformida) ou outras monoterapias. Se ela for adequada, continuar. Se for indequada após 4-8semanas, adicionar outro agente oral ou insulina noturna. Se terapia combinada adequada, continuar. Se não, adicionar 3º agente oral, mudar para insulina ou encaminhe para especialista. 
Terapia combinada: ex. SU + metformida – reduz 1,7% e 65mg/dl. 
Resposta inadequada (falência secundária): >140mg/dl (jejum), HbA1c >8%. Ocorre por diminuição da função da célula beta, não aderência ao tto, obesidade, exercício insuficiente, doença intercorrente. Ocorre em 5-10%/ano
Agentes orais + insulina: simplifica esquema de insulina, melhora controle glicemico, adere ao tto e exige menores doses de insulina exógena. 
SU + Insulina: melhora toxicidade glicemica nas células beta, aumentando a resposta as SU, melhora o balanço entre as ações hepáticas e periféricas da insulina, diminui a produção noturna da glicose hepática (insulina) e adequa-se as necessidades de insulina após as refeições (SU)
Indicação da insulina no DM2: hiperglicemia severa, descompensação cetótica e não-cetótica, hiperglicemia apesar de tto oral combinado, enfermidade intercorrente com hiperglicemia, gravidez, corticoterapia, grande perda de peso. A insulinoterapia intensiva é a última opção. 
Insulina ao deitar
Insulina ao deitar + Metformina ou Glitazona
Insulina ao deitar + SU ou outro ADO
Duas doses de insulina lenta ou NPH: manhã e noite
Duas doses de pré-mistura
Múltiplas doses
Tratamento intensivo
>> automonitorização da glicemia e controle da HbA1c são necessários
16-24
18-24
60
24 
24
2-4
10
36
9
20
40
20
500
8
120
5
5
250
Glipizida
Glicazida MR
Glibenclamida
Clorpropamida
Renal
Medicamento
RENAL 80% BILIAR 20%
RENAL 70%
BILIAR 30%
RENAL 50%� BILIAR 50%
Via de eliminação
Duração de ação
Meia-vida (h)
Dose diária máxima (mg)
Dose média equivalente (mg)
2
RENAL 60%
BILIAR 40%
30
Glimepirida