09_-_Esclero_clínicos

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ESCLEROSE SISTÊMICA
 Maria Cecilia da Fonseca Salgado
 Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro UNIRIO
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FORMAS CLÍNICAS
DOS ESTADOS ESCLERODÉRMICOS:
1-Esclerodermia localizada
 - Morféia
 - Linear
 - Golpe de Sabre
2-Esclerose Sistêmica – classificação:
 a)DIFUSA- Envolvimento bilateral e simétrico da pele: face, tronco e extremidades. Espessamento cutâneo generalizado. Calcinose rara
 b) LIMITADA: CREST síndrome - pouco envolvimento cutâneo (dedos, face. Até cotovelos e joelhos). Calcinose freqüente. Telangectasias.
 c)SÍNDROME DE SUPERPOSIÇÃO (overlap) 
3-Condições Escleroderma símile: induzidas por Cloreto de 
polivinil, pentazocina, bleomicina, tricloroetileno etc.
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3-Condições Escleroderma símile: induzidas por Cloreto de polivinil, pentazocina, bleomicina, tricloroetileno, resinas etc.
4 -Fascite eosinofílica 
 
5- Pseudoescleroderma:
a)Edematosa (Escleredema e Escleromixedema)
b)Indurativa (amiloidose, porfiria cutânea tarda, síndrome carcinóide, fenilcetonúria, acromegalia e porfiria congênita).
c)Atrófica(progeria,síndrome de Rothmund,síndrome de Werner, líquen escleroatrófico e lipoatrofia). 
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ESCOLIOSE IMPORTANTE EM PACIENTE COM FORMA 
LOCALIZADA (EM PLACA e GOLPE DE SABRE)
FORMA LOCALIZADA (FOCAL)
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ESCLEROSE SISTÊMICA
Doença inflamatória crônica do tecido conjuntivo, caracterizada por:
Acúmulo excessivo de matriz extracelular na pele e em diversos órgãos internos
Importantes alterações microvasculares
Alterações inflamatórias e imunológicas
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 Esclerose Sistêmica
1- Acometimento da pele
2- Raynaud
3- Artrite
4- Úlceras digitais
5- Esôfago
6- Calcinose
7- Manifestações sistêmicas
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 Manifestações mais freqüentes
Iniciais:
a) Raynaud - sintoma único e inicial em 28 a 55 % dos casos. Alterações tróficas, microinfartos em polpas digitais e periungueais, ulcerações, gangrena.
b)Artralgia - 12 a 43 %, às vezes com artrite.
c)Edema- dedos e face, acompanhada ou não de esclerodactilia.
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 Pele:
- Freqüência: 95 a 100% dos casos
-Espessamento, diminuição do turgor e da elasticidade, redução do pregueamento, microstomia, dificuldade para eversão da pálpebra
-Leucomelanodermia: áreas de hiperpigmentação alternando com acromia.
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TELANGECTASIAS E CALCINOSE
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AOS 18 ANOS - 1972
AOS 33 ANOS - 1987
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MICROSTOMIA E 
DIFICULDADE PARA EVERSÃO DA PÁLPEBRA
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MÃOS EM FASE INICIAL
EDEMATOSA
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EDEMATOSA
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MÃOS EM GARRA, LESÕES
LEUCOMELANODÉRMICAS
 PERDA DE FALANGES
(FASE INDURATIVA)
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NECROSE DE FALANGES
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MANIFESTAÇÕES SISTÊMICAS
I- Aparelho Digestivo:
a)Boca: redução da fenda oral, espessamento da 
ligamento periodontal (7 a 28% dos casos - nor
mal: 0,18 a 0,25 mm. Mais evidente nos dentes
posteriores. Ao Rx: Sinal de Blackburn . 
Síndrome de Sjögren.
b)Esôfago: é o órgão mais afetado (70% dos casos).
 Disfagia baixa progressiva, às vezes assintomática.
 Redução da peristalse, acalásia do Cárdia e Hérnia 
de hiato podem ocorrer.
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SINAL DE BLACKBURN
HIPOCINESIA DO TERÇO
DISTAL DO ESÔFAGO
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MANIFESTAÇÕES SISTÊMICAS:
- Intestino Delgado:
a) quadros de pseudo-oclusão, inicialmente com
 dor abdominal e diarréia, alternando com consti-
pação. Emagrecimento. Mais tardiamente: vômitos 
e distensão abdominal. Rx mostrando dilatação da 
porção horizontal , descendente e 3ª porção do duo
deno.
b)Síndrome de má absorção - responsável por 20%
dos óbitos. Diarréia, esteatorréia. Rx: retardo do trân
sito e dilatação das alças jejuno-ileais.
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Dilatação de alças
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MANIFESTAÇÕES SISTÊMICAS
- Mais raras: estômago ( úlceras e linite plástica);
intestino grosso (divertículos de base larga e cons
tipação pela redução da motilidade); icterícia obs-
trutiva, hemorragias gastrointestinais, infarto dos
ductos biliares, esclerose hepatoesplênica, fibrose
nodular hepática, etc...
II- Aparelho respiratório: Fibrose intersticial difusa,
mais freqüente em bases com aspecto em “favo de mel” (faveolamento)ao Rx e às vezes imagem em vidro fosco. PFR mostrando doença ventilatória restritiva
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Fibrose pulmonar 
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 MANIFESTAÇÕES SISTÊMICAS
III- Rim: maior causa de morte. Lesões iniciais:
ao nível da porção proximal das arteríolas interlolobulares e da porção distal das arteríolas. A membrana basal é atingida mais tardiamente. Pode ser assintomático ou levar a hipertensão malígna e/ou insuficiência renal.
IV- Miopatia: geralmente proximal e tardia. Enzimas elevadas
V- Coração: fibrose miocárdica com acometimento 
valvular mais raramente. Pericardite em 20%. Ex -
trassistolia, taquicardia e fibrilação auricular podem ocorrer. Hipertensão arterial pulmonar: muito grave
 
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 MANIFESTAÇÕES SISTÊMICAS
VI- Sistema Nervoso: raramente atingido. Polineuropatia, Síndrome de Guillian Barré, Nevralgia do Trigêmio e manifestações psiquiátricas.
VII- Olhos: muito raro. Pode ocorrer retinopatia sem hipertensão e subluxação do cristalino. Síndrome de Sjögren.
VIII- Anemia: geralmente associada a Síndrome 
disabsortiva ou Insuficiência renal.
IX- Calcinose: geralmente em extremidades e sobre as articulações.
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ESCLEROSE SISTÊMICA PATOGÊNESE
Interações entre células linfóides, células endoteliais e fibroblastos parecem ser o centro da patogênese da doença.
Em lesões iniciais da pele podemos observar infiltrado de mononucleares, lesões microvasculares e aumento da síntese de componentes da matriz extracelular, em especial dos colágenos I e III em torno dos pequenos vasos da derme
A intensidade do infiltrado de mononucleares parece correlacionar-se com o grau e a progressão do espessamento da pele
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Papel da imunidade celular
O simples contato da célula T do infiltrado inflamatório com o fibroblasto não parece responsável pelo aumento do colágeno tipo I
A participação de citocinas (IL1, IL2, IL4, IL6 e quimoquinas) e fatores de crescimento (PDGF, TGFß, CTGF) e Endotelina é perfeitamente reconhecida na ES:
IL1: aumento na expressão de receptores para IL-1 em fibroblastos. O papel sobre o acúmulo de colágeno é discutível e parece depender de outras citocinas
IL-2: aumento de IL-2 e receptores para IL-2 no soro, correlacionando-se com gravidade de doença
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 PARTICIPAÇÃO DA IMUNIDADE HUMORAL
Existem três principais subgrupos sorológicos na ES:
Anticorpos anti-RNA polimerase I e III: risco maior de apresentação cutânea difusa, envolvimento renal e menor sobrevida.
Ac anti-topoisomerase I (anti Scl 70): maior freqüência de fibrose intersticial pulmonar, risco relativo de doença difusa, lesão renal e sobrevida menor. Cerca de 35% na forma difusa.
Acs anticentrômero (CENP A, B e C): melhor prognóstico; menor freqüência de doença difusa, envolvimento pulmonar e renal. Sobrevida maior. Mais associado à forma limitada.
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OUTROS AUTO-ANTICORPOS
Anti-fibrilarina: forma difusa
Anti-PM-Scl e Anti-Ku (em overlap com Polimiosite)
Anti-NOR-90: acometimento pulmonar
Anti-mitocôndria
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PAPEL DOS AUTO-ANTICORPOS
 Não há evidências de que a inibição funcional de auto-antígenos intracelulares reconhecidos por esses anticorpos seja causa direta ou indireta de alterações patológicas características da enfermidade. Todavia, o Ac anticélula endotelial participa na gênese dos fenômenos vasculares, ativando a célula endotelial, aumentando a expressão das moléculas de adesão e a conseqüente adesão dos monócitos (via IL-1?), além de promover apoptose da célula endotelial. Portanto parece ser o único patogênico.
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ESCLEROSE SISTÊMICA: PATOGÊNESE
(teorias)
Possível
papel de citomegalovirus
Substâncias químicas: cloreto de polivinil, silica, resinas, solventes orgânicos, tricloroetano, silicone, cocaína
Aspectos genéticos: 5% em gêmeos idênticos; DR5, DR11 e DR15 associam-se à produção de antitopoisomerase e DQ5, DR1: anticentrômero.
Radicais livres, oxido nítrico 
Participação de mastócitos
Participação das moléculas de adesão
Microquimerismo
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 PAPEL DA LESÃO VASCULAR
Demonstrada através de :
Ativação plaquetária aumentada nos três primeiros anos de doença 
Aumento nos níveis do fator de von Willebrand
Atividade citotóxica contra a célula endotelial
Falha na angiogênese
Papel dos pericitos
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Miofibroblastos e sua possível relação com as lesões vasculares
Miofibroblastos: fibroblastos com fenotipo de fibroblastos das células musculares lisas, alguns expressando -actina de músculo liso. Foram observados em ES por Sappino e cols.(1990) e Kirk e cols. (1995). Pericitos são células que também expressam - actina.
Nossos achados em 24 amostras: positividade para 
-actina em 14 casos em conjuntivo perivascular, 05 com miofibroblastos em derme e 03 também em hipoderme (Salgado e cols. fev/2000). 
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MIOFIBROBLASTOS NO CONJUNTIVO PERIVASCULAR, DERME E HIPODERME, OBSERVADOS ATRAVÉS DA IMUNOMARCAÇÃO COM ALFA-ACTINA DE MÚSCULO LISO
Salgado e cols. fev/2000
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CONCLUSÃO
 POSSÍVEL AGENTE ETIOLÓGICO (VIRUS? SUBSTÂNCIA QUÍMICA? OUTROS?) + FATORES GENÉTICOS 

ATIVAÇÃO DE CÉLULAS ENDOTELIAIS  AUMENTO NA EXPRESSÃO DE MOLÉCULAS DE ADESÃO
INFILTRADO INFLAMATORIO  LIBERAÇÃO DE CITOCINAS E FATORES DE CRESCIMENTO

 MODULAÇÃO DA DIFERENCIAÇÃO DE FIBROBLASTOS 
FIBROGÊNESE 
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LABORATÓRIO
VHS PODE ESTAR MODERADAMENTE ELEVADO, BEM COMO OUTRAS PROVAS DE ATIVIDADE INFLAMATÓRIA
ANEMIA
FAN POSITIVO em mais de 90 %: pontilhado 
ou nucleolar. Padrão centromérico: mais freqüente na forma limitada
Anticentrômero. Cerca de 5 a 10% na forma difusa e 80 a 96% na forma limitada.
Anti Scl 70: cerca de 35% na forma difusa
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CALCINOSE E REABSORÇÃO DE FALANGES
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 Calcinose em cotovelos
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REABSORÇÃO DE COSTELAS
 E CALCINOSE
REABSORÇÃO DE CLAVÍCULA D
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ACHADOS HISTOPATOLÓGICOS
1- Vasos: hipertrofia da média e proliferação da 
íntima.
2- Pele: espessamento da derme, adelgaçamento 
da epiderme e atrofia dos anexos.
3- Esôfago: fibrose, atrofia muscular, úlceras e erosões. 
Esofagite de refluxo.
4- I. Delgado: na M.E. observa-se atrofia do músculo liso, deposição de colágeno e diminuição das células de junção.
5- Pulmão: esclerose pulmonar compacta ou cística.
 Fibrose intersticial difusa, espessamento arteriolar 
com hipertrofia da média e da íntima. 
 
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HISTOPATOLOGICO DA PELE DO ANTEBRAÇO (HE)
AUMENTO NA SÍNTESE DE
COLÁGENO I E III
(PICROSIRIUS)
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HISTOPATOLOGIA DO ESÔFAGO
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Histopatologia
6- Rins: hiperplasia fibroblástica da íntima das artérias interlobulares, necrose fibrinóide de arteríola aferente e espessamento da membrana basal, por vezes com aspecto em alça de arame.
7- Músculo: aumento do nº de núcleos centralizados, atrofia da fibra muscular e aumento do tecido fibroso intersticial. 
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BIÓPSIA RENAL COM ALTERAÇÕES 
NOS VASOS E NO GLOMÉRULO 
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 Tratamento
Drogas antifibróticas
Vasodilatadores
Imunossupressores
Antiinflamatórios
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I- IMUNOSSUPRESSORES
1- Ciclofosfamida
Pulsoterapia: principal indicação: acometimento pulmonar
2- Outros:
Clorambucil, MTX, Azatioprina, 5-FU, 6-tioguanina,plasmaferese, interferon gama e alfa, ciclosporina, etc.: resultados duvidosos
DROGAS QUE ATUAM NOS MECANISMOS
IMUNES DA DOENÇA
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DROGAS QUE ATUAM NOS FIBROBLASTOS
I- PENICILAMINA - utilizada desde 1966. Dose de no mínimo 250 a 500 mg/dia. Efeitos benéficos na pele e em manifestações sistêmicas. Toxicidade renal, hematológica, hepática, Miastenia, etc... (raras)
II- COLCHICINA - ação bàsicamente sobre a pele. Aumenta a atividade colagenolítica e despolimerizante dos microtúbulos.
III- DERIVADOS DA ACETANILIDA- boa ação em pele e sistêmica. Mais usada: Xylocaína venosa em doses progressivas.
 
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RECUPERAÇÃO DAS PREGAS FACIAIS
 APÓS USO DE PENICILAMINA
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TRATAMENTO DOS FENÔMENOS VASCULARES
1- Medidas Gerais: aquecimento, proteção local e prevenção de infecções
2- Pentoxifilina, bloqueadores do canal do cálcio e outras drogas de ação vasodilatadora - no fenômeno de Raynaud e em lesões isquêmicas agudas e crônicas
3- Inibidores da ECA: Captopril, Enalapril,etc...
Drogas de escolha na hipertensão arterial.
4- Tratamento cirúrgico
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Novos medicamentos
Sildenafil (RevatioR): HAP e úlceras digitais
Bosentam (TracleerR): HAP e úlceras digitais
Montelucaste (SingulairR): Raynaud
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OUTRAS DROGAS:
1- AINHs - nas fases edematosas e nas manifestações
 articulares e periarticulares
2- Corticosteróides
Sistêmicos - artropatias persistentes, fase edematosa,
 miopatia, serosites e quadros viscerais graves.
b) Infiltração local
3 - Drogas que aumentam a motilidade do esôfago
( Bromoprida, Metoclopramida, Domperidona,)
4 - Colchicina - na reação inflamatória em torno da 
calcinose 
5 – Prostaciclina (Iloprost)– hipertensão pulmonar , lesão vascular 
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OUTRAS MEDIDAS IMPORTANTES
1- Retirada do tabaco
2- Aquecimento das extremidades
3- Lubrificação da pele
4- Prevenção de traumas e infecções secundárias
5- Higiene oral
6- Fisioterapia
7- Dilatação esofageana
8- Cirurgias