Esclerose: Doença Multissistêmica

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ESCLEROSE (ESCLERODERMIA)
	Doença multissistêmica, crônica, de etiologia desconhecida, caracterizada por espessamento da pele por acúmulo de tec. conjuntivo e por anormalidades estruturais e funcionais dos órgãos viscerais (TGI, pulmões, coração e rim). Tem incidência maior entre 30-50anos e as mulheres são mais acometidas, com maior freqüência do meio ao final do ciclo reprodutivo. 
Formas clínicas:
1. Esclerodermia localizada
 - Morféia: placas isoladas ou múltiplas de endurecimento da pele
 - Linear: afeta um membro ou a face
 - Golpe de Sabre: esclerodermia linear de um lado da fronte e do couro cabeludo, produzindo desfiguração que pode estar associada à hemiatrofia do mesmo lado da face. 
2. Esclerose Sistêmica
DIFUSA – Rápido desenvolvimento de espessamento cutâneo simétrico e bilateral das partes proximais e distais dos membros, face e tronco. Espessamento cutâneo generalizado. Calcinose rara. Correm mais riscos para doença renal e de outras vísceras.
LIMITADA: Espessamento simétrico da pele limitado às partes distais dos membros e à face. Exibe a síndrome CREST - pouco envolvimento cutâneo (Até cotovelos e joelhos). Calcinose freqüente, Fenômeno de Raynaud, dismotilidade do esôfago, esclerodactilia e telangectasias. Tem melhor prognóstico, exceto quando há hipertensão pulmonar ou cirrose biliar. 
Esclerose sine scleroderma: comprometimento visceral sem o cutâneo. 
SÍNDROME DE SUPERPOSIÇÃO (overlap): associada a outras doenças do tec. conjuntivo (DMTC: doença mista do TC – LES, ExS, polimiosite e AR)
3. Condições Escleroderma símile: induzidas por Cloreto de polivinil, pentazocina, bleomicina, tricloroetileno etc.
Fasciite eosinofílica; Pseudoescleroderma: 
a) Edematosa (Escleredema e Escleromixedema)
b) Indurativa (amiloidose, porfiria cutânea tarda, síndrome carcinóide, fenilcetonúria, acromegalia e porfiria congênita).
c) Atrófica (progeria, síndrome de Rothmund, síndrome de Werner, líquen escleroatrófico e lipoatrofia). 
ESCLEROSE SISTÊMICA
	Doença inflamatória crônica do TC, caracterizada por: Acúmulo excessivo de matriz extracelular na pele e em diversos órgãos internos, Importantes alterações microvasculares, Alterações inflamatórias e imunológicas
1- Acometimento da pele
2- Raynaud
3- Artrite
4- Úlceras digitais
5- Esôfago
6- Calcinose
7- Manifestações sistêmicas
Iniciais:
 a) Raynaud - sintoma único e inicial em 28 a 55 % dos casos. Começo insidioso ( vasoconstrição episódica de pequenas artérias e arteríolas dos dedos das mãos e pés, da ponta do nariz e lóbulos de orelhas. São desencadeados por frio, vibração ou estresse emocional. Apresentam palidez e/ou cianose, seguida de rubor pelo reaquecimento. Há dormência e frieza, seguida de dor e formigamento. Alterações tróficas, microinfartos em polpas digitais e periungueais, ulcerações, gangrena.
b) Artralgia - 12 a 43 %, às vezes com artrite.
c) Edema - dedos e face, acompanhada ou não de esclerodactilia.
Pele: (95-100%)– alterações surgem distalmente nos membros a avançam proximalmente
Tumefação dos dedos, mãos, MMSS, face, poupando MMII. Acompanha eritema.
Espessamento da pele e fixação ao tecido subcutâneo (endurecimento) – avançam por 1-3 anos, com grau máximo em 3-5 anos e depois melhoram, amolecendo a pele
Limitação da extensão completa e surgimento de contraturas em flexão nos dedos das mãos
Úlceras nas polpas (dedos das mãos), proeminências ósseas e articulações IFP, podendo haver inf. 2ª 
Pode haver reabsorção de falanges terminais
Diminuição do turgor e da elasticidade / Redução do pregueamento
Perda de pêlos, oleosidade, glds sudoríparas – pele seca e grossa
Pp na forma limitada: depósitos calcificados no tecido intracutâneo/subcutâneo que podem drenar para pele
Microstomia (dificulta alimentação e higiene), adelgaçamento dos lábios, perda de rugas e expressão facial
Dificuldade para eversão da pálpebra
Leucomelanodermia: áreas de hiperpigmentação alternando com acromia/hipopigmentação (sombrancelha, couro cabeludo e tronco), formando aspecto em sal e pimenta (pigmento em torno do folículo piloso).
Ressecamento vaginal (dispareunia) 
Aumento/dilatação dos leitos capilares; telangiectasias 
 
Sistêmicas:
Aparelho digestivo
Boca: redução da fenda oral, espessamento da ligamento periodontal (Mais evidente nos dentes posteriores). Ao Rx: Sinal de Blackburn; Síndrome de Sjögren.
Esôfago: é o órgão mais afetado (70% dos casos). Há dor em queimação, plenitude epigástrica, regurgitação. Disfagia baixa progressiva, às vezes assintomática. Ocorrem por redução do tônus do EEI e dilatação do esôfago distal, além de redução peristalse inferior. Acalásia do Cárdia, Barrett e Hérnia de hiato podem ocorrer.
Estômago: mais raro - dilatação, atonia, esvaziamento gástrico tardio, saciedade precoce, úlceras e linite plástica (Lesão do estômago, caracterizada por espessamento de sua parede, com o aumento das vilosidades da mucosa e da camada fibrosa subjacente / inflamação do tec. conjuntivo do estômago)
ID: hipomotilidade, obstrução ou íleo paralítico ( pseudo-oclusão, inicialmente com dor abdominal, constipação. Mais tardiamente: vômitos e distensão abdominal. Rx mostrando dilatação da porção horizontal, descendente e 3ª porção do duodeno. Também pode haver Síndrome de má absorção - responsável por 20%dos óbitos. Diarréia, esteatorréia, anemia, perda de peso. Rx: retardo do trânsito e dilatação das alças jejuno-ileais.
IG: mais raro - divertículos de base larga e constipação pela redução da motilidade
Mais raras: icterícia obstrutiva, hemorragias gastrointestinais, infarto dosductos biliares, esclerose hepatoesplênica, fibrosenodular hepática
Aparelho respiratório 
Dispnéis de esforço e tosse seca improdutiva ( I. cardíaca direta (por hipertensão pulmonar)
Fibrose intersticial difusa
Quando agrava há hipertensão arterial pulmonar (estreitamento e obliteração dos vasos por fibrose da íntima e hipertrofia da média)
Ao raio-x: em bases pulmonares, com aspecto em “favo de mel” (faveolamento) e mosqueado. Às vezes imagem em vidro fosco (alveolite inflamatória)
PFR mostrando doença ventilatória restritiva 
Pneumonia por aspiração – menos comum: pelo refluxo gástrico
Renal – maior causa de morte (aparece mais da forma difusa)
Lesões iniciais: ao nível da porção proximal das arteríolas interlobulares e da porção distal das arteríolas. A membrana basal é atingida mais tardiamente. 
Pode ser assintomático ou levar a hipertensão malígna e/ou insuficiência renal. 
Há encefalopatia hipertensiva, cefaléia intensa, retinopatia, convulsões, hematúria, proteinúria, oligúria. 
Musculares
Pode haver Sd do túnel do carpo (espessamento tendíneo no pulso), mas há, geralmente, fraqueza proximal e tardia. Enzimas musculares elevadas.
Aparelho Cardíaco
Fibrose miocárdica com acometimento valvular mais raramente. Pericardite em 20%, IC, bloqueio cardíaco e arritmias; trassistolia, taquicardia e fibrilação auricular podem ocorrer. Hipertensão arterial pulmonar: muito grave, com cor pulmonale secundário. 
SN - Raramente atingido 
Polineuropatia, Síndrome de Guillian Barré, Nevralgia do Trigêmio e manifestações psiquiátricas. 
Olhos - muito raro
Pode ocorrer retinopatia sem hipertensão e subluxação do cristalino. Síndrome de Sjögren. 
Calcinose
Geralmente em extremidades e sobre as articulações
 
Anemia
Geralmente associada a Síndrome disabsortiva ou Insuficiência renal
PATOGENIA:
Interações entre células linfóides, células endoteliais e fibroblastos parecem ser o centro da patogênese da doença.
Em lesões iniciais da pele: infiltrado de mononucleares, lesões microvasculares e aumento da síntese de componentes da matriz extracelular, em especial dos colágenos I e III em torno dos pequenos vasos da derme
A intensidade do infiltrado de mononucleares parece correlacionar-se com o grau e a progressão do espessamento da pele
Imunidade celular:
O simples contato da célula T do infiltradoinflamatório com o fibroblasto não parece responsável pelo aumento do colágeno tipo I
A participação de citocinas (IL1, IL2, IL4, IL6 e quimoquinas) e fatores de crescimento (PDGF, TGFß, CTGF) e Endotelina é perfeitamente reconhecida na ES:
IL1: aumento na expressão de receptores para IL-1 em fibroblastos. O papel sobre o acúmulo de colágeno é discutível e parece depender de outras citocinas
IL-2: aumento de IL-2 e receptores para IL-2 no soro, correlacionando-se com gravidade de doença
Imunidade humoral: Existem três principais subgrupos sorológicos:
Anticorpos anti-RNA polimerase I e III: risco maior de apresentação cutânea difusa, envolvimento renal e menor sobrevida.
Ac anti-topoisomerase I (anti Scl 70): maior freqüência de fibrose intersticial pulmonar, risco relativo de doença difusa, lesão renal e sobrevida menor. Cerca de 35% na forma difusa.
Acs anticentrômero (CENP A, B e C): melhor prognóstico; menor freqüência de doença difusa, envolvimento pulmonar e renal. Sobrevida maior. Mais associado à forma limitada.
Anti-fibrilarina (anti-RNP): forma difusa, miopatia, hipertensão arterial pulmonar
Anti-PM-Scl e Anti-Ku (em overlap com Polimiosite)
Anti-NOR-90: acometimento pulmonar
Anti-mitocôndria
	Não há evidências de que a inibição funcional de auto-antígenos intracelulares reconhecidos por esses anticorpos seja causa direta ou indireta de alterações patológicas características da enfermidade. Todavia, o Ac anticélula endotelial participa na gênese dos fenômenos vasculares, ativando a célula endotelial, aumentando a expressão das moléculas de adesão e a conseqüente adesão dos monócitos (via IL-1?), além de promover apoptose da célula endotelial. Portanto parece ser o único patogênico.
Teorias:
Possível papel de citomegalovirus
Substâncias químicas: cloreto de polivinil, silica, resinas, solventes orgânicos, tricloroetano, silicone, cocaína
Aspectos genéticos: 5% em gêmeos idênticos; DR5, DR11 e DR15 associam-se à produção de antitopoisomerase e DQ5, DR1: anticentrômero.
Radicais livres, óxido nítrico 
Participação de mastócitos e moléculas de adesão
Microquimerismo
Lesão vascular - demonstrada através de:
Ativação plaquetária aumentada nos três primeiros anos de doença 
Aumento nos níveis do fator de von Willebrand/fator VIII
Atividade citotóxica contra a célula endotelial
Falha na angiogênese
Papel dos pericitos - células indiferenciadas, provavelmente de origem mesenquimal, que podem dar origem aos fibroblastos e às células musculares lisas
Miofibroblastos e sua possível relação com as lesões vasculares: Miofibroblastos: fibroblastos com fenótipo de fibroblastos das células musculares lisas, alguns expressando (-actina de músculo liso. Foram observados em ES por Sappino e cols.(1990) e Kirk e cols. (1995). Pericitos são células que também expressam (- actina.
Conclusão:
POSSÍVEL AGENTE ETIOLÓGICO (VIRUS? SUBSTÂNCIA QUÍMICA? OUTROS?) + FATORES GENÉTICOS
(((
ATIVAÇÃO DE CÉLULAS ENDOTELIAIS ( ↑EXPRESSÃO DE MOLÉCULAS DE ADESÃO
INFILTRADO INFLAMATÓRIO ( LIBERAÇÃO DE CITOCINAS E FATORES DE CRESCIMENTO
(((
MODULAÇÃO DA DIFERENCIAÇÃO DE FIBROBLASTOS ( FIBROGÊNESE
DIAGNÓSTICO:
Achados laboratoriais
VHS elevado (bem como outras provas de ativ. inflamatória) 
ANEMIA – inflamação crônica; deficiência de ferro, vit.b12, ac.fólico, disfunção renal, etc
Anticorpos:
Antinuclear (FAN) – Positivo em mais de 90 %: pontilhado ou nucleolar. 
Anti-topoisomerase 1 (anti-Scl-70): difuso, doença pulmonar intersticial, renal e outros órgãos
Anti-nucleolar: anti-RNApol I, II, III (difusa)
Anticentromero: mais freqüente na forma limitada e sd. CREST (2-5% na difusa) 
Anti-fibrilarina, Anti-Ku, Anti-PM-Scl
Anti Ro/SS-A e La/SS-B – em Sd. de superposição e Sd. de Jögren
Achados histopatológicos
Vasos: hipertrofia da média e proliferação da íntima.
Pele: espessamento da derme, adelgaçamento da epiderme e atrofia dos anexos.
Esôfago: fibrose, atrofia muscular, úlceras e erosões. Esofagite de refluxo.
I. Delgado: na M.E. observa-se atrofia do músculo liso, deposição de colágeno e diminuição das células de junção. 
Pulmão: esclerose pulmonar compacta ou cística. Fibrose intersticial difusa, espessamento arteriolar com hipertrofia da média e da íntima. 
Rins: hiperplasia fibroblástica da íntima das artérias interlobulares, necrose fibrinóide de arteríola aferente e espessamento da membrana basal, por vezes com aspecto em alça de arame. 
Músculo: aumento do nº de núcleos centralizados, atrofia da fibra muscular e aumento do tecido fibroso intersticial. 
TRATAMENTO:
Drogas antifibróticas
Atuação nos fibroblastos: 
1. PENICILAMINA - Dose de no mínimo 250-500 mg/dia. Efeitos benéficos na pele e em manifestações sistêmicas. Toxicidade renal, hematológica, hepática, Miastenia, etc... (raras)
2. COLCHICINA - ação bàsicamente sobre a pele. Aumenta a atividade colagenolítica e despolimerizante dos microtúbulos.
3. DERIVADOS DA ACETANILIDA - boa ação em pele e sistêmica. Mais usada: Xylocaína venosa em doses progressivas.
Vasodilatadores e tto dos fenômenos vasculares
1. Medidas Gerais: aquecimento, proteção local e prevenção de infecções
2. Pentoxifilina, bloqueadores do canal do cálcio e outras drogas de ação vasodilatadora - no fenômeno de Raynaud e em lesões isquêmicas agudas e crônicas
3. Inibidores da ECA: Captopril, Enalapril,etc... Drogas de escolha na hipertensão arterial.
4. Tratamento cirúrgico
Imunossupressores
1. Ciclofosfamida ( Pulsoterapia: principal indicação acometimento pulmonar 
2. Outros ( Clorambucil, MTX, Azatioprina, 5-FU, 6-tioguanina, plasmaferese, IFN α e γ, ciclosporina: duvidoso
Antiinflamatórios
AINHs - nas fases edematosas e nas manifestações articulares e periarticulares
Novos medicamentos:
Sildenafil (RevatioR): HAP e úlceras digitais
Bosentam (TracleerR): HAP e úlceras digitais
Montelucaste (SingulairR): Raynaud
 
Outras:
Corticosteróide
		Sistêmicos - artropatias persistentes, fase edematosa, miopatia, serosites e quadros viscerais graves.
		Infiltração local
Drogas que aumentam a motilidade do esôfago – Bromoprida, Metoclopramida, Domperidona
Colchicina - na reação inflamatória em torno da calcinose 
Prostaciclina (Iloprost)– hipertensão pulmonar, lesão vascular 
Retirada do tabaco
Aquecimento das extremidades
Lubrificação da pele
Prevenção de traumas e infecções secundárias
Higiene oral
Fisioterapia
Dilatação esofageana
Cirurgias
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