Agentes quimioterápicos

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Agentes Quimioterápicos
Prof. Ma Francine Maery Dias Ferreira-Romanichen
História
• Século XX  Paul Ehrlich – Ideia central da quimioterapia:
“Bala mágica” que encontra e destrói patógenos de forma 
seletiva, porém sem afetar o hospedeiro”
• 1928 Alexander Fleming – Penicilina – Antibiótico.
Placa com fungo Penicillium inibindo 
colônias de Staphylococcus aureus
Penicillium
História
• 1939 Gehard Domagk – Sulfas:
– Corante Vermelho de Prontosil;
– Princípio ativo – Sulfanilamida;
– Segunda Guerra Mundial.
• 1945 Alexander Fleming – Prêmio Nobel;
• 1959 Era dos antibióticos semi-sintéticos:
– Obtenção de novos antibióticos penicilínicos pelo processo
fermentativo natural e parte resultante de reações químicas
programadas em laboratório.
Conceitos
• Quimioterápicos: Substâncias sintéticas ou modificadas
em laboratório, ativas contra microrganismos e células
cancerígenas humanas.
• Antibiótico: Substância química produzida por
microrganismos, ativa contra outros microrganismos.
• Sintobióticos: Substância química em que os
microrganismos fazem a síntese parcial e o restante é
concluída em laboratório.
Conceitos
• Bacteriostático: Inibe o crescimento microbiano. Ação
reversível.
Ex: Sulfonamidas.
• Bactericida: Mata microrganismos. Ação irreversível.
Ex: Penicilinas.
Conceitos
• Efeito aditivo ou sinergístico: Aumenta atividade da
droga.
• Efeito antagônico: Diminui ou inativa a ação de outra
droga.
MIC droga1 = x
MIC droga 2 = y
MIC droga1 + droga 2 : > x e/ou > y
Droga1 + droga 2 : efeito menor que as drogas sozinhas
Conceitos
• Amplo espectro de ação: ativo contra Gram-positivas e
negativas (ex. quinolona).
• Pequeno espectro de ação: ativo contra Gram-positivas
ou Gram negativas (ex. polimixina B ou penicilina G).
• Concentração sérica: É a concentração de uma droga
que alcança no soro, após a administração do agente, com
fins terapêuticos.
Quanto maior a distância da MIC > em relação a concentração sérica
melhor a eficácia da droga
Conceitos
• Concentração inibitória mínima (CIM/MIC): menor
concentração da droga que inibe o crescimento bacteriano.
• Concentração bactericida mínima (CBM/MBC): menor
concentração da droga que mata pelo menos 99,9% do
inóculo bacteriano.
MIC
MBC
Quimioterápicos
• Amplo espectro de ação;
• Evitar que ocorra a resistência dos microrganismos;
• Não apresentar efeitos colaterais indesejáveis;
• Não destruir flora normal;
• Não deve ser inativado por proteínas sanguíneas e pela
acidez estomacal;
• Alta solubilidade nos fluídos corporais;
• Atingir concentrações suficientes nos tecidos.
Mecanismos de Ação de Antimicrobianos
• Inibição da síntese da parede celular:
– β-lactâmicos (penicilina, cefalosporinas, monobactâmicos e carbapenens);
– Glicopeptídeos (vancomicina e teicoplanina) e bacitracina.
• Inibição da síntese de proteína:
– 30S: tetraciclina e aminoglicosídeos (estreptomicina, gentamicina, amicacina);
– 50S: macrolídeos (eritromicina, azitromicina), cloranfenicol, clindamicina.
• Inibição da síntese de ácido nucléico (DNA):
– Quinolonas (ciprofloxacina, norfloxacina, levofloxacina) e rifampicina.
• Inibição das vias metabólicas (metabolismo do ácido fólico – PABA):
– Sulfonamidas e trimetropim.
• Alteração da membrana citoplasmática:
– Polimixinas B e E;
Inibição da Síntese da Parede Celular
Anel β-lactâmico
β-lactâmicos
β-lactâmicos
• Síntese de peptideoglicanos:
– Citoplasma;
– Membrana citoplasmática;
– Externamente à membrana.
• Proteínas ligadoras de penicilina (PBP) - proteínas
existentes na parte externa da membrana citoplasmática,
que participam da terceira etapa da síntese da camada de
peptideoglicano;
β-lactâmicos
• Acúmulo de unidades precursoras da parede celular 
ativação do sistema autolítico;
• Autolisinas - enzimas que participam da formação de
peptideoglicano  abrem espaços nos peptideoglicano,
onde são adicionada novas unidades de ácido N-
acetilmurâmico e N-acetilglicosamina sintetizadas pela
célula;
• Fixação dos antibióticos beta-lactâmicos às PBP leva a um
aumento da atividade das autolisinas  desequilíbrio na
síntese da camada de peptideoglicano, com lise da célula
bacteriana.
β-lactâmicos - Penicilinas
Penicilinas Naturais X Sintéticas
β-lactâmicos - Cefalosporina
β-lactâmicos - Cefalosporina
β-lactâmicos - Cefalosporina
Primeira 
Geração
4 = maior atividade
1 = menor atividade
β-lactâmicos - Cefalosporina
Segunda 
Geração
4 = maior atividade
1 = menor atividade
β-lactâmicos - Cefalosporina
Terceira 
Geração
4 = maior atividade
1 = menor atividade
β-lactâmicos - Cefalosporina
Quarta
Geração
β-lactâmicos - Monobactâmicos
• Aztreonam.
• Resistentes a penicilinase e cefalosporinase;
• Bactérias Gram-negativas – Pseudomonas spp. e
Escherichia coli.
β-lactâmicos - Carbapenêmicos
• Representantes:
– Imipenem;
– Meropenem;
– Ertapenem;
– Doripenem.
• Bactérias aeróbias e anaeróbias Gram-negativas e Gram-
positivas.
Inibidores da β-lactamase
• Anel β-lactâmico estável sem atividade antibacteriana;
• Ácido clavulâmico;
• Sulbactam;
• Tazobactam;
• Carbapenens  anel β-lactâmico estável + atividade
antibacteriana;
Glicopeptídios
• Vancomicina e Teicoplanina (menor toxicidade);
• São moléculas grandes Gram negativas;
• Tratamento:
– tratamento de infecções causadas por cocos Gram-
positivos e por bastonetes Gram-positivos resistentes
aos antibióticos beta-lactâmicos, especialmente os S.
aureus e S. epidermidis multirresistentes;
– tratamento de pacientes alérgicos ao beta-lactâmico.
Alteração da Membrana Citoplasmática
Polimixina
• Atuam nas membranas das Gram negativas;
• Detergentes catiônicos  grupamentos básicos + ácido
graxo  intercalação  desorganização, saída de
componentes e morte bacteriana.
• Sistemicamente causam neurotoxicidade e nefrotoxicidade;
• Atualmente são de uso tópico.
Inibição da Síntese de Proteínas
Composição do ribossomo bacteriano
Aminoglicosídeos
• Fixação à subunidade 30S:
– Canamicina;
– Neomicina;
– Gentamicina;
– Amicacina.
• Bactérias Gram-negativas – Tuberculose e peste.
Gentamicina
Tetraciclinas
• Se aderem à subunidade 30S do ribossomo;
• Tratamento de infecções causadas por micoplasmas,
clamídias e riquétsias;
• Uso disseminado e promotoras de crescimento.
Macrolídeos
• Eritromicina, azitromicina e claritromicina;
• Se aderem a subunidade 50S do ribossomo;
• Tratamento:
– Cocos Gram positivos;
– Infecção por estreptococos em pacientes alérgicos a
penicilina.
Macrolídeos
Inibição da Síntese de Ácidos Nucléicos 
(DNA)
Quinolonas
• Interferem na síntese de DNA:
– DNA-girasse (Gram negativas);
– Topoisomerase IV (Gram positivas).
Promover enrolamento de desenrolamento da 
molécula de DNA para ocupar menor espaço.
Quinolonas
• Inibem a atividade da girase e das topoisomerases.
Quinolonas
Quinolonas
1º Geração  Ácido Nalidíxico;
 Ácido Pipemídico.
• Ação entre as enterobactérias;
• Limitada ação anti-Pseudomonas;
• Ausência de atividade contra Gram-positivas;
• Infecções do trato urinário.
Quinolonas
2º Geração:
1º Grupo: Norfloxacino, Lomefloxacino, Enoxacino (VO);
2º Grupo: Ciprofloxacino, Ofloxacino, Pefloxacino (VO, EV).
• Elevada potência antimicrobiana contra cocos e bacilos
Gram-negativos;
• Moderada ou potente ação anti-Pseudomonas.
Quinolonas
3º Geração  Levofloxacino, Gatifloxacino, Moxifloxacino,
Grepafloxacino, Esparfloxacino.• Ação contra Gram (-) e Gram (+) (estreptococos
hemolíticos, pneumococo e bactérias atípicas)
• Pequena ação anti-Pseudomonas;
• Gatifloxacino e Moxifloxacino: ação contra alguns
anaeróbios de pele e vias aéreas.
Quinolonas
4º Geração Trovafloxacino;
 Clinafloxacino;
 Sitafloxacino.
• Ação contra anaeróbios, incluindo os componentes do
grupo do Bacteroides fragilis e outros aneróbios intestinais.
Quinolonas
Rifampicina
• Se liga à RNA polimerase do DNA e bloqueia a síntese de
mRNA;
• Pode causar resistência por mutações cromossômicas
alterando a RNA polimerase alvo, e ocorre principalmente
em Mycobacterium tuberculosis.
Inibição das vias metabólicas
Metabolismo do ácido fólico – PABA)
Sulfonamidas
• Bacteriostáticos;
• Análogos do ácido para-aminobenzóico;
• Atuam em competição com o ácido para-aminobenzóico
(PABA) interferindo na síntese do PABA  síntese de
ácidos nucléicos;
• Úteis no tratamento de infecções do trato urinário, atuando
principalmente em Gram-negativos;
Sulfonamidas
• Geralmente é utilizada em combinação com o trimetoprim
 impede a síntese do ácido tetraidrofólico (THFA),
inibindo a diidrofolato redutase.
Referências
• TORTORA, G. J.; FUNKE, B. R.; CASE, C. L.
Microbiologia, 10. ed. Porto Alegre: Artmed, 2012.
• TRABULSI, L. R.; ALTERTHUM, F. Microbiologia, 5ª
edição. Atheneu, 2008.