Química de heterociclos parte 1 piridina e pirrol

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Química de heterociclos
FF/ UFRJ - 2015
Referências:
http://www.nuigalway.ie/chemistry/level2/staff/f_aldabbagh/Fawaz.htm
http://www.chem.gla.ac.uk/staff/stephenc/UndergraduateTeaching.html
http://www.ark.chem.ufl.edu/Lectures/L1.pdf
http://www.chemtube3d.com/Main%20Page.html
Claudia M. Rezende
IQ/UFRJ
Heterociclos são substancias que contém , no ciclo que os 
forma, outros elementos além do carbono, como nitrogenio, 
oxigenio e enxofre. O ciclo pode ser aromático ou não. 
Inúmeros compostos orgânicos são heterociclos, e exemplo 
importantes estão nos medicamentos.
Quinina: malária
Pfizer: disfunção erétil-
Viagra
Morfina: analgésico
N
N
Me
N NHMe
N
NC
H
H
GSK - TopotecanPfizer - Irinotecan
Camptothecin Analogues
Treating stomach & intestinal ulcers
More soluble & less side-effects
Ovarian & lung cancer
GSK - TopotecanPfizer - Irinotecan
https://www.google.com/search?q=eletrophilic+aromatic+substitution+pyridine&aq=f&oq=eletrophilic+aromatic+substitution+pyridine&aqs=chrome.0.57j0l3.12392j0&sourceid=chrome&ie=UTF-8#hl=pt-
BR&sclient=psy-ab&q=+pyridine+ppt&oq=+pyridine+ppt&gs_l=serp.3...8716.8716.0.8998.1.1.0.0.0.0.0.0..0.0...0.0...1c.1.12.psy-
ab.9DQkCQDa_AA&pbx=1&bav=on.2,or.r_qf.&fp=fc5e9fc2824d5657&biw=1024&bih=610
Heterociclo de 6 membros: Piridina
N N
H
pyridine piperidine
CH x N (e 1 par de elétrons, nao envolvido na aromaticidade)
Piridina: base fraca, deficiente em elétrons, faz reações de substituição
eletrofílica aromática com dificuldade.
..
..
eletrofílica aromática com dificuldade.
Entretanto, é mais apta a reações de substituição aromática nucleofílica
(por quê?).
O par de e- do N ocupa um orbital sp2 no plano da molécula, sendo
menos básica que as aminas alifáticas (mas como não ocupa o sexteto
aromático, ainda é básica e forma sais de piridinio) 
Formas de ressonância da piridina
N
Me I
N
Me
+ I
_
N da piridina age como nucleofilo
...a piridina é um importante solvente
para reações orgânicas
Derivado da piridina usado como catalisador em reações de acilação- DMAP
..
N
N CH3CH3
..
..
Outras piridinas...
Picolinas Lutidinas ácido nicotínico
SUBSTITUIÇÃO AROMÁTICA ELETROFÍLICA NA PIRIDINA:
►Dificultada pela piridina ser um núcleo deficiente em elétrons (é 
menos reativo frente a Subst Arom. Eletrofílica que o benzeno).
O eletrófilo pode reagir preferencialmente com o N.
► Nitração, sulfonação e halogenação ocorrem no C3 (formas de 
ressonância justifiquem a regiosseletividade?). 
► Alquilação e acilação de Friedel Crafts não ocorrem.► Alquilação e acilação de Friedel Crafts não ocorrem.
POSIÇÕES FAVORECIDAS NO ATAQUE ELETROFÍLICO
REGIOQUÍMICA DO ATAQUE
POSIÇÃO 3 ou beta ao N: estruturas de ressonância mais estáveis, sem carga + / 
deficiência de elétrons no N.
POSIÇÃO 2
N fica +, desfavorecido
POSIÇÃO 4
N fica +, desfavorecido
NN
H
N
NO2
+
i
i
i, HNO3, H2SO4
O que ocorre com a piridina sob as condições usuais de Subst. Aromática Eletrofílica?
► Ataque no N da piridina (nucleofílico)
NN
AlCl3
N
R
O
+
ii
ii
ii, AlCl3, RCOCl
_
Conclusão: N-substituição
Em condições mais severas:
SULFONAÇÃO
SULFONAÇÃO
HALOGENAÇÃO
Como a piridina pode sofrer nitração?
N N
O
N
O
NO2
O N O
N H
O
O
+
_
H2O2, AcOH
Pyridine N-oxide
HNO3, H2SO4
+
_
85%
+ +
_
We now have an activating and protecting group
Mechanism
Grupo ativante e de proteção para o N
Mecanismo:
N
O
N
O
NO2
N
NO2
O PPh3
N
O
+
_
+
_
PPh3
+
75%
+
MechanismMecanismo:
Oxigenio negativo doa 
eletrons
Ao final da reação, o N 
precisa ser reduzido, usualmente 
com trifenilfosfina – PPh3
Ao final da reação, o N 
precisa ser reduzido, usualmente com 
trifenilfosfina – PPh3
Ácido 
niflumico
- POCl2
N
H
Regioquímica da reação de subst aromática nucleofílica na piridina
Substituição Nucleofílica na piridina: 
favorecida
O N puxa os elétrons. A posição 3 é menos favorecida pois não há formas de ressonância com carga 
negativa no N.
Substituição Nucleofílica na piridina: favorecida
A reação é favorecida na presença de um bom grupo de saída:
N Cl N Cl
Nu
N Nu_
_
Nu
N Cl N SPh
PhSH, NEt3
Ex 1. 
N Cl N SPh
93%
N
Br
Br
N
NH2
BrNH3 (aq)
65%
É favorecida por grupos retiradores
de eletrons e bons grupos de saida.
Ex: Br
Ex 2. 
Ex : síntese da flupirtina - analgésico e relaxante muscular
RESUMO DAS REAÇÕES DA PIRIDINA COM NUCLEÓFILOS
X: bom grupo de saída
Ataque nas posições 2 e 4
X=substituição de um bom grupo de saída
X: halogênio (F>>Cl>Br>I), -OSO2R, -NO2, -OR
Via intermediário com ligação tripla:
ALGUNS NUCLEOS HETEROCÍCLICOS
Nomenclatura dos heterociclos
Oxigenado: oxa-
Sulfurado: tia-
Nitrogenado aza-
S
thiacyclobutane
O NH
1-oxa-3-azacyclopentane
O S N
H
* oxirane
ethylene oxide
oxacyclopropane
* thiirane
ethylene sulfide
thiacyclopropane
* aziridine
ethylene imine
azacyclopropane
N
N
N O
N
H
diazirane 1-azirine oxaziridine
oxazacyclopropane
O S NH
oxetane
oxacyclobutane
thietane
thiacyclobutane
azetidine
azacyclobutane
N N
azete
azacyclobutadiene
1-azetine
1-azacyclobutene
O S N
H
* furan
oxole
oxacyclopentandiene
* thiophene
thiole
thiacyclopentandiene
* pyrrole
O
O N
H
O
1,3-dioxolane
1,3-dioxacyclopentane
* tetrahydrofuran
* pyrrolidine
azacyclopentane
N
H
N
N
N
H
N
N
H
N
pyrazole imidazole 1,2,4-triazole
N
O
N
SO
N
oxazole isooxazole thiazole
O O OO
O
4-hydropyran 2-pyrone 4-pyrone
O
O
N
H
N
H
H
N
* 1,4-dioxane * piperidine piperazine
N
N
N N N
N
pyridazine pyrimidine pyrazine
N N
H
O
* pyridine * morpholine
6
7
8
5
N
1
2
3
4
6
7
8
5
1
N 2
3
4
* quinoline * isoquinoline
N
H
* indole
HETEROCICLO AROMÁTICO DE 5 MEMBROS: PIRROL
Aromático, 6 electrons pipipipi, hibridizado sp2 e planar, com o par de eletron do N 
fazendo parte da nuvem pi. fazendo parte da nuvem pi. 
O pirrol é rico em eletrons, faz substituição aromática eletrofílica com facilidade
e subst aromatica nucleofílica com dificuldade.
-sua energia de conjugação é de 21 kcal/mol, menor que a do benzeno (36 
kcal/mol): sexteto menos deslocalizado.
PF -23oC e PE 129-131oC.
Substituição aromática eletrofílica no pirrol: favorecida
A reatividade é resultado da ressonância que envolve o N, que fornece eletrons
para o anel. O pirrol se comporta como um benzeno ativado, como uma amina ou 
um fenol.
Por ser ativado, os reagentes empregados são mais suaves.
ORDEM DE REATIVIDADE para a Substituição aromática eletrofílica : 
REGIOSSELETIVIDADE: 
posição favorecida ao ataque do eletrófilo no pirrol – C2 (α ao N)
►
►
X = N
A substituição na posição vizinha ao heteroátomo (posição 2 ou α) é mais 
favorecida pois apresenta um maior número de estruturas de ressonância que 
em 3 ou beta.
H
O
N
H
N
H
NO2 N
H
NO2
+
1. POCl3
2. Na2CO3, H2O
AcONO2, AcOH/ -10 C +
51% 13%
SAE em pirrois ocorre preferencialmente na posição 2 (condições mais suaves que as usadas com o 
benzeno)
2. Acilação - via reação de Vilsmeier: 
1. Nitração:
N
H
N
H O
H
H NMe2
59%
Reações em condições ácidas fortes levam a polimerização do pirrol!
Lucas
Nota
http://www.orgmech.co.uk/mech.php?&Num=74
MECANISMO DA REAÇÃO DE VILSMEIER 
( para a obtenção de aldeídos e cetonas)
Lucas
Nota
http://www.orgmech.co.uk/mech.php?Num=110&Year=&
NBS: N-bromosuccinimida= 
bromação
Resumodas reações de SAE do PIRROL
Mecanismo - dicas 
1.protonação da carbonila
aldeídica
2. papel fortemente ativante
do grupamento amino terciário
TESTE RÁPIDO PARA PORFIRIAS AGUDAS- REAÇÃO DE ERLICH (As porfirias são causadas por deficiências funcionais ou 
quantitativas de qualquer uma das enzimas que participam do processo de síntese do heme. A síntese do heme prejudicada 
causa o acúmulo de um de seus precursores, as porfirinas, que são tóxicas em altas concentrações nos tecidos.
• REAGENTES:
p-Dimetilaminobenzaldeído; Àcido clorídrico fumegante; clorofórmio
• PREPARO:
Ácido clorídrico 2N:
Levar 8ml de HCl fumegante até 50ml com água destilada.
Guardar em temperatura ambiente.
• Reagente de Erlich:
Dissolver 1g de p-dimetilaminobenzaldeído em 50ml de HCl 2N.
Guardar em geladeira.
• PROCEDIMENTO:
Pipetar em um tubo de ensaio grande 2,5ml de urina e adicionar 0,5ml de solução de p-dimetilaminobenzaldeído.Pipetar em um tubo de ensaio grande 2,5ml de urina e adicionar 0,5ml de solução de p-dimetilaminobenzaldeído.
Agitar e esperar 10 minutos; Se ao final de 10 minutos aparecer uma cor rosa, adicionar 1ml de clorofórmio, agitar bem e deixar em repouso para a 
separação das duas fases. Observar se a cor rosa fica na fase aquosa ou na fase orgânica.
• RESULTADOS:
O não aparecimento de uma cor rosa ao fim de 10 minutos indica ausência de porfobilinogênio e de urobilinogênio.
O aparecimento de uma cor rosa que permanece na fase aquosa indica a presença de porfobilinogênio.
O aparecimento de uma cor rosa que permanece na fase orgânica indica a presença de urobilinogênio.
• INTERPRETAÇÃO: 
A reação é positiva para o porfobilinogênio, presente em casos de porfiria aguda (distúrbios no processo de síntese do grupo 
heme)
A reação é positiva para o porfobilinogênio, presente em casos de porfiria aguda 
(distúrbios no processo de síntese do grupo heme)
porfobilinogênio p-aminobenzaldeido corante rosa 
N
H
N
H
H
H N
H
N
H
H
H N
H
H+
+
+
reaction continues to give polymer
Deve ser evitado o uso de ácidos fortes: polimerização
polimerização
H H
OBTENÇÃO DA CLOROFILA
Sistema aromático com 18 eletrons pi, muito estável 
Pigmento heme, carreador de oxigênio no sangue
Clorofila a (entre outras) fotossíntese nas plantas