Imunohemato

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IMUNO-HEMATOLOGIA
I M U N O H E M A T O L O G I A
1 - Sistema ABO
2 - Sistema Rh
3 - Incompatibilidade materno-fetal
1 - Sistema ABO: Antígenos eritrocitários: São estruturas químicas encontradas na superfície dos eritrócitos, de função desconhecida até o momento. Atualmente são reconhecidas mais de 100 antígenos diferentes, sendo cada um a expressão de um gen herdado. O grande número de combinações de gens leva a um número quase infinito de combinações de antígenos existentes. Existem também antígenos leucocitários e plaquetários. Os gens para ABO são muito potentes, e criam de 810.000 a 1.170.000 sítios antigênicos na porção extra-membranosa dos eritrócitos. 
Importância dos antígenos eritrocitários: Quando um indivíduo é exposto a antígenos diferentes dos seus, ocorre um estímulo para a posterior produção de anticorpos dirigidos para esses antígenos estranhos. No caso do sistema ABO em particular, os antígenos para a determinação dos grupos "A" e "B" são os carboidratos N-acetilgalactosamina e D-galactose, respectivamente. Esses carboidratos são transportados pelas respectivas enzimas N-acetilgalactosaminiltransferase e D-Galatosaminiltransferase. A presença de um desses antígenos estranhos já na vida intra-uterina induz a formação de anticorpos. Por isto já nascemos com anticorpos formados para grupos sangüíneos estranhos ao nosso. Essa resposta do organismo é de grande importância em transfusões sangüíneas e mesmo na vida intra-uterina. 
Efeitos da interação Antígeno-anticorpo in vivo: Quando eritrócitos contendo antígenos estranhos forem introduzidos em um organismo que possua anticorpos contra esse antígeno, os anticorpos tentarão destruir os antígenos e com eles os eritrócitos também serão destruídas, causando uma anemia hemolítica. Ocorrerá um prejuízo para todo o organismo, sobrecarregando fígado, coração, baço e principalmente os rins, comprometendo a vida do paciente. Isto também pode ocorrer na vida intra-uterina, quando anticorpos da mãe destroem as eritrócitos do feto contendo antígenos estranhos a ela (Doença hemolítica do recém-nascido ou eritroblastose fetal). 
Interação antígeno-anticorpo eritrocitários "in vitro" : Os antígenos eritrocitários também são chamados de aglutinogênios e os anticorpos de aglutininas. Aglutinação ocorre quando as duas extremidades (porção Fab) dos anticorpos fixam dois antígenos (nos sítios receptores dos antígenos), o que in vitro se observa pela formação de "grumos". 
1 - Sistema ABO: Na atualidade, a classificação sangüínea mais utilizada é a de Landsteiner ou Sistema ABO, pela praticidade que permite a classificação.
São 4 os grupos básicos:
Grupo O: Não possui antígenos, nem A nem B, mas possui anticorpos anti-A e anti-B (aglutininas,\SYMBOL 97 \f "Symbol" e \SYMBOL 98 \f "Symbol" ).
Grupo A: Possui antígeno A (aglutinogênio A) e anticorpo anti-B (aglutinina \SYMBOL 98 \f "Symbol" ). Grupo B: Possui antígeno B (aglutinogênio B) e anticorpo anti-A (aglutinina \SYMBOL 97 \f "Symbol" ).
Grupo AB: Possui ambos antígenos A e B e nenhum anticorpo. 
Determinação dos grupos sangüíneos: Na prática são determinados pela pesquisa de antígenos na superfície dos eritrócitos a testar, utilizando-se anti-soro (soros contendo anticorpos anti-A ou anti-B) preparados de indivíduos ou a partir de anticorpos monoclonais. 
 Soro anti-A	 Soro anti-B
Grupo O		-			-
Grupo A 		+			-
Grupo B		- 			+
Grupo AB		+			+	
 
 
 Prova reversa: Tem o objetivo de confirmar a prova direta e consiste na pesquisa de anticorpos (aglutininas) que correspondam aquelas pertencentes ao grupo sangüíneo da prova direta. Isto é possível através da utilização de antígenos eritrocitários conhecidos. Por exemplo: Se pegar-mos uma amostra de soro de um paciente pesquisado como pertencente ao grupo A e confrontar-mos com uma amostra de eritrócitos sabidamente A nada ocorrerá, porém se for colocado frente a eritrócitos sabidamente B, teremos como consequência uma forte aglutinação, pois seu soro contém anticorpos (aglutinina \SYMBOL 98 \f "Symbol") anti-B. 
	Eritrócitos do pacien-
	
	Soro do paciente testado 
	 
	 te testados com soro
	Grupo
	 com 
	Grupo
	Anti-A Anti-B
	
	Eritróc.A Eritróc. B
	reverso
	 + - 
	 A
	 - +
	 A
	 - + 
	 B
	 + - 
	 B
	 + + 
	 AB 
	 - - 
	 AB
	 - - 
	 O 
	 + + 
	 O
Variações de Isoaglutininas: Na população adulta observam-se muitas variações nos títulos de aglutininas: geralmente anti-A é mais alto que anti-B, nos indivíduos do grupo O. Ocorrem também variações com as estações do ano e com algumas doenças.
Classificação de sub-grupos sangüíneos: O antígeno A não é uma entidade biológica única: distingüem-se diversos tipos de antígenos A chamados: A1, A2, A3, Ao e como consequência A1B, A2B, A3B e AoB. A herança de um gen A2 resulta na produção de apenas 240.000 a 290.000 sítios antigênicos de A2 no eritrócito A2 do adulto. Os sub-grupos de A2 em diante reagem de forma menos intensa que A1, nesta ordem de intensidade:
A1\SYMBOL 62 \f "Symbol" A1B\SYMBOL 62 \f "Symbol" A2\SYMBOL 62 \f "Symbol"A2B
	Já no sub-grupo A2B o A2 é tão fraco que pode ser erroneamente classificado como sendo somente pertencente ao grupo B. Isto pode originar uma reação hemolítica, visto que este indivíduo pode doar sangue para um outro indivíduo grupo B. Os sub-grupos de B são bastante raros e são reconhecidos pela variação na intensidade de reação com o anti-B, não existindo reagentes para distingüí-los. Outro problema prático dos sub-grupos ocorre em relação as tranfusões. Sabe-se que 1 a 8 % dos indivíduos A2 possuem anticorpos anti A1 em seus soros e que 22 a 35 % dos indivíduos A2B produzem anti A1. Se esses anticorpos não são capazes de chegar a produzir uma grande reação transfusional, pelo menos interferem nas provas cruzadas causando rejeição do sangue de possíveis doadores. 
Função do Gen H na expressão dos gens A e B: No Sistema ABO, sabe-se que o gen H e seu alelo h contribuem para a expressão dos gens A e B. O gen H é bastante comum e a maioria dos indivíduos é homozigótico HH, havendo alguns heterozigóticos Hh e raríssimos hh. Os antígenos A e B são formados por uma substância básica protéico-lipídica e o gen A ou B é que determina qual caboidrato final o antígeno terá. O gen A determina o carboidrato final como sendo N-acetilgalactosamina, específico para o grupo A. O gen B determina o carboidrato final como sendo D-galactose, específico para o grupo B. O gen O não determina fixação de carbidratos na substância básica. O gen H tem sua função na montagem da substância básica, que igual ao antígeno expresso em "O", fornece o substrato para a determinação ou expressão dos gens A ou B.
 
						Carboidrato N... Carboidrato D...
 			\SYMBOL 120 \f "Wingdings"			\SYMBOL 121 \f "Wingdings" 
Substância básica 	\SYMBOL 181 \f "Wingdings"Gen O	\SYMBOL 164 \f "Wingdings" Gen A 	\SYMBOL 163 \f "Wingdings" Gen B
ou substrato formado	\SYMBOL 217 \f "Wingdings"		\SYMBOL 217 \f "Wingdings" 	 	\SYMBOL 217 \f "Wingdings"
pelo Gen H 		\SYMBOL 96 \f "Wingdings"		\SYMBOL 96 \f "Wingdings" 		\SYMBOL 96 \f "Wingdings"
 Grupo O Grupo A Grupo B
Como consequência do Antígeno H existem também os anticorpos anti-H, os quais podem ser de 2 tipos:
1º - Aglutininas frias:
É o tipo mais comum de anti-H, reagem fortemente com eritrócitos do grupo "O", A2 e outros sub-grupos mais fracos. Praticamente não reage com grupos A1 e A1B, pois o carboidrato final desses grupos "esconde" a molécula. Com o grupo B a reação é intermediária. O anti-H não causa doença hemolítica nos recém-nascidos. A pesquisa de aglutininas frias é eventualmente realizada em transfusões, sendo encontrada ocasionalmente nos indivíduos A1 e A1B. Nestes casos a transfusão deve ser feita com sangue aquecido.
2º - Fenótipo "Bombay" : É decorrente do genótipo hh. Os eritrócitos não reagem com os anti-soros para anti-A nem para o anti-B, o que faz pensar tratar-se de sangue do grupo "O", entretanto todo o grupo "O" reage fortemente com anti-H e neste caso também não ocorre a reação. No seu soro são encontradas aglutininas anti-A, anti-B e também anti-H (que é outra indicação que não são do grupo "O"). Assim, devido a esta multiplicidade de anticorpos presentes no seu soro, o receptor "Bombay" é incompatível com o sistema ABO e só poderá receber sangue de outro "Bombay". O fenótipo "Bombay" ocorre devido a ausência do antígeno H, assim não ocorre a formação do substrato para a expressão dos antígenos A, B e O. Esse genótipo é raro e ocorre em casamentos consangüíneos entre hindus. 
Antígenos \SYMBOL 73 \f "Symbol" e i: Estes antígenos não pertencem ao sistema ABO, mas reagem com os eritrócitos, de modo estarem relacionados a eles. A grande maioria dos adultos tem antígeno \SYMBOL 73 \f "Symbol" e não tem anti-\SYMBOL 73 \f "Symbol". Os recém-nascidos não têm antígeno \SYMBOL 73 \f "Symbol" mas têm antígeno i; a medida que o antígeno \SYMBOL 73 \f "Symbol" aparece o antígeno i desaparece (l8 meses). É importante nas provas reversas ou provas cruzadas entre doador/receptor, pois é possível que o soro do doador ou receptor contenha anti-\SYMBOL 73 \f "Symbol" que a temperatura ambiente promovem aglutinação como em uma incompatibilidade. São chamadas aglutininas frias. 
Principais discrepâncias observadas na classificação ABO: Apesar de serem estáveis ao longo da vida, em algumas doenças parecem alterarem-se, de modo que os antígenos previamente revelados deixam de existir e outros pseudo-antígenos surgem nos eritrócitos. 
1 - Alterações associadas a neoplasias:
1º - Alteração do grupo A em leucêmicos: Geralmente o que se observa é um paciente do grupo A que com a moléstia parece haver um enfraquecimento do antígeno A até desaparecer, parecendo como fosse pertencente ao grupo "O". A prova reversa nesta caso será mandatória, e a presença de somente aglutininas anti B permitirá classificá-lo como grupo A. O antígeno A parecer ser o mais propenso a este tipo de alteração, mas esse fenômeno também já foi observado no grupo B nas leucemias. 
2º - Fenômeno do B adquirido: Ocorre em indivíduos do grupo A que passam a ser classificados como pertencentes ao grupo AB. Em doenças como obstrução intestinal, câncer de cólon e reto, ou outras doenças do intestino grosso, determinam uma maior permeabilidade da parede intestinal, a qual permite então a passagem de polissacarídeo bacteriano (de E. coli) para a circulação. Os eritrócitos A absorvem esse polissacarídeo que é dotado de especificidade do grupo sangüíneo "B" (pois são semelhantes) e a seguir os eritrócitos passam a reagir tanto com anti-soro anti-A como com anti-B parecendo serem AB. A prova reversa novamente demonstrará a classificação correta, pois o soro desse paciente reagirá com eritrócitos B, demonstrando que ele é grupo A.
3º - Outras dificuldades de tipagem em pacientes com câncer: O soro de pacientes com câncer de estômago e/ou pâncreas contém excesso de antígenos solúveis (substâncias grupo-específicas) os quais neutralizam o antissoro empregado no teste. Para a tipagem correta desses pacientes deve-se levar os eritrócitos para a remoção do soro. A prova reversa também poderá ser útil nesses casos.
2- Reações inesperadas: 
1º - Eritrócitos modificados por enzimas bacterianas: Fenômeno semelhante ao que ocorre no "B adquirido". 
2º - Herança anormal: Filho AB de pai O ou ainda pai AB com filho O. São casos muito raros em que o filho herda ambos gens, A e B, de um dos pais num único cromossoma e um gen O do outro.
3º - Eritrócitos do cordão umbilical: Quando utiliza-se eritrócitos do cordão para a tipagem elas podem aglutinarem-se inespecificamente: neste caso o ácido hialurônico presente na Geléia de Wharton é o responsável pelos agregados. A adição de hialuronidase faz os agregados se dispersarem evitando as aglutinações inespecíficas.
4º - Recente transfusão não grupo específica pode determinar o aparecimento de aglutinações inespecíficas. 
5º - Células revestidas de anticorpos podem formar agregados inespecíficos.
6º - Presença de alta concentração de polímeros: Gamaglobulonemia, fibrinogênio, dextran e a presença de outros polímeros são capazes de induzir a formação de "rouleaux". Em pacientes com eritrossedimentação (VHS) elevada ocorre também a chamada pseudoaglutinação. Nesses casos a adição de solução salina faz desaparecer a pseudoaglutinação ou roleaux, evitando falsos resultados positivos.
3 - Reações enfraquecidas ou ausentes : 
1º - Subgrupos de A ou B.
2º - Antígenos A ou B enfraquecidos pelas doenças, como nas leucemias.
3º - Altas concentrações de substâncias solúveis A ou B no soro de pacientes com câncer de estômago. 
Aloanticorpos: São anticorpos presentes em alguns pacientes e ausentes em outros da mesma espécie. Provém do termo aloantígenos. Em transfusões de sangue, a possível existência de aloanticorpos no receptor torna maior a exigência de sangue compatível. Os aloanticorpos aos eritrócitos podem ter 3 origens: 
	a-Ocorrência natural.
	b-Resultante de imunização pós-transfusão.
	c-Induzidos pelos eritrócitos fetais durante a gestação ou no parto.
Auto-anticorpos: São anticorpos que reagem com um antígeno do mesmo indivíduo. Com base na temperatura ótima da reação os auto-anticorpos são classificados em 2 categorias gerais:
I - Auto-anticorpos frios ou aglutininas frias (ou crioaglutininas): Aglutinam eritrócitos fortemente a 4° C, fracamente a 24° C e não aglutinam a 37° C. São de ocorrência natural em alguns indivíduos e raramente associam-se com doenças. Entretanto interferem nas tipagens e nas provas cruzadas. A especificidade é difícil de estabelecer, mas as mais comuns são:
	a- Anti-H
	b- Anti-I: São encontrados em indivíduos normais com títulos baixos. Anti-I reage com os eritrócitos que contém antígeno I, mas negati- vamente como antígeno i. É normalmente um anticorpo da classe Ig M.
	c- Anti-i: São também anticorpos da classe Ig M, estão freqüentemente associados com mononucleose infecciosa ou outros tipos de reticulocitose.
	d- Anti-P: São anticorpos da classe Ig G, são capazes de fixar complemento sobre os eritrócitos a 4° C. Os eritrócitos revestidos pelo complemento hemolisam a 37° C. Isto é observado em pacientes com hemoglobinúria de frio paroxística. 
II - Auto-anticorpos quentes ou aglutininas quentes: Podem ser primários ou secundários. São ditos primários quando de etiologia desconhecida e secundários quando atribuídos a outras doenças, neste caso os vírus e medicamentos são os mais incriminados. A maioria dos auto-anticorpos podem ser demonstrados pelo Coombs direto (Teste da antiglobulina direta, usando anti-Ig G).
 
2 - Sistema Rh (Antígenos Rh): A composição química do antígeno Rh ou D ainda não foi definida, pois ainda não aconteceu o seu isolamento; mas são configurações moleculares definidas que se repetem com frequência na superfície dos eritrócitos, podendo haver até 30.000 sítios em cada glóbulo. Os antígenos de grupo chegam até em torno de 1.000.000 de sítios. Os antígenos do sistema Rh têm localização intramembrânica. 
Teoria da hereditariedade do Rh: De acordo com a teoria de Fischer-Race,
a hereditariedade é determinada por 3 pares de gens intimamente ligados. Como os cromossomos existem aos pares, há dois locos para cada gen (1 em cada cromossomo). 
D	d	D 	 No 1º loco, os gens podem 
 ser: D, Du ou d. 
C	c	C 	No 2ºloco,os gens podem
 ser: C, Cw ou c.
e	E	e		 No 3º loco, os gens podem 
 ser: E ou e.
 
 
	Sempre que houver D (maiúsculo) o Rh será + (positivo), seja homo ou heterozigótico. O termo Rh positivo é um fenótipo e se refere apenas a presença de antígeno D, não indicando se é homo ou heterozigótico. 
	Alguns exemplos de possíveis genótipos são combinações de gens:
DCe/DcE	Rh + dce/dCE	Rh -
DCe/dcE	Rh + dcE/dCe	Rh -
dCe/DcE	Rh + dCe/dce	Rh -
DCe/Dce	Rh + dCE/dcE	Rh - 
Dce/DCE	Rh + dce/dCe	Rh -
Antígenos D fracos (variante Du): Um número pequeno de indivíduos possui eritrócitos que não são aglutinados diretamente com o anti-D, mas que apresenta reação positiva pelo teste da antiglobulina (Coombs) após os eritrócitos terem sido incubados com anti-D incompleto. Estes eritrócitos (antigamente chamados Du ), fazem com que os indivíduos sejam considerados doadores Rh +, logo só podem doar sangue para indivíduos Rh +, porém como receptores ele permanecem negativos. É recomendável que todo indivíduo Rh - seja pesquisado para o antígeno Du. As explicações para esses antígenos fracos são as seguintes:
	1- Pode ocorrer a herança genética de Du.
	2- Pode ocorrer o desaparecimento de um determinante de D, fazendo com que seja D negativo.
	3- Pode ocorrer uma interação de gens. Neste caso um gen interage com outro produzindo um efeito novo. O gen C em posição trans ao D, suprime este D, fazendo o indivíduo parecer Du.
Variantes de C: 
Cw : O antígeno Cw é proveniente de um gen C modificado. Ele ocorre em 2 % da população dos EUA e Inglaterra. Entre eslavos (letões, lapões e finlandeses) chega a 7 a 9 %. Se um paciente que recebe sangue Rh compatível mas com antígeno Cw, ele irá desenvolver anti-Cw. 
Cx : É o mesmo tipo de variação, porém muito mais rara. 
Antígenos compostos: Os gens c & e as vezes operam em conjunto produzindo um único produto gênico ce, cujo antígeno é chamado V. O antígeno V (ce) ainda não está bem esclarecido, mas ocorre em 27 % dos negros americanos, e entre os negros africanos entre 33 e 40 %. É mais encontrado em indivíduos com genótipo Dce. O antígeno V determina a formação de anti-V. 
3 - Incompatibilidade materno-fetal ou imunização associada a gravidez: Quando a mãe é exposta ao sangue fetal, pode ocorrer uma resposta imune materna com isoimunização do feto. Alguns fatores são importantes e devem ser considerados na imunização materna. 
a - Mãe respondedora e mãe não respondedora: A imunização das mães D \SYMBOL 81 \f "Symbol" depende da dose de eritrócitos D \SYMBOL 197 \f "Symbol" do feto que passam para a mãe, como também da capacidade materna de responder aos antígenos D +. A mãe imunizada é reconhecida pela presença de anticorpos anti-D em seu soro (através do teste de Coombs indireto). Cerca de 1/3 das mães D \SYMBOL 81 \f "Symbol" não respondem aos antígenos D \SYMBOL 197 \f "Symbol" e conseqüentemente não formam anti-D. 
b - Antígenos responsáveis pela imunização: A mãe deve ser negativa para um antígeno que o feto herda do pai, e imuniza a mãe. O antígeno D (Rho) é o mais importante com doença hemolítica do recém-nascido, embora outros antígenos de eritrócitos ou de leucócitos ou ainda de plaquetas também possam induzir a formação de anticorpos Ig G. 
OBS.: Antígenos "A" e "B" do feto também podem imunizar a mãe do grupo "O" e a incidência inclusive é maior do que a induzida por antígeno D. Entretanto, clinicamente, o RN apresenta a doença hemolítica menos grave e raramente exige tratamento intensivo. 
c - Imunização prévia: Na 1ª gravidez, raramente o RN será afetado. Entretanto, na 2ª em diante, a mãe já estará imunizanda e a resposta imune será muito maior, e conseqüentemente a doença hemolítica do recém-nascido (DHRN) será mais grave. Imunizações prévias através de transfusões também são importantes. 
d - Tratamento preventivo: A incidência da DHRN devido ao anti-D foi grandemente reduzida desde o advento do tratamento com globulina anti-D (Rho) Os anticorpos passivos (Imunização anti-D ou RhoGan) é administrado até 72 horas após o 1º parto da mãe Rh \SYMBOL 81 \f "Symbol" com nascimento de filho Rh \SYMBOL 197 \f "Symbol", pois ainda não ocorreu a indução para a produção de anticorpos anti-D. A imunoglobulina anti-D destruirá os eritrócitos D \SYMBOL 197 \f "Symbol" do feto que passaram para a mãe, suprimindo a resposta primária da mãe para formação de anticorpos. Se o filho for Rh \SYMBOL 81 \f "Symbol", naturalmente não será necessário este tratamento prévio. Observa-se que quando existe incompatibilidade de grupo (Mãe grupo "O" e filho grupos "A" ou "B") a possibilidade de incompatibilidade por Rh fica diminuída, mesmo a mãe sendo Rh \SYMBOL 81 \f "Symbol", geralmente neste caso elas passam a ser não respondedoras. 
 
Doença hemolítica do Recém-nascido por incompatibilidade de Rh
	Resulta da passagem de anticorpos Anti-D da mãe para o feto; estes anticorpos induzem à hemólise em graus variados e à anemia.
- Casos brandos: O feto sobrevive à termo pelo parto natural.
- Casos moderados: O feto vive até próximo da maturidade , quando é retirado pelo indução precoce do trabalho de parto (geralmente com 32 semanas de gestação).
- Casos graves: O feto desenvolve insuficiência cardíaca associada com anemia, asfixia, edema volume devido baixa concentração de proteínas. Geralmente ocorre a morte intra-uterina. Nestes casos, as transfusões de sangue intra-uterina podem ser de grande utilidade. 
Acompanhamento: Inclui uma bateria de testes incluindo os pré-natais.
1- Classificação ABO e Rh da mãe no início da gravidez.
2- Pesquisa de anticorpos anti-D nas mães Rh \SYMBOL 81 \f "Symbol" (Prova de Coombs indireto). Se der resultado positivo, deve-se fazer um Coobs indireto quantitativo, para se conhecer os títulos desses anticorpos e acompanhar ao longo da gestação para ver se estão aumentando. Caso o Coombs indireto dê resultado negativo, ele deve ser repetido um mês antes da provável data do parto. 
3- Nos casos de teste de Coombs positivos, deve-se realizar uma identificação apropriada do anticorpo, para isto emprega-se um painel de eritrócitos reagentes.
4- Deve-se proceder a classificação ABO e Rh do pai.
Complicações: Antes do nascimento, a hemólise no feto, produz concentrações elevadas de bilirrubina (até 22 mg/dl); esta liga-se a albumina e é metabolizada no fígado da mãe. No RN, com fígado parcialmente imaturo (produção de pouca glicuronidade) e albumina limitada, determina o acúmulo de considerável Bilirrubina livre ou indireta. Devido a grande afinidade da Bilirrubinapelos gânglios da base do SNC, poderá haver depósito de bilirrubina, num quadro conhecido como KERNICTERUS. O Kernicterus grave determina morte por insuficiência respiratória. Nos casos brandos, ocorre retardo mental. A concentração de 18 mg/dl de Bilirrubina livre é crítica para o Kernicterus, e deve-se imediatamente iniciar a exsangüíneo-transfusão (Em alguns hospitais o limite é 16 mg/dl). 
Doença Hemolítica do RN por incompatibilidade ABO
	Clinicamente é em geral encontrada em filhos pertencentes aos grupos "A" ou "B" de mães grupo "O". Recém-nascidos com icterícia branda e possível incompatibilidade por ABO tem sido observados 1 em cada 150 nascimentos. A presença de anticorpos
anti-A ou anti-B em altos títulos na mãe não indica que o RN seja afetado. O teste da antiglobulina direta (Coombs direto) nos eritrócitos do lactente nem sempre é positivo, apesar de anti-A ou anti-B serem encontrados no soro da mãe. De um modo geral esta incompatibilidade raramente é grave a ponto de exigir tratamento. 
Diagnóstico da DHRN: Testes neonatal.
1- Coombs direto: Nas incompatibilidades Rh é positivo, entretanto a força da reação não está coreelacionada com a gravidade da doença.
2- Dosagem da hemoglobina: Quanto mais baixa a concentração, maior a possibilidade de hemólise e pior será o prognóstico.
3- Dosagem de Bilirrubinas: Segundo alguns autores, a dosagem utilizando sangue de cordão é um bom indicador. Se der igual ou maior que 5 mg/dl é indicativo para exsangüíneo-transfusão. 
- Outras causas de Hiperbilirrubinemia: Sífilis congênita, hepatite, Citomegalovírus, anemia hemolítica hereditária, Alterações hepáticas congênitas, outras infecções bacterianas. 
4- Diagnóstico diferencial: 
a- Incompatibilidade por Rh = Reticulocitose
b- Incompatibilidade por ABO = Esferocitose 
Tratamento: 
Exsangüíneo-transfusão: Indicações
Bilirrubinas: \SYMBOL 179 \f "Symbol" 5 mg/dl no cordão.
 \SYMBOL 179 \f "Symbol" 11 mg/dl em 12 horas pós-nascimento.
 \SYMBOL 62 \f "Symbol" 16 mg/dl em 24 horas pós-nascimento.
Hemoglobina: \SYMBOL 60 \f "Symbol" 14 g/dl
Fototerapia: Pode reduzir a Bilirrubina no soro pela acelaração do catabolismo da 
Bilirrubina pela pele. É útil nos casos brandos. 
Fenobarbital: Acelera a formação de glicuronidase. pelo fígado.