Drogas Colinérgicas

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DROGAS COLINÉRGICAS 
 
 
 As drogas colinérgicas são drogas que mimetizam o parassimpático. Os estimulantes dos 
receptores de acetilcolina e os inibidores da colinesterase formam, em seu conjunto, um grande grupo 
de drogas imitam a acetilcolina (agentes colinomimétricos). 
 
SÍNTESE, ARMAZENAMENTO E LIBERAÇÃO DA Ach: 
 A acetilcolina é de fonte endógena, ou seja, produzida no nosso próprio organismo, provindo 
de um substrato chamado colina (proveniente dos aminoácidos da nossa dieta). A colina se liga a 
acetil-coenzima A, através da enzima colina acetiltransferase, formando, assim, a acetilcolina. Uma 
vez formada, a acetilcolina vai ficar armazenada dentro dos grânulos a nível pré-sináptico. Para que 
você tenha uma resposta é necessário que a acetilcolina seja liberada dos grânulos de reserva e 
chegue ao seu local de ação, que é o receptor. A liberação da Ach envolve um aumento da 
permeabilidade ao Ca++ fazendo com que ocorra a liberação de acetilcolina dos grânulos pré-sinápticos. 
 O vesamicol é uma droga que evita a entrada de cálcio na membrana pré-sináptica inibindo, 
desta forma, a liberação da acetilcolina. Não é uma droga usada na terapêutica, só é utilizada em 
pesquisa. 
 O botox é uma droga extraída da toxina botulínica e muito utilizada na estética (prevenção 
de rugas). Essa toxina é muito comum em alimentos enlatados estragados, latas amassadas e 
enferrujadas, onde se prolifera a toxina botulínica (palmitos geralmente são tirados dos supermercados 
por suposição de estarem contaminados pela toxina botulínica). Ela age bloqueando a permeabilidade 
ao cálcio inibindo a liberação da Ach. Por isso, uma intoxicação pela toxina é grave. Podendo levar o 
paciente a morte principalmente por parada respiratória. O botox é aplicado localmente, não é 
sistêmico. Só age no local que você aplica. 
 
RECEPTORES: 
 Os receptores para as drogas colinérgicas podem ser de dois tipos: muscarínicos e 
nicotínicos. 
Os muscarínicos são de cinco tipos: M1, M2, M3, M4 e M5. M1 = no gânglio, M2 = no coração, M3 = 
musculatura lisa, M4 e M5 ainda são interrogações. O receptor M3 atua via fosfolipase C provocando 
ativação dos filamentos de actina e miosina gerando a contração. Esse receptor é encontrado no trato 
gastrintestinal, sistema respiratório, urinário e no globo ocular. 
Os nicotínicos são de dois tipos: N1 ou NG (localizado no gânglio) e N2 ou NM (localizado no músculo - 
terminações da placa motora). No gânglio predomina N1, ao invés de M1. Quando se diz que 
determinado receptor está presente em um dado órgão não quer dizer que os demais receptores não 
estão ali presentes e sim que há um predomínio daquele receptor. Por exemplo, no coração existem 
vários receptores, mas o que predomina é o M2. 
 
METABOLIZAÇÃO DA Ach: 
 A Ach é metabolizada pela enzima acetilcolinesterase. Essa matabolização ocorre na ordem 
de milissegundos, ou seja, muito rapidamente o que inviabiliza o seu uso terapêutico. As 
acetilcolinesterases são de dois tipos: a acetilcolinesterase “verdadeira” que se encontra na terminação 
nervosa e a butinil colinesterase ou pseudo colinestarase encontrada no plasma. 
 A acetilcolina ao sofrer a metabolização, por ação da acetilcolinesterase, forma colina mais 
acetato. Essa colina formada na metabolização volta para o terminal pré-sináptico e serve de novo 
substrato para a produção de nova molécula de acetilcolina. Normalmente 85% da colina, que está 
sendo formada na terminação nervosa, voltam para o terminal pré-sináptico. Deste modo, se essa volta 
da colina for interrompida a quantidade de acetilcolina formada diminui. Drogas Hemicolínicas 
interferem na síntese de acetilcolina ao impedir a volta da colina para o terminal pré-sináptico. Não é 
uma droga usada na terapêutica, só é utilizada em pesquisa. 
 
CLASSIFICAÇÃO DAS DROGAS COLINÉRGICAS: 
 
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 Existem duas classes de drogas colinérgicas: as drogas que agem diretamente no receptor 
(drogas diretas) e as drogas que agem nas enzimas – bloqueando a metabolização da Ach (drogas 
indiretas). 
 
COLINÉRGICAS DIRETAS: 
 
As drogas diretas são de dois tipos: sintéticas e naturais. 
 
ÉSTERES DA COLINA (SINTÉTICAS): 
 
# Ach (apresenta nitrogênio quaternário*) 
 
# Metacolina 
 A acetilcolina apresenta potência muscarínica na mesma proporção da potência nicotínica e é 
muito sensível as colinesterases. Devido à sua rápida metabolização a acetilcolina não é aplicada 
terapeuticamente. Assim, surgiu a necessidade de se ter uma droga sintética. Através de uma 
metilação (adição de CH3) na estrutura da Ach formou-se a metacolina, potencialmente muscarínica 
(N2). A metilação da acetilcolina originou a metacolina, que por ser potencialmente muscarínica pode 
provocar parada cardíaca. Por isso, a metacolina não pode ser usada. 
 A metacolina (tóxica) aplicada é potencialmente muscarínica de tudo que é lugar no corpo e, 
principalmente no coração (é mais tóxica no coração). 
 
# Carbacol 
 Resulta de uma alteração na estrutura da acetilcolina através da troca de um ácido acético por 
um ácido carbacol. O ácido carbacol originou uma substância chamada carbacol. O carbacol é 
potencialmente nicotínico e assim não age potencialmente nos efetores. 
 
# Betanecol 
 Originada a partir da metilação do carbacol. È uma droga potencialmente muscarínica. O 
carbacol e o betanecol não são metabolizadas pelas acetilcolinesterases podendo ser utilizadas na 
terapêutica. O betanecol tem sensibilidade no TGI e no trato urinário. 
 
ALCALÓIDES (NATURAIS): 
 
# Muscarina 
 A muscarina é uma substância extraída de um cogumelo e o nome muscarina significa que 
essa droga age exclusivamente em receptores muscarínicos. Uma intoxicação por muscarina pode 
provocar parada respiratória. 
 
# Pilocarpina (apresenta nitrogênio terciário*) 
 A pilocarpina é extraída de uma planta chamada Pilocarpos gaboradim encontrada, 
principalmente, na Amazônia. Essa droga é usada para pessoas com glaucoma, uma vez que ela atua 
contraindo o músculo circular da íris (miose), aumentando a drenagem do húmor aquoso e diminuindo a 
pressão intraocular. A pilocarpina é uma droga colinérgica direta que tem ação localizada no globo 
ocular. 
COLINÉRGICAS INDIRETAS OU ANTICOLINESTERÁSICOS 
 
 Anticolinesterásico significa contrário a acetilcolinesteras. Ou seja, essas drogas vão agir 
impedindo que a acetilcolina seja metabolizada, em outras palavras, as drogas anticolinesterásicas 
bloqueiam as enzimas acetilcolinesterases. Se a acetilcolina não sofre metabolização, o seu efeito 
aumenta. Então as drogas anticolinesterásicas são sinérgicas da acetilcolina. Elas não agem no 
receptor, mas nas enzimas. Por elas agirem nas enzimas elas não apresentam mecanismo direto, 
apresentam mecanismo indireto. 
 
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 Os anticolinesterásicos, na realidade, não possuem nenhuma ação farmacológica. A ação 
farmacológica dos anticolinesterásicos é pela não metabolização da acetilcolina. Quem é responsável 
pela ação farmacológica dos anticolinesterásicos é a própria acetilcolina. 
 Em um paciente infectado com a toxina botulínica, se você aplicar um anticolinesterásico não 
vai ter nenhuma resposta, pois a toxina botulínica impede a liberação da acetilcolina e sem ela o 
anticolinesterásico não tem ação. O anticolinesterásico só vai bloquear a enzima, mas sem a 
acetilcolina, o simples bloqueio da enzima não tem resposta farmacológica. O efeito farmacológico do 
anticolinesterásico se deve a ação da acetilcolina atuando mais tempo nos seus receptores. 
 
REVERSÍVEIS: 
 
# Edrofônio 
 È por vezes utilizado como teste diagnóstico para a miastenia e também para avaliar a 
adequação do tratamento com os inibidores da colinesterase de ação mais prolongada em pacientes 
com miastenia grave. 
 
# Neostigmina (apresenta nitrogênio quaternário*) 
 Apresenta uma estruturamuito parecida com a molécula de acetilcolina. Como 
anticolinesterásico, a neostigmina não vai ter ação da enzima acetilcolinesterase para que a acetilcolina 
exerça o seu efeito farmacológico. A neostigmina tem que se ligar igualmente a acetilcolina com a 
acetilcolinesterase, por isso a semelhança molecular. Isso faz com que a neostigmina simule a ação da 
acetilcolina (mimetiza a ação da acetilcolina) impedindo que a acetilcolina seja metabolizada. 
 Se eu quiser uma ação de aumentar a motilidade do TGI, eu não vou dar preferência a uma 
neostigmina, por quê? Porque, se eu usar o betanecol, vai ocorrer seletividade da droga, a qual irá 
atuar no TGI e urinário. Enquanto, se eu usar a neostigmina, ela vai impedir a metabolização da Ach em 
tudo que é efetor. 
 A neostigmina é uma droga de escolha para reverter um bloqueio neuromuscular, porque ela 
vai impedir a metabolização da Ach, e esta vai conseguir expulsar o bloqueador neuromuscular dos 
receptores. A neostigmina, das drogas anticolinesterásicas é a única que além de impedir a 
metabolização das acetilcolinesterases, ela também tem uma ação agonista nos receptores nicotínicos 
tipo dois, provocando contração muscular. 
 
# Fisostigmina (apresenta nitrogênio terciário*) 
 
# Tacrina (nitrogênio terciário) 
 Foi amplamente utilizada no tratamento do Mal de Alzheimer. Nesta doença o indivíduo perde 
a memória, e geralmente acomete pessoas de idade. A tacrina é usada para melhorar a qualidade de 
vida do paciente tentando manter dentro de níveis normais a Ach no SNC. È uma droga com ação 
anticolinesterásica e outras ações colinomimétricas. Atualmente usa-se para o tratamento do Mal de 
Alzheimer, preferencilamente, o donepezil por ser um inibidor mais novo e mais seletivo da 
acetilcolinesterase. 
 
IRREVERSÍVEIS: 
 
# Isofluorato 
 
# Paration (usado como inseticida) 
 
# Malation (usado como inseticida) 
# Soman 
 É um componente do gás sarim (gás tóxico muito utilizado na Segunda Guerra Mundial). O 
gás sarim é letal, pois bloqueia as acetilcolinesterases de forma irreversível numa velocidade grande. 
 
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Desse modo, a acetilcolina não metabolizada, mata os pacientes de parada cardíaca e respiratória, 
devido a Ach em excesso. 
 
* Drogas que apresentam nitrogênio terciário (três ligantes) na sua estrutura atravessam mais 
facilmente a barreira hematoencefálica do que os nitrogênios quaternários (quatro ligantes), visto que, a 
sua carga permanente (N quat.) os torna relativamente insolúveis em lipídios. O nitrogênio quaternário 
não vai agir no SNC, só na placa motora, ou seja, tem uma atuação periférica e não central. O 
 
As propriedades farmacológicas dos colinérgicos diretos são as mesmas dos 
anticolinesterásicos? 
São. Só que os diretos agem diretamente no receptor, provocando o efeito similar ao da Ach, por isso 
são chamados de colinomiméticos ou parassimpaticomiméticos. Enquanto que nos indiretos, quem age 
não é a neostigmina, nem a fisiostigmina, eles apenas interrompem a metabolização da Ach. Quem age 
é a própria Ach. 
 
As propriedades dos anticolinesterásicos são as mesmas dos colinérgicos diretos? 
Não. Porque os anticolinesterásicos agem de forma indireta e vão aumentar a ação da Ach em todos os 
lugares onde a Ach estaria sendo metabolizada. E um dos lugares que os diretos não agem é na placa 
motora, pois, não há drogas colinérgicas diretas que seja nicotínico tipo dois. Então os 
anticolinesterásicos, ao inibirem as acetilcolinesterases, aumentam a ação da Ach em todos os 
efetores, inclusive na placa motora (musculatura esquelética). Na musculatura esquelética, a Ach não 
sendo metabolizada vai ficar mais tempo nos receptores nicotínicos do tipo dois. 
 Alguns usos terapêuticos dos anticolinesterásicos seletivos são na miastenia grave. Esta 
patologia é uma destruição dos receptores da placa motora. O paciente que é miasténico tem fraqueza, 
não consegue andar direito, não consegue subir escadas. É uma doença auto-imune que não tem cura. 
Os receptores que são destruídos nesta doença são os nicotínicos do tipo dois. Para você melhorar a 
qualidade de vida do paciente, se aplica uma droga (Neostigmina) para que ela possa aumentar o 
tempo de ação da Ach e a Ach sobrepor a falta de nicotínico tipo dois. Então, o potencial de placa 
motora depende do número de receptores nicotínicos tipo dois e da quantidade de acetilcolina. Se você 
tem pouco receptor e você pode aumentar a quantidade de Ach na placa, você vai equilibrar a 
quantidade de Ach com a quantidade de receptores. 
 No entanto, deve-se utilizar a neostigmina associada com a atropina para que a acetilcolina só 
tenha ação na placa motora e não em outros locais. A atropina bloquearia o receptor muscarínico do 
coração, do TGI, do pulmão, do trato urinário. Portanto, a ação da Ach fica restrita a placa motora. 
 
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS: 
 
SISTEMA GASTRINTESTINAL: 
- Contração 
- Aumento do peristaltismo (facilita a passagem do bolo alimentar) 
- Defecação (ocorre relaxamento da maioria dos esfíncteres) 
 O betanecol por ser potencialmente muscarínico, não tóxico e agir no M3 é a droga 
preferencialmente usada quando se quer contrair a musculatura lisa do trato gastrintestinal e contrair a 
musculatura da bexiga. 
 Um paciente que foi submetido a uma cirurgia está com dificuldade de defecar, urinar. Qual a 
droga de escolha para você estimular a motilidade do TGI, a contração do músculo da bexiga e 
provocar micção? Betanecol. 
 
 
 
SISTEMA URINÁRIO: 
- Contração do músculo destrusor da bexiga (esvaziamento) 
- Micção 
 
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SISTEMA CARDIOVASCULAR: 
- Bradicardia 
- Inotropoismo negativo 
- Cronotropismo negativo 
 A Ach ao agir no receptor M2, ela vai inibir a adenil-ciclase no coração, impedindo a produção 
de AMPc, diminuindo as quatro propriedades do coração, podendo provocar vasodilatação. 
 Nos vasos a vasodilatação da Ach é provocada por liberação do fator relaxante do endotélio. 
O fator relaxante do endotélio provoca o relaxamento de forma direta e a Ach provoca de forma indireta. 
Ela libera o fator relaxante do endotélio, que vai provocar o relaxamento do vaso. Embora tenha M3 nos 
vasos, a sua inervação predominante é simpática, assim a Ach não tem ação que desempenhe um 
papel primordial por si só, ela só estimula a liberação do fator do endotélio. 
 
GLOBO OCULAR: 
 - Miose (contração do músculo circular da íris) 
 
SISTEMA RESPIRATÓRIO: 
- Broncoconstricção 
 
SECREÇÕES: 
- Produção de HCl aumentada. 
 
REAÇÕES DE ACETILAÇÃO, CARBAMILAÇÃO E FOSFORILAÇÃO: 
 Apresenta dois sítios ativos: aniônico (COO-) e esteárico. A enzima está ativa quando ela tem 
os seus dois sítios livres. Para que a Ach possa ser metabolizada, ela vem e se liga a ambos os sítios. 
Ela se liga e inicialmente o sítio aniônico é liberado, e o sítio esteárico fica ligado a uma reação de 
acetilação. Essa reação de acetilação dura milissegundos. A enzima sofreu uma reação de acetilação 
e liberou novamente o sítio esteárico, que ficou livre. 
 Já a neostigmina vai se ligar em ambos os sítios. O sítio esteárico continua ligado, embora o 
sítio aniônico tenha sido liberado. A Ach pode se ligar só se ambos os sítios estiverem livres. Isso é o 
que diferencia o tempo de ação da acetilcolina, do tempo da neostigmina. Essa reação se chama de 
carbaminação. Essa reação dura o tempo necessário para que a neostigmina possa exercer 
indiretamente sua ação farmacológica, para que a Ach permaneça mais tempo no seu receptor, 
aumentando sua ação. Depois, com o tempo, essa ligação se desfaz e, novamente, os sítios aniônicos 
e esteáricos vão estar livres e a Ach pode se ligar e ser metabolizada novamente pelas enzimas. Essas 
drogas que se ligam dessa forma são reversíveis. Então, nos anticolinesterásicos reversíveis, a ligação 
nas enzimas se desfaz por ela só, não precisa deantídoto. Todas as drogas reversíveis apresentam 
reação de carbaminação no sítio esteárico. 
 No caso da droga irreversível, ela vem e se liga a ambos os sítios. O aniônico sempre é 
liberado inicialmente e o esteárico vai ficar ligado de uma forma covalente (ligação muito forte). A 
enzima está ligada por uma reação de fosforilação, a ligação é muito forte. As enzimas ficam 
inutilizadas, faz-se necessário uma nova síntese de enzimas pelo organismo para que a acetilcolina 
seja metabolizada por essas novas enzimas. A ação da Ach é estimular a motilidade do TGI. 
 
USO DE AGROTÓXICOS E INTOXICAÇÃO: 
 O agrotóxico ou organofosfato é muito lipossolúvel e passa através da pele, da mucosa 
pulmonar (via rápida de absorção) e vai bloquear as acetilcolinesterases. Eles são anticolinesterásicos 
irreversíveis. Uma intoxicação leva a formação de uma ligação fosfato muito forte. No período lento de 
intoxicação você tem mais enzimas bloqueadas do que livres aí a toxicidade é grave e o paciente pode 
morrer. A intoxicação por organofosfatos pode matar porque quando você bloqueia o sítio esteárico por 
uma reação muito covalente, que não quebra, você impede que a droga se ligue e sem metabolização 
fica muita Ach. A intoxicação vai depender da quantidade de enzimas (colinesterases) bloqueadas de 
 
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forma irreversível. Quanto maior o número de enzimas bloqueadas, maior o número de acetilcolina sem 
ser metabolizada, então aumenta o efeito tóxico da Ach. 
 Você pode reverter uma intoxicação por organofosfatos aplicando uma droga para reverter às 
ações da Ach em excesso (droga anticolinérgica – a atropina - ela bloqueia os receptores muscarínicos 
e a Ach não pode se ligar e, assim, reverte e toxicidade da Ach). Depois se aplica a pralidoxima. Essa 
droga se liga no sítio vazio (aniônico) e reconhece o oxigênio que está na ligação fosfato e se liga. 
Quando a pralidoxima se liga ao oxigênio de ligação fosfato, se forma um composto que vai ser 
eliminado e você tem a enzima restaurada, ela fica livre novamente para que a Ach possa se ligar. 
 Na enzima envelhecida, quando você demora muito a aplicar a pralidoxima, essa ligação 
fosfato perde esse oxigênio, e a pralidoxima só pode se ligar para quebrar essa ligação fosfato na 
presença do oxigênio. Sem O2 ela não se liga e essa ligação fosfato não é quebrada. Com um tempo 
prolongado, se você usa o organofosfato diariamente, muitas enzimas vão estar inativadas 
(bloqueadas) e jamais podem ter a ligação fosfato quebrada, pois já está envelhecida, já perdeu O2, e a 
pralidoxima não pode mais reconhecer para quebrar essa ligação fosfato. 
 
USO TERAPÊUTICO: 
 Os principais usos terapêuticos dos colinomimétricos incluem doenças dos olhos (glaucoma, 
estropia acomodativa), trato gastrintestinal e trato urinário (atonia pós-operatória, bexiga neurogênica), 
junção neuromuscular (miastenia grave, paralisia neuromuscular induzida por curare) e coração (certas 
arritmias atriais). 
 
CONTRA-INDICAÇÕES: 
 As drogas colinérgicas não podem ser usadas em pessoas que tem asma e úlcera, pois 
provocam broncoconstricção, porque vão agir no M3 ativando a miosina de cadeia leve, provocando 
contração. Além de agirem no M1, havendo liberação de histamina que age no AMPc, que vai produzir 
mais e mais HCl. 
 
TOXICIDADE: 
 Um fator facilmente observável em um paciente como intoxicação por drogas colinérgicas é a 
pupila puntiforme devido à contração do músculo circular da íris (miose). Numa intoxicação por drogas 
colinérgicas observamos uma midriase. 
Estimulantes muscarínicos de ação direta: drogas como a pilocarpina e os ésteres de colina causam 
sinais previsíveis de excesso muscarínico quando administradas em superdosagem. Esses efeitos 
incluem náusea, vômitos, diarréia, salivação, sudorese, vasodilatação cutânea e constricção brônquica. 
Todos os efeitos são bloqueados competitivamente pela atropina (droga antimuscarínica) e seus 
congêneres. 
Estimulantes nicotínicos de ação direta: os efeitos tóxicos de uma grande dose de nicotina são: ações 
estimulantes centrais, que provocam convulsões e podem progredir para o coma e a parada 
respiratória; despolarização da placa terminal dos músculos esqueléticos, podendo resultar em bloqueio 
despolarizante e paralisia respiratória; e, hipertensão e arritmias cardíacas. Em geral, a estimulação 
central é tratada com anticonvulsivantes por via parenteral, como o diazepam. O bloqueio 
neuromuscular não responde ao tratamento farmacológico e pode exigir respiração mecânica. Casos de 
intoxicação crônica são comuns devido ao consumo exagerado de cigarro e pode causar doenças 
vasculares e mortes súbitas coronárias. 
Inibidores da Colinesterase: a principal fonte dessas intoxicações consiste no uso de pesticidas na 
agricultura e no lar. A intoxicação com este tipo de droga já foi falada anteriormente (uso de agrotóxicos 
e intoxicação).