Farmacocinética-2015-PDF

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Princípios

Farmacocinéticos
Marcos Moreira
Objetivos
■ Absorção, distribuição, metabolismo e 
excreção de fármacos. 
■ Metabolismo de primeira passagem. 
■ Meia-vida plasmática. 
■ Concentração no estado de equilíbrio. 
■ Tipos de cinéticas de fármacos. 
Farmacocinética
■ O que o fármaco fará com o organismo? 
■ O que o organismo fará com o fármaco?
Farmacocinética
■ Ciência que estuda o modo como os 
processos ADME determinam o destino 
das moléculas dos fármacos dentro do 
organismo vivo.
Farmacocinética
■ Para que os processos cinéticos 
aconteçam, moléculas dos fármacos 
precisam ser capazes de atravessar 
barreiras biológicas ... 
■ membrana plasmática das células, endotélio 
das paredes dos vasos capilares, 
membranas mucosas ...
Absorção
■ É o primeiro dos processos cinéticos. 
■ Para que ocorra, o fármaco precisa 
primeiramente ser introduzido ou 
administrado ao organismo.
Vias de Administração
■ Fármacos são normalmente 
administrados sistemicamente ou 
topicamente. 
■ A via sistêmica mais conveniente e 
aceitável é a ...
Vias de Administração
■ Todas as diversas vias têm suas 
indicações, vantagens e desvantagens.
Via Oral (pela boca, per os, PO)
■ Fórmulas orais de fármacos são 
confeccionadas para permitir que o 
fármaco ativo se dissolva na luz do TGI. 
■ Formas de administração líquidas são 
absorvidas mais facilmente.
Via Oral
■ Intestino delgado é o sítio primário de 
absorção de fármacos administrados PO.
Via Oral
■ A partir do intestino delgado e do 
estômago, as moléculas dos fármacos 
precisam atravessar uma série de 
membranas biológicas e barreiras para 
alcançar a circulação porta hepática. 
■ “primeira passagem” pelo fígado
Via Oral
■ O sangue que entra na circulação porta se 
move pela veia porta, ...
■ Fígado → veia cava inferior → lado direito do 
coração → circulação pulmonar → lado esquerdo 
do coração → circulação sistêmica...
Efeito de Primeira Passagem
■ Eliminação pré-sistêmica de um fármaco 
durante a primeira passagem pelo fígado.
Efeito de Primeira Passagem
■ Alguns fármacos são eliminados com muita 
eficácia pelo fígado ou parede intestinal. 
■ Quantidade que chega à circulação sistêmica pode 
ser consideravelmente menor do que a absorvida.
Efeito de Primeira Passagem
■ Reduz biodisponibilidade do fármaco mesmo 
quando ele é bem absorvido no intestino.
Injeção intravenosa (IV)
■ A injeção de fármacos nas veias 
periféricas ou por meio de cateteres 
venosos centrais, evita completamente 
a necessidade de absorção do 
fármaco.
Injeção intravenosa (IV)
■ Muito útil para fármacos com meia-vida 
curta de eliminação e para fármacos 
que requerem uma titulação mais 
cuidadosa de suas doses... 
■ infusões intravenosas contínuas.
Injeção intravenosa (IV)
■ Fornece o melhor controle possível 
sobre a dose que está sendo 
administrada ao paciente !!!
Injeção intravenosa (IV)
■ É útil quando a absorção pelos tecidos 
está comprometida ou quando há 
necessidade de resposta imediata. 
■ < 1 minuto (20 seg.) para se misturar 
suficientemente com o volume de sangue 
circulante.
Homework
■ Via sublingual e bucal. 
■ Via retal. 
■ Mucosa nasal e pulmonar. 
■ Injeção intra-arterial. 
■ Injeção intramuscular e subcutânea. 
■ Injeção intradérmica. 
■ Via transdérmica e administração tópica.
Absorção
■ Quanto mais facilmente as moléculas de 
fármacos atravessarem as membranas ou 
barreiras, melhor o fármaco será 
absorvido.
Membranas Plasmáticas
■ A permeabilidade seletiva permite que 
existam diferenças na composição dos 
LIC e LEC.
Fosfolipídios
■ Os grupos polares fazem fronteira com as 
duas fases aquosas (os meios IC e EC). As 
caudas hidrofóbicas constituem a fase 
lipídica da membrana.
Lipossolubilidade
■ Fármacos lipossolúveis tendem a 
penetrar barreiras mais facilmente.
Tamanho
■ A maioria dos fármacos apresentam 
geralmente massas moleculares muito 
baixas (> 500).
Ionização
■ A maior parte dos fármacos é de ácidos 
ou bases fracas. 
■ pH do meio ao redor determina o nível em 
que as moléculas dos fármacos presentes 
nesse meio serão ionizadas.
Absorção
■ Vias pelas quais moléculas de fármacos 
podem atravessar a membrana 
plasmática: 
■ Difusão passiva simples. 
■ Difusão facilitada. 
■ Transporte ativo.
Capacidade de se dissolver
■ Fármacos que são altamente 
hidrossolúveis não conseguem se difundir 
através da fase lipídica da MP. 
■ Não serão absorvidos significativamente pelo TGI 
(aminoglicosídeos).
Superfície de absorção
■ Quanto maior a área de superfície 
disponível para absorção do fármaco, 
melhor será a absorção real. 
■ intestino delgado; membranas respiratórias. 
■ esvaziamento gástrico diminuído.
Perfusão
■ Quando a perfusão da pele e do tecido 
adiposo é precário, um adesivo 
transdérmico ou uma injeção SC podem 
ser ineficientes.
Biodisponibilidade Sistêmica
■ Fração (ou porcentagem) da dose 
administrada oralmente que, de fato, 
alcança a circulação sistêmica. 
■ Para a injeção intravenosa, a biodisponibilidade 
é de 100% (ou 1,0). 
■ Outras vias estão associadas com frações 
menores que 1,0.
Distribuição
■ Segundo dos 4 processos cinéticos.
Distribuição
■ É o movimento das moléculas do fármaco 
a partir da circulação.
Distribuição
■ As moléculas do fármaco são 
transportadas na sua forma livre ou 
ligadas a proteínas plasmáticas.
Distribuição
■ Moléculas em sua forma livre são 
farmacologicamente ativas e capazes de 
atravessar membranas.
Distribuição
■ Moléculas que estão ligadas a proteínas 
plasmáticas são farmacologicamente 
inativas e não podem sair da circulação 
sem antes ser “liberadas” de suas 
ligações.
Distribuição
■ A varfarina é um bom exemplo de um 
fármaco que aparece quase 
completamente ligado a proteínas 
plasmáticas (até 98%).
Distribuição
■ Órgãos que recebem porcentagem 
maiores do DC total receberão também 
inicialmente porcentagens maiores das 
doses do fármaco absorvido ...
Distribuição
■ Pulmões recebem 100% do débito do VD. 
■ Em repouso, 80% do débito do VE são 
distribuídos entre cérebro, miocárdio, 
glândulas adrenais, tireoide, fígado e rins. 
■ Durante os últimos estágios da gestação, o útero 
e a placenta podem ser incluídos.
Metabolismo
■ Terceiro dos 4 processos cinéticos. 
■ Exceto pelo efeito de primeira passagem, 
os fármacos são metabolizados depois de 
terem sido absorvidos e distribuídos. 
Metabolismo
■ Fígado é o órgão primário responsável 
pelo metabolismo dos fármacos (ou 
biotransformação) no organismo !!!
Metabolismo
■ Podem participar do metabolismo: 
pulmões, rins, pele, córtex adrenal, 
cérebro e intestinos.
Metabolismo
■ O metabolismo do fígado basicamente 
causa a biotransformação das 
moléculas de fármacos em produtos 
metabólicos (metabólitos) mais polares 
e hidrossolúveis.
Fases da Biotransformação
■ Fase I: as reações têm por objetivo 
exibir ou inserir grupos funcionais que 
produzem mais metabólitos polares e 
hidrossolúveis, que são menos ativos. 
■ oxidação é a mais comum podendo ocorrer 
redução e hidrólise.
Fases da Biotransformação
■ Sistema de enzimas do citocromo P450. 
■ Enzimas hepáticas que metabolizam fármacos. 
■ Enzimas CYP. 
■ Pode acelerar acentuadamente o 
metabolismo hepático de fármacos.
Fases da Biotransformação
■ Fase II: reações de conjugação. 
■ Um conjugado endógeno é unido ao 
grupo polar adicionado na fase I. 
■ são eliminados mais facilmente.
Fases da Biotransformação
■ Metabólitos conjugados na fase II levam 
à formação de produtos inativos e 
polares (altamente ionizados). 
■ morfina-6-glicuronídeo: metabólito ativo. 
■ produz menos EA de náuseas e vômitos 
provavelmente devido suamaior polaridade 
(falhe em alcançar os centros do vômitos).
Biotransformação
■ Fármacos podem ser tomados na sua 
forma inativa (pró-fármacos) e ser 
biotransformados em metabólitos ativos 
pelas reações da fase I. 
■ enalapril (pró-fármaco) = enalaprilate 
(metabólito ativo).
Taxa de Biotransformação
■ Certos fármacos podem agir como 
indutores ou inibidores das enzimas 
microssomais do fígado. 
■ podem aumentar ou diminuir a taxa à qual 
outros fármacos são biotransformados 
pelo fígado. 
Excreção
■ É o último dos 4 processos cinéticos. 
■ Fármacos podem ser excretados pelos 
pulmões, TGI, rins e em secreções 
corporais como saliva, lágrimas e suor.
Excreção Biliar
■ Fígado age como órgão excretor para 
substâncias altamente polares 
(hidrossolúveis) com massas 
moleculares de 300 a 350.
Ciclo Entero-Hepático
■ Bactérias do intestino delgado podem 
hidrolisar novamente os metabólitos 
conjugados, depois de sua excreção 
biliar para o intestino.
Ciclo Entero-Hepático
■ A hidrólise tornará esses metabólitos 
novamente mais hidrossolúveis. 
■ facilitando sua reabsorção para a corrente 
sanguínea.
Excreção Renal
■ Fármacos são excretados na sua forma 
original não modificada ou na forma de 
seus metabólitos polares e hidrossolúveis. 
■ Filtração glomerular. 
■ Secreção tubular ativa. 
■ Reabsorção tubular passiva.
Farmacocinética Aplicada
Farmacocinética Aplicada
■ Os processos farmacocinéticos 
determinam como o organismo lidará com 
os fármacos uma vez que sejam 
introduzidos.
Meia-vida de eliminação (t1/2)
■ Tempo necessário para que a 
concentração plasmática do fármaco 
seja reduzida em 50%. 
■ Vários fatores podem prolongar a t1/2 de 
um fármaco ... 
Cinéticas de Eliminação
■ CE de primeira ordem. 
■ CE de ordem zero.
Cinética de Primeira Ordem
■ Processos de biotransformação e de 
excreção não ficarão saturados. 
■ Uma fração constante do fármaco é 
eliminada em cada unidade de tempo 
(cinética dose-independente).
Cinética de Primeira Ordem
■ É a cinética de eliminação da maioria 
dos fármacos que possui valor 
terapêutico.
Cinética de Doses Múltiplas
■ Fármacos que exibem cinética de 
primeira ordem que são administrados 
em doses múltiplas e contínuas, irão 
gradativamente se acumular no 
organismo até que o platô de 
concentração seja atingido.
Estado de Equilíbrio
■ Esse platô de concentração (ou nível 
sérico constante) é um estado durante o 
qual a taxa de absorção de um fármaco 
é igual à sua taxa de eliminação.
Estado de Equilíbrio
■ Uma concentração plasmática mais ou 
menos constante pode, portanto, ser 
mantida. 
■ Essa concentração é chamada de 
concentração no estado de equilíbrio de 
um fármaco (Css). 
■ Css: concentration at steady state 
Css
■ O tempo necessário para que a Css seja 
atingida é uma função da t1/2 do fármaco 
em questão. 
■ Na prática, os processos de primeira ordem 
requerem cerca de 4 ou 5 vezes a t1/2 do 
fármaco para se completar.
t1/2 & Css
■ 4-5 vezes a t1/2 do 
fármaco para atingir 
a Css.
Css
■ Em geral, o tempo requerido para atingir a 
Css é independente da dose, velocidade 
ou frequência de administração.
Cinética Linear
■ Velocidade de 
eliminação é 
proporcional à 
quantidade do 
fármaco presente. 
■ ↑ da dose resulta em 
↑ proporcional dos 
níveis plasmáticos.
co
nc
en
tra
çã
o
0
25
50
75
100
dose
 
Cinética Não-Linear
■ Velocidade de 
eliminação é 
constante. 	 
■ independente da 
quantidade de 
fármaco presente.
co
nc
en
tra
çã
o
0
13
25
38
50
dose
1 2 3 4 5 6 7 8
Cinética de Ordem Zero
■ Apresentam processos de eliminação do 
organismo que podem ficar saturados. 
■ Uma quantidade constante do fármaco é 
eliminada em cada unidade de tempo (cinética 
dose-dependente). 
■ heparina; fenitoína; etanol.
Cinética de Saturação
■ Segue uma cinética 
linear até as enzimas 
estarem saturadas. 
■ aumento não 
proporcional dos níveis 
do fármaco.
co
nc
en
tra
tç
ão
0
8
15
23
30
dose
 
fenitoína
Cinética de Saturação
■ Aumento da dose necessária para atingir a 
faixa de Cp alvo da fenitoína é muito menor 
que para um fármaco com cinética linear.