Aula 2 Transmissão Sináptica

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Transmissão Sináptica
Considerações
Sinapse é uma região onde ocorre a comunicação entre dois neurônios ou entre um neurônio e uma célula efetora (célula muscular ou glandular). 
Neurônio pré-sináptico se refere a uma célula nervosa que conduz o impulso nervoso em direção a uma sinapse. É a célula que leva o sinal. 
Uma célula pós-sináptica é aquela que recebe o sinal. Ela pode ser um neurônio chamado neurônio pós-sináptico, que leva o impulso nervoso para longe de uma sinapse, ou uma célula efetora, que responde ao impulso da sinapse.
As sinapses entre neurônios podem ser:
 Axodendrítica - entre o axônio e um dendrito. 
Axossomáticas - entre um axônio e uma célula.
Axoaxônicas - entre dois axônios
Sinapse elétrica
Em uma sinapse elétrica, os potenciais de ação (impulsos) são conduzidos diretamente entre as membranas plasmáticas de neurônios adjacentes por meio de estruturas chamadas junções comunicantes. 
Cada junção contém uma centena ou mais de conexinas tubulares, que funcionam como túneis para ligar diretamente o citosol de duas células 
À medida que os íons fluem de uma célula para a outra por estas conexões, o potencial de ação também se propaga de uma célula para outra.
 As junções comunicantes são comuns no músculo liso visceral, no músculo cardíaco e no embrião em desenvolvimento. Elas também existem no encéfalo.
Vantagens da sinapse elétrica
Comunicação mais rápida. 
Como os potenciais de ação são conduzidos diretamente por meio das junções comunicantes, as sinapses elétricas são mais rápidas do que as químicas. Em uma sinapse elétrica, o potencial de ação passa diretamente da célula pré-sináptica para a pós-sináptica. Os eventos que ocorrem em uma sinapse química demoram algum tempo e atrasam um pouco a comunicação
Vantagens da sinapse elétrica
Sincronização. 
As sinapses elétricas podem sincronizar (coordenar) a atividade de um grupo de neurônios ou fibras musculares. Em outras palavras, um grande número de neurônios ou fibras musculares pode produzir potenciais de ação em uníssono, caso eles estejam conectados por junções comunicantes.
Sinapse química
Apesar das membranas plasmáticas dos neurônios pré- e pós-sinápticos em uma sinapse química estarem próximas entre si, elas não se tocam. 
Elas são separadas pela fenda sináptica, um espaço de 20 a 50 nm* que é preenchido com líquido intersticial.
Os impulsos nervosos não podem ser conduzidos pela fenda sináptica; assim, ocorre uma forma alternativa e indireta de comunicação.
* Um nanômetro, é uma unidade de medida de comprimento do sistema métrico, correspondente a 1×10−9 metro (um milionésimo de milímetro ou um bilionésimo de metro).
Sinapse química
Em resposta a um impulso nervoso, o neurônio pré-sináptico libera um neurotransmissor que se difunde pelo líquido da fenda sináptica e se liga a receptores na membrana plasmática do neurônio pós-sináptico. 
O neurônio pós-sináptico recebe o sinal químico e, na sequência, produz um potencial pós-sináptico, um tipo de potencial de ação. 
Desse modo, o neurônio pré-sináptico converte o sinal elétrico (impulso nervoso) em um sinal químico (neurotransmissor liberado). O neurônio pós-sináptico recebe o sinal químico e, em contrapartida, gera um sinal elétrico (potencial pós-sináptico). 
O tempo necessário para que isso ocorra em uma sinapse química, um retardo sináptico de cerca de 0,5 ms, é o motivo pelo qual as sinapses químicas transmitem sinais mais lentamente que as sinapses elétricas.
Uma sinapse química transmite um sinal da seguinte maneira:
Passo a passo de uma sinapse química
Um impulso nervoso chega a um botão sináptico de um neurônio pré-sináptico. 
A fase de despolarização do impulso nervoso abre canais de Ca2+ dependentes de voltagem, que estão presentes na membrana dos botões sinápticos. 
Como os íons cálcio estão mais concentrados no líquido extracelular, o Ca2+ entra no botão sináptico pelos canais abertos.
 O aumento na concentração de Ca2+ dentro do neurônio pré-sináptico serve como um sinal que dispara a exocitose das vesículas sinápticas.
 À medida que as membranas vesiculares se fundem com a membrana plasmática, as moléculas de neurotransmissores que estão dentro das vesículas são liberadas na fenda sináptica. Cada vesícula sináptica contém milhares de moléculas de neurotransmissores.
Passo a passo de uma sinapse química
As moléculas de neurotransmissores se difundem pela fenda sináptica e se ligam a receptores na membrana plasmática do neurônio pós-sináptico. 
A ligação dos neurotransmissores a seus receptores nos canais ativados por ligantes faz com que estes se abram, permitindo a passagem de íons específicos pela membrana.
À medida que os íons passam pelos canais abertos, a voltagem da membrana se modifica. Esta mudança na voltagem é chamada potencial pós-sináptico. Dependendo de quantos íons caibam no canal, o potencial pós-sináptico pode ser despolarizante (excitação) ou hiperpolarizante (inibição).
Quando um potencial pós-sináptico despolarizante atinge o limiar, ele dispara um potencial de ação no axônio do neurônio pós-sináptico.
Característica unidirecional 
Nas sinapses químicas, acontece apenas a transferência de informações em via única – de um neurônio pré-sináptico para um neurônio pós-sináptico ou para um efetor, como uma fibra muscular ou uma célula glandular. 
Por exemplo, a transmissão sináptica na função neuromuscular (JNM) ocorre de um neurônio motor para uma fibra muscular esquelética (mas não na direção oposta). Somente os botões sinápticos dos neurônios pré-sinápticos podem liberar neurotransmissores, e apenas a membrana do neurônio pós-sináptico tem receptores proteicos que podem reconhecer e se ligar a um neurotransmissor. Consequentemente, os potenciais de ação se propagam em apenas uma direção.
Sinapse química – características dos receptores
Os receptores são classificados como ionotrópicos ou metabotrópicos conforme o sítio de ligação do neurotransmissor e de acordo com os componentes do canal iônico – se eles são componentes da mesma proteína ou de proteínas diferentes.
Sinapse química – características dos receptores
Um receptor ionotrópico é um tipo de receptor que contém um sítio de ligação para um neurotransmissor e um canal iônico. Em outras palavras, estes componentes fazem parte da mesma proteína. O receptor ionotrópico é um tipo de canal ativado por ligante. 
Na ausência do neurotransmissor (o ligante), o canal iônico do receptor ionotrópico permanece fechado. Quando o neurotransmissor correto se liga a este receptor, o canal iônico se abre, e acontece um PPSE ou um PPSI na célula pós-sináptica.
Sinapse química – características dos receptores
Um receptor metabotrópico é um tipo de receptor que apresenta um sítio de ligação, mas não tem um canal iônico como parte de sua estrutura. Entretanto, este receptor está acoplado a um canal iônico separado por meio de uma proteína de membrana chamada proteína G. Quando um neurotransmissor se liga a um receptor metabotrópico, a proteína G abre (ou fecha) diretamente o canal iônico ou pode agir indiretamente por meio da ativação de outra molécula, um “segundo mensageiro” no citosol, o qual pode abrir (ou fechar) o canal iônico. Assim, o receptor metabotrópico é diferente do ionotrópico, pois o sítio de ligação do neurotransmissor e o canal iônico fazem parte de proteínas distintas.
Sinapse química 
Potencial de ação pós sináptico excitatório (PPSE)
Potencial de ação pós sináptico inibitório (PPSI)
O neurotransmissor que causa despolarização da membrana pós-sináptica é excitatório, pois ele deixa a membrana próximo de seu limiar. O potencial pós-sináptico despolarizante é chamado potencial pós-sináptico excitatório (PPSE).
O potencial pós-sináptico hiperpolarizante é conhecido como potencial pós-sináptico inibitório (PPSI).
Potencial de Ação e Potencial de membrana
O potencial de membrana em repouso existe devido a um pequeno acúmulo de íons negativos no citosol, ao longo da parte interna da membrana plasmática, e a um acúmuloigual de íons positivos no líquido extracelular (LEC) em toda a superfície externa da membrana.
Esta separação das cargas elétricas positivas e negativas é um tipo de energia potencial, medida em volts ou milivolts (1 mV = 0,001 V). Quanto maior for a diferença de carga na membrana, maior será o potencial de membrana (voltagem).
Potencial de membrana
Observe que o acúmulo de cargas ocorre apenas em uma área muito próxima da membrana. 
O citosol ou o líquido extracelular em qualquer outra parte da célula apresentam números iguais de cargas positivas e negativas, e são eletricamente neutros.
Como se mede o potencial de membrana?
O potencial de membrana em repouso de uma célula pode ser medido da seguinte maneira: 
A ponta de um microeletrodo de registro é inserida na célula, e um eletrodo de referência é posicionado fora da célula, no líquido extracelular.
O microeletrodo de registro e o eletrodo de referência são conectados a um instrumento conhecido como voltímetro, que detecta a diferença elétrica (voltagem) na membrana plasmática.
Nos neurônios, o potencial de membrana em repouso varia entre −40 e −90 mV. Um valor comum é de −70 mV. O sinal negativo indica que a parte interna da célula está mais negativa do que a externa.
Por que o potencial de membrana é negativo?
O potencial de membrana de repouso é gerado devido a três importantes fatores:
Distribuição heterogênea de íons no líquido extra celular e no citosol.
A incapacidade da maioria dos ânions em sair da célula.
A natureza eletrogênica das Na+-K+ ATPases
Potencial de ação
Um potencial de ação ou impulso é uma sequência rápida de eventos que reverte o potencial de membrana (tendendo a positividade) e posteriormente o leva novamente para seu estado de repouso. Um potencial de ação tem duas fases principais: a fase de despolarização e a fase de repolarização.
Um potencial de ação ocorre no axolema quando a despolarização atinge um certo nível, conhecido como limiar (acima de −55 mV na maioria dos neurônios). Neurônios diferentes podem ter limiares diferentes para a geração um potencial de ação, mas o limiar em um determinado neurônio é, de modo geral, constante.
Potencial de ação
Um potencial de ação não acontecerá em resposta a um estímulo sublimiar, uma fraca despolarização que não leva o potencial de membrana a seu limiar. No entanto, ele ocorrerá em resposta a um estímulo limiar, o qual é intenso o suficiente para despolarizar a membrana até o seu limiar. Vários potenciais de ação serão gerados em resposta a um estímulo supralimiar, que é intenso o suficiente para despolarizar a membrana acima do limiar.
Em outras palavras, ou é gerado um potencial de ação ou nada acontece. Esta característica do potencial de ação é conhecida como o princípio do tudo ou nada. Este princípio se assemelha a derrubar a primeira peça de dominó de uma longa fileira. Quando o empurrão no primeiro dominó é forte o suficiente (quando a despolarização atinge seu limiar), esta peça cai sobre o segundo dominó, e então toda a fileira cai (acontece um potencial de ação). 
Fases do potencial de ação – Despolarização
Quando um potencial graduado despolarizante ou algum outro estímulo faz com que a membrana de um axônio se despolarize até seu limiar, os canais de Na+ dependentes de voltagem se abrem rapidamente. Tanto o gradiente elétrico quanto o químico favorecem a entrada de Na+ para a célula, e isto gera a fase de despolarização do potencial de ação. O influxo de Na+ muda o potencial de ação de −55 para +30 mV. No pico do potencial de ação, a parte interna da membrana é 30 mV mais positiva que a externa.
Fases do potencial de ação – Repolarização
Logo após a abertura das comportas de ativação dos canais de Na+ dependentes de voltagem, os canais de inativação se fecham. Agora o canal de Na+ está em seu estado inativo. Além da abertura dos canais de Na+ dependentes de voltagem, uma despolarização limiar também abre os canais de K+ dependentes de voltagem. Como estes canais se abrem mais lentamente, sua abertura ocorre aproximadamente no mesmo momento em que os canais de Na+ estão se fechando. A abertura mais lenta dos canais de K+ dependentes de voltagem e o fechamento dos canais de Na+ dependentes de voltagem previamente abertos geram a fase de repolarização do potencial de ação.
Potencial de ação – Período refratário
O período de tempo após o início do potencial de ação durante o qual uma célula excitável não consegue gerar outro potencial de ação em resposta a um estímulo limiar normal é chamado período refratário. 
Durante o período refratário absoluto, mesmo um estímulo muito intenso não conseguirá gerar um segundo potencial de ação. Este período coincide com o período de ativação e inativação do canal de Na+ . Os canais de Na+ inativos não conseguem se reabrir; eles primeiro devem voltar ao estado de repouso
Potencial de ação – Período refratário
O período refratário relativo é o período de tempo durante o qual um segundo potencial de ação pode ser gerado, mas apenas por um estímulo maior que o usual. Ele coincide com o período no qual os canais de K+ dependentes de voltagem ainda estão abertos, após a volta dos canais de Na+ inativos para o repouso
Propagação dos potenciais de ação
Para transmitir informações de uma parte do corpo para outra, os potenciais de ação devem se propagar a partir do local em que são gerados, na zona-gatilho do axônio, para os terminais axônicos.
Este modo de condução é chamado propagação e depende de uma retroalimentação positiva.
O potencial de ação se regenera várias vezes nas regiões adjacentes da membrana da zona-gatilho até os terminais axônicos. Em um neurônio, um potencial de ação pode se propagar apenas nesta direção – ele não pode voltar para o corpo celular, pois qualquer região da membrana que acabou de formar um potencial de ação está temporariamente em seu período refratário absoluto e não pode gerar outro potencial.
Correlação clínica
Alguns moluscos e outros organismos contêm neurotoxinas, substâncias que produzem seus efeitos tóxicos por meio de sua atuação no sistema nervoso. Uma neurotoxina particularmente letal é a tetrodotoxina (TTX), presente nas vísceras do baiacu japonês. A tetrodotoxina bloqueia os potenciais de ação por meio da sua entrada em canais de Na+ dependentes de voltagem, de modo que estes não conseguem se abrir.
Os sintomas geralmente se iniciam dentro de 6 horas, mas em alguns pacientes podem demorar até 20 horas para apresentarem manifestações. Parestesias periorais, fraqueza da musculatura facial e extremidades, dor abdominal, sialorreia, náuseas, vômitos e diarreia surgem precocemente.
Os pacientes podem apresentar disfunção motora com fraqueza muscular, hipoventilação e disartria. Um quadro de paralisia ascendente ocorre de 4-24 horas e paralisia nas extremidades é seguida por paralisia nos músculos respiratórios. 
Tardiamente há disfunção cardíaca e no Sistema Nervoso Central com hipotensão arterial e arritmias, coma e convulsões. Bradicardia refratária a tratamento, bloqueio do nodo átrio-ventricular e bloqueios de ramo podem ser fatais. 
Pacientes com intoxicações graves podem apresentar coma profundo, pupilas fixas e não reativas, apneia e ausência de reflexos do tronco encefálico. Os acidentados que sobrevivem a fase aguda da intoxicação (primeiras 24h), geralmente se recuperam sem sequelas, mas a melhora definitiva pode levar dias para ocorrer. O diagnóstico é baseado na história clínica e no relato de consumo alimentar.
Correlação clínica
Os anestésicos locais são fármacos que bloqueiam a dor e outras sensações somáticas. Entre os exemplos estão a procaína e a lidocaína, que podem ser utilizadas para anestesiar a pele durante a sutura de um ferimento, a boca durante um procedimento odontológico, ou a parte inferior do corpo durante o trabalho de parto. Assim como a tetrodotoxina, estes fármacos atuam por meio do bloqueio da abertura de canais de Na+ dependentes de voltagem; desse modo, os sinais álgicos não alcançamo SNC. 
Correlação clínica
O resfriamento localizado de um nervo também pode produzir um efeito anestésico porque, nesta condição, os axônios propagam seus potenciais de ação em menores velocidades. A aplicação de gelo a um tecido lesado pode reduzir a dor, pois a propagação dos estímulos álgicos ao longo dos axônios é parcialmente bloqueada.
Condução contínua e condução saltatória
Condução contínua envolve despolarização e repolarização graduais de cada segmento da membrana plasmática.
 A condução saltatória, o modo especial de propagação do potencial de ação que ocorre nos axônios mielinizados, acontece devido à distribuição heterogênea dos canais dependentes de voltagem. Poucos desses canais estão presentes em regiões onde a bainha de mielina cobre o axolema. Por outro lado, o axolema dos nós de Ranvier (onde não há bainha de mielina) apresenta muitos canais dependentes de voltagem. Desse modo, a corrente levada pelo Na+ e pelo K+ flui pela membrana principalmente nos nós.
O fluxo da corrente através da membrana que ocorre apenas nos nós de Ranvier traz duas consequências: 
O potencial de ação parece “saltar” de um nó para o outro à medida que cada área nodal se despolariza até seu limiar, por isso o nome “saltatória”. Como um potencial salta por longos segmentos do axolema mielinizado à medida que a corrente flui de um nó para o outro, ele se propaga muito mais rapidamente do que em um axônio não mielinizado de mesmo diâmetro.
 2. A abertura de um menor número de canais dos nós, em vez de vários em cada segmento adjacente de membrana, representa um meio de condução mais eficiente do ponto de vista energético. Como apenas regiões pequenas da membrana se despolarizam e se repolarizam, ocorrem mínimas entradas de Na+ e saídas de K+. Consequentemente, menos ATP é utilizado pelas bombas de sódio-potássio para manter as baixas concentrações intracelulares de Na+ e extracelulares de K+.